BRPI0715492A2 - uso de inibidores diretos de trombina - Google Patents

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BRPI0715492A2
BRPI0715492A2 BRPI0715492-5A BRPI0715492A BRPI0715492A2 BR PI0715492 A2 BRPI0715492 A2 BR PI0715492A2 BR PI0715492 A BRPI0715492 A BR PI0715492A BR PI0715492 A2 BRPI0715492 A2 BR PI0715492A2
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dabigatran
disease
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methyl
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BRPI0715492-5A
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Andreas Clemens
Paul A Reilly
Bernd Plohmann
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

USO DE INIBIDORES DIRETOS DE TROMBINA. A presente invenção refere-se a novas indicações para inibidores diretos de trombina, tal como etexilato de dabigatran, no campo cardio-vascular.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE INI- BIDORES DIRETOS DE TROMBINA".
A presente invenção refere-se a novas indicações para inibido- res diretos de trombina (DTI), processos para o preparo de composições farmacêuticas para o tratamento das referidas doenças e métodos de prepa- ro das mesmas.
Inibidores diretos de trombina de acordo com a invenção inclu- em:
(1) (A/-2-piridil-A/-2-hidroxicarboniletil)-amida de ácido 1-metil-2- (4-amidinofenilaminometil)-benzimidazol-5-il-carboxílico, conhecido como dabigatran, tendo a estrutura:
20
NH,
O^ ^ ^-N H
HO
Õ
CjiH3 f*" Y "NH
JCX"
(2) 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]- metil}-1 -metil-1 H-benzimidazola-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etila, conhecido como etexilato de dabigatran, tendo a seguinte estrutura:
(3) (A/-2-piridil-A/-2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 1-metil-2-[4-(A/- hidroxiamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico tendo a estru- tura:
o
EtO.
Ί
^Y^^ 0H
(4) melagatran (inogatran),
(5) ximelagatran,
(6) hirudina, (7) hirólogo e (8) argatroban,
opcionalmente na forma de tautômeros, racematos, enantiômeros, diastere- ômeros, sais de adição farmacologicamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró-fármacos dos mesmos.
Inibidores diretos de trombina preferidos são dabigatran, etexilato de dabigatran e (A/-2-piridil-/V-2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 1-metil-2-[4- (A/-hidroxiamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico e os tautô- meros, racematos, enantiômeros, diastereômeros, sais de adição farmacolo- gicamente aceitáveis, solvatos, hidratos e pró-fármacos dos mesmos.
Mais preferidos são dabigatran e etexilato de dabigatran e os tau- tômeros, racematos, enantiômeros, diastereômeros, sais de adição farmaco- logicamente aceitáveis, solvatos, hidratos e pró-fármacos dos mesmos.
Ainda mais preferidos são tautômeros, racematos, enantiômeros, diastereômeros, sais de adição farmacologicamente aceitáveis, solvatos, hidratos e pró-fármacos do mesmo, particularmente seu sal de adição de ácido com ácido metano-sulfônico.
Todos os componentes ativos deverão ser usados em quantida- des eficazes.
Os compostos ativos (1) a (3) são divulgados na técnica anterior, por exemplo, no WO 98/37075 e WO 04/014894. O sal de adição de ácido de etexilato de dabigatran com ácido metano-sulfônico é descrito no WO 03/074056. Sais adicionais de etexilato de dabigatran são mencionados na parte experimental. Polimorfos específicos e um hemihidrato de sal de adi- ção de ácido de etexilato de dabigatran com ácido metano-sulfônico são descritos no WO 2005/028468. Exemplos de composição farmacêutica con- tendo etexilato de dabigatran são divulgados no WO 03/074056, WO 2005/018615 e WO 2005/023249.
Pró-fármacos dos fármacos mencionados acima são derivados contendo um ou mais grupos capazes de serem clivados in vivo, particular- mente um grupo o qual pode ser convertido in vivo em um grupo carbóxi e/ou um grupo capaz de ser clivado in vivo a partir de um grupo imino ou amino. Compostos contendo dois grupos capazes de serem clivados in vivo são os assim denominados pró-fármacos duplos. Grupos os quais podem ser convertidos in vivo em um grupo carbóxi e grupos capazes de serem cli- vados in vivo a partir de um grupo amino ou imino são divulgados, por e- xemplo, no WO 98/37075, sendo aqui incorporado por referência, bem como em outras publicações WO citadas aqui antes com relação a antitrombóticos específicos.
Deve ser entendido que o inibidor direto de trombina de acordo com a invenção pode ser usado em uma forma selecionada de tautômeros, isômeros ópticos, enantiômeros, racematos, diastereômeros, sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos ou hidratos, na medida em que tais formas existam, dependendo do composto individual. Se múltiplos enantiômeros existem, o uso na forma de um enantiômero substancialmente puro é preferido.
Sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos inibi-
dores diretos de trombina listados acima compreendem sais selecionados do grupo consistindo no hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, hidro-sulfato, hidrofosfato, hidrometano-sulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrolactato, hidro- oxalato, hidro-succinato, hidrobenzoato e hidro-p-tolueno-sulfonato, de prefe- rência hidrocloreto, hidrobrometo, hidro-sulfato, hidrofosfato, hidromaleato, hidrofumarato e hidrometano-sulfonato. Alguns dos inibidores diretos de trombina podem adicionar mais de um equivalente ácido, por exemplo, dois equivalentes. Os sais de ácido clorídrico, ácido metano-sulfônico, ácido ma- léico, ácido benzóico e ácido acético são especialmente preferidos.
Uma modalidade preferida são os sais de etexilato de dabigatran com ácido clorídrico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido metano-sulfônico e ácido malônico, os enantiômeros, misturas e hidratos dos mesmos. Particularmente preferidos são ácido tartárico, ácido salicílico, ácido metano-sulfônico e ácido cítrico, bem como os enantiômeros, misturas e hidratos dos mesmos. O sal mais preferido é o sal de adição de ácido metano-sulfônico de etexilato de dabigatran. 5
Os termos a seguir são usados sinonimamente:
Sal com ácido clorídrico - hidrocloreto
Sal com ácido maléico - maleato
Sal com ácido tartárico - tartrato
Sal com ácido salicílico - salicilato
Sal com ácido cítrico - citrato
Sal com ácido malônico - malonato
Sal com ácido metano-sulfônico - metano-sulfonato
Qualquer referência a um inibidor direto de trombina dentro do escopo da presente invenção deverá ser entendida como uma referência a qualquer inibidor direto de trombina específico selecionado dos compostos (1) a (8) mencionados aqui antes.
Uma modalidade preferida da invenção refere-se a novas indica- ções da substância ativa 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)- fenilamino]-metil}-1 -metil-1 H-benzimidazola-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]- propionato de etila, os sais, os enantiômeros, as misturas e os hidratos do mesmo. Essa substância ativa com a fórmula química:
já é conhecida do WO 98/37075, em que compostos com uma atividade de inibição de trombina e prolongação do tempo de trombina são divulgados, sob o nome /V-(2-piridil)-/V-(2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 1-metil-2-[/V- [4-(A/-n-hexilóxicarbonilamidino)fenil]-amino-metil]-benzimidazol-5-il- carboxílico. O composto da fórmula I é um pró-fármaco duplo do composto:
isto é, o composto da fórmula I é primeiro convertido ao composto eficaz re- al, a saber, o composto de fórmula II, no corpo. O principal tipo de indicação para o composto de fórmula química I é na profilaxia pós-operatória de trom-
NH
NH bose de veias profundas e na prevenção de derrames.
Surpreendentemente, os inibidores diretos de trombina tal como, por exemplo, etexilato de dabigatran, podem ser usados eficazmente não apenas para a profilaxia pós-operatória de trombose de veias profundas e a prevenção de derrames, mas também são adequados para a prevenção e/ou tratamento de outras doenças no campo cardiovascular e respiratório.
Em particular, a invenção refere-se ao uso de um composto, op- cionalmente na forma de tautômeros, racematos, enantiômeros, diastereô- meros, sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró-fármacos do mesmo, selecionado do grupo consistindo em dabigatran, etexilato de dabigatran, -(/V-2-piridil-/V-2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 1 -metil-2-[4-(/V-hidroxiamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il- carboxílico, melagatran (inogatran), ximelagatran, hirudina, hirólogo e arga- troban para o preparo de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença selecionada dentre trombose e/ou eventos tromboembólicos venosos (VTE), de preferência VTE selecionado dentre: prevenção de VTE primário, prevenção de VTE secundário e tratamento de VTE.
Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos-
tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de derrame, de preferência para o tratamento de der- rame não hemorrágico ou para a prevenção de derrame selecionada dentre: prevenção de derrame primário e secundário em pacientes com fibrilação atrial e
prevenção de derrame primário e secundário em pacientes em risco elevado de derrame (por exemplo, idosos, pacientes após ataque is- quêmico transitório (TIA) ou derrame e após enfarte do miocárdio ou sín- drome coronariana aguda, pacientes com uma fração de ejeção muito baixa do coração.
Em ainda outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compostos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento pa- ra o tratamento e/ou profilaxia de enfarte do miocárdio (algumas vezes tam- bém denominado síndrome coronariana aguda [ACS]), de preferência enfar- te do miocárdio por ACS resp. que ocorre em pacientes:
com/após implante de stent, com intervenção coronariana percutânea (PCI) sem implante de
stent
e sem PCI.
O tratamento e/ou profilaxia de enfarte do miocárdio por ACS resp. pode começar imediatamente após o evento (tratamento agudo) ou um determinado tempo após o evento (por exemplo, após enfarte do miocárdio, pós-MI) (terapia crônica, prevenção secundária).
Em ainda outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compostos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento pa- ra o tratamento e/ou profilaxia de enfarte do miocárdio, em particular enfarte do miocárdio em pacientes com bypass venoso artério-coronariano (ACVB) e também em pacientes após trombólise.
Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos- tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de trombose ou eventos tromboembólicos em pacien- tes com uma bomba na artéria coronária através de cirurgia para enxerta- gem de bypass.
Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos- tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de trombose por enxerto, em particular trombose por enxerto em pacientes com ACVB e também em pacientes após trombólise.
Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos- tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de trombose por stent, em particular trombose por stent em pacientes com PCI e também em pacientes após trombólise. Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos-
tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de risco cardiovascular elevado, de preferência risco cardiovascular elevado em pacientes sob tratamento com fármacos anti- hipertensivos e/ou para diminuição de lipídios, em pacientes com estado in- flamatório elevado, em pacientes com parâmetros de coagulação elevados (por exemplo, PAI 1) ou em pacientes com diabetes mellitus.
Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos- tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de doença cardíaca congênita, em particular forâmen oval aberto, insuficiência cardíaca congestiva, disposição congênita dos va- sos e anormalidades dos vasos (por exemplo, estenose do istmo aórtico).
Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos- tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de doenças selecionadas dentre distúrbios em virtu- de de válvulas cardíacas artificiais, arritmia, insuficiência cardíaca, cardiomi- opatia obstrutiva hipertrófica (HOCM) e diabetes mellitus.
Em uma modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos- tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de doença arterial periférica (PAD), em particular de doença arterial periférica:
em pacientes sofrendo de diabetes mellitus, em pacientes com ou sem stent(s) implantado(s) no(s) vaso(s) periférico(s) e
em pacientes que sofreram cirurgia de bypass periférico. Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos- tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de uma doença selecionada dentre doença de micro- vasos cerebrais e enfarte pulmonar.
Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos- tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para a pre- venção e/ou tratamento de trombose do "shunt", trombose por cateter (inclu- indo uma tubulação venosa central [CVL]) e eventos tromboembólicos, em particular em pacientes sob diálise com "shunt" ou sem "shunt" e na máqui- na de diálise. Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos- tos mencionados aqui antes para o tratamento e/ou profilaxia de embolismo pulmonar (PE), em particular de PE em pacientes com maior risco de PE (por exemplo, coagulopatia congênita, pacientes após múltiplos embolismos pulmonares) e em pacientes com tromboembolismo venoso profundo (DVT) e/ou qualquer outro tipo de VTE.
Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos- tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de trombose, eventos tromboembólicos venosos (VTE), embolismo pulmonar (PE) e tromboembolismo venoso profundo (DVT) em pacientes sob cuidados médicos (pacientes imobilizados) e pes- soas temporariamente imobilizadas, em particular:
em pacientes imobilizados após qualquer tipo de cirurgia, em pacientes imobilizados após qualquer tipo de acidente ou
trauma,
VTE,
em pacientes imobilizados com fatores de risco adicionais para
em pacientes com câncer, em pacientes com insuficiência cardíaca, em pacientes com esclerose múltipla (MS),
em pacientes com outro diagnóstico o qual resulta em imobiliza- ção do paciente ou
em passageiros de voos de longa distância. As i.a. acima incluem profilaxia a curto prazo em pessoas sau- dáveis ou pessoas em risco de doenças cardiovasculares quando imobiliza- das em virtude de voos de longa distância. Um subgrupo preferido de pas- sageiros de voos de longa distância são pessoas que têm mais de 50 anos de idade ou que têm outros fatores de risco. A faixa de dose preferida para passageiros de voos de longa distância está entre 50 mg a 300 mg como uma aplicação única no dia do voo. Opcionalmente, uma segunda dose pode ser tomada 24 horas depois, dependendo da duração do voo. Esse esquema de aplicação está em-linha com a profilaxia a curto prazo desejado para passageiros do voo.
Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos- tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia das doenças mencionadas no presente pedido que ocorrem em mulheres grávidas, em particular derrame, insuficiência cardíaca (gravidez de alto risco), doença de hiper-coagulação congênita e hemólise em mulheres grávidas, bem como para o tratamento e/ou profilaxia de sín- drome de enzimas hepáticas elevadas e baixa contagem de plaquetas (HELLP) (em mulheres grávidas). Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos-
tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de tromboembolismo arterial agudo ou crônico (por exemplo, em virtude de cateterização cardíaca, tubulação venosa central (CLV, etc.) em crianças. Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos-
tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de doença cardíaca congênita em crianças, em parti- cular doença cardíaca congênita pós-operatória em crianças e VTE em cri- anças.
Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos-
tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de tromboembolismo venoso e/ou VTE em crianças com câncer.
Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos- tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de disfunção erétil.
Os inibidores de trombina listados acima são úteis na prevenção e/ou tratamento de eventos provocados pelas doenças acima mencionadas (tais como VTE, PE), otimizam o fluxo sangüíneo para órgãos ou regiões e/ou são adequados para tratamento direto das doenças.
Uma modalidade preferida é o uso dos inibidores diretos de trombina de acordo com a invenção para o preparo de um medicamento pa- ra o tratamento ou prevenção de VTE associada a qualquer uma das doen- ças mencionadas acima resp. abaixo.
Indicações preferidas são: tratamento de derrame não hemorrágico; prevenção de derrame primário e secundário em pacientes com
fração de ejeção muito baixa do coração;
tratamento e/ou profilaxia de enfarte do miocárdio por síndrome coronariana aguda resp. (ACS)1 de preferência enfarte do miocárdio por ACS resp. que ocorre em pacientes: com/após implante de stent,
com intervenção coronariana percutânea (PCI) sem implante de
stent,
sem PCI;
tratamento e/ou profilaxia de eventos tromboembólicos venosos (VTE), embolismo pulmonar (PE) e tromboembolismo venoso profundo (DVT) em pacientes sob cuidados médicos (pacientes imobilizados) e pes- soas temporariamente imobilizadas, em particular:
em pacientes imobilizados após qualquer tipo de cirurgia, em pacientes imobilizados após qualquer tipo de acidente ou
trauma,
em pacientes imobilizados com fatores de risco adicionais para
VTE,
em pacientes com câncer, em pacientes com insuficiência cardíaca, em pacientes com esclerose múltipla (MS),
em pacientes com outro diagnóstico o qual resulta em imobiliza- ção do paciente ou
em passageiros de voos de longa distância; tratamento e/ou profilaxia de pacientes risco cardiovascular ele- vado, de preferência risco cardiovascular elevado em:
pacientes sob tratamento com fármacos anti-hipertensivos e/ou para diminuição de lipídios, pacientes com estado inflamatório elevado, pacientes com parâmetros de coagulação elevados (por exem- plo, PAI 1) ou
pacientes com diabetes mellitus;
tratamento e/ou profilaxia de doença cardíaca congênita, em
forâmen oval aberto, insuficiência cardíaca congestiva, disposição congênita dos vasos e anormalidades dos vasos;
tratamento e/ou profilaxia de distúrbios cardiovasculares em vir-
válvulas cardíacas artificiais, arritmia, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica (HOCM) ou diabetes mellitus;
tratamento e/ou profilaxia de doença arterial periférica (PAD), em particular PAD:
em pacientes sofrendo de diabetes mellitus, em pacientes com ou sem stent(s) implantado(s) no(s) vaso(s)
periférico(s) e
em pacientes que sofreram cirurgia de bypass periférico; tratamento e/ou profilaxia de doença de microvasos cerebrais; tratamento e/ou profilaxia de enfarte pulmonar; tratamento e/ou profilaxia de trombose por "shunt", particular-
mente em pacientes sob diálise;
tratamento e/ou profilaxia de trombose por cateter, particular- mente em pacientes sob diálise;
tratamento e/ou profilaxia de eventos tromboembólicos na má- quina de diálise;
tratamento e/ou profilaxia de embolismo pulmonar (PE), em par- ticular de PE em pacientes com maior risco de PE (por exemplo, coagulopa-
5
particular:
10
tude de: tia congênita, pacientes após múltiplos embolismos pulmonares);
tratamento e/ou profilaxia de derrame em mulheres grávidas, de insuficiência cardíaca em mulheres grávidas (gravidez de alto risco), de do- ença de hiper-coagulação congênita e hemólise em mulheres grávidas e de síndrome de enzimas hepáticas elevadas e baixa contagem de plaquetas (HELLP) em mulheres grávidas;
tratamento e/ou profilaxia de disfunção erétil. Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos- tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de uma ou várias das doenças mencionadas aqui antes, em que a doença está associada a VTE.
O inibidor direto de trombina, opcionalmente usado na forma de seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, pode ser incor- porado no preparado farmacêutico convencional na forma sólida, líquida ou spray. A composição pode, por exemplo, ser apresentada em uma forma adequada para administração oral, tópica, lingual, retal, parenteral ou para inalação nasal; formas preferidas incluem, por exemplo, cápsulas, comprimi- dos, comprimidos revestidos, ampolas, supositórios e spray nasal.
O ingrediente ativo pode ser incorporado em excipientes ou veí- culos convencionalmente usados em composições farmacêuticas tais como, por exemplo, talco, goma arábica, lactose, gelatina, estearato de magnésio, amido de milho, veículos aquosos ou não aquosos, polivinil pirrolidona, glice- rídeos semi-sintéticos de ácidos graxos, cloreto de benzalcônio, fosfato de sódio, EDTA, polisorbato 80. As composições são, vantajosamente, formula- das em unidades de dosagem, cada unidade de dosagem sendo adaptada para fornecer uma única dose do ingrediente ativo. A faixa de dose aplicável por dia está entre 0,1 mg a 600 mg, de preferência entre 50 mg a 300 mg/dia. Cada unidade de dosagem pode, convenientemente, conter de 0,1 mg a 200 mg, de preferência de 50 mg a 150 mg. Comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, atra-
vés de mistura da(s) substância(s) ativa(s) com excipientes conhecidos, tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, desintegrantes, tais como amido de milho ou ácido algínico, aglutinantes, tais como amido ou gelatina, lubrificantes, tais como estearato de magnésio ou talco e/ou agen- tes para liberação retardada, tais como carboximetil celulose, ftalato de ace- tato de celulose ou acetato de polivinila. Os comprimidos também podem compreender várias camadas.
Comprimidos revestidos podem ser preparados, consequente- mente, através de revestimento de núcleos produzidos analogamente aos comprimidos com substâncias normalmente usadas para revestimentos de comprimido, por exemplo, colidona ou goma-laca, goma arábica, talco, dió- xido de titânio ou açúcar. Para obter liberação retardada ou prevenir incom- patibilidades, o núcleo pode também consistir em uma série de camadas. Similarmente, o revestimento de comprimido pode consistir em uma série de camadas para obter liberação retardada, possivelmente usando os excipien- tes mencionados acima para os comprimidos. Xaropes ou elixires contendo as substâncias ativas ou combina-
ções das mesmas de acordo com a invenção podem adicionalmente conter um adoçante, tal como sacarina, ciclamato, glicerol ou açúcar e um intensifi- cador de aroma, por exemplo, de um flavorizante tal como vanilina ou extrato de laranja. Eles também podem conter adjuvantes ou espessantes de sus- pensão, tais como carboximetil celulose de sódio, agentes de umedecimento tais como, por exemplo, os produtos da condensação de álcoois graxos com óxido de etileno ou conservantes, tais como p-hidroxibenzoatos.
Soluções para injeção são preparadas da maneira usual, por exemplo, com a adição de conservantes, tais como p-hidroxibenzoatos ou estabilizantes, tais como sais de metal alcalino de ácido etilenodiamina te- traacético e transferidos para frascos ou ampolas de injeção.
Cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas ou combi- nações de substâncias ativas podem, por exemplo, ser preparadas através de mistura das substâncias ativas com veículos inertes, tais como Iactose ou sorbitol e acondicionamento das mesmas em cápsulas de gelatina.
Supositórios adequados podem ser feitos, por exemplo, através de mistura com veículos fornecidos para essa finalidade, tais como gorduras neutras ou polietileno glicol ou os derivados do mesmo.
Os Exemplos os quais seguem ilustram a presente invenção sem restringir seu escopo.
O material de iniciação etexilato de dabigatran (3-[(2-{[4-(amino- hexiloxicarbonilimino-metil)-fenilamino]-metil}-1 -metil- 7H-benzimidazola-5- carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etila) pode ser, por exemplo, pre- parado conforme descrito no Pedido Internacional WO 98/37075, Exemplo 113.
Exemplo 1
Hidrocloreto de 3-[(2-(r4-(amino-hexiloxicarbonilimino-metil)-fenilamino1- metilH -metil- 7/-/-benzimidazola-5-carbonil)-piridin-2-il-amino1-propionato de etila
125 mg (1,59 mmol) de cloreto de acetila foram adicionados a 5 ml de etanol com agitação. A solução assim obtida foi, então, adicionada gota a gota em temperatura ambiente a uma solução de 1,0 g (1,59 mmol) de 3-[(2-{[4-(amino-hexiloxicarbonilimino-metil)-fenilamino]-metil}-1 -metil- 1H- benzimidazola-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etila e agitada durante mais duas horas. A mistura foi, então, evaporada completamente, o resíduo foi primeiro totalmente triturado após a adição de aproximadamente ml de acetato de etila e filtrado por sucção, então, agitado durante a noite em aproximadamente 10 ml de acetona, filtrado por sucção, lavado com um pouco de acetona e dietil éter e, então, seco a 60°C in vácuo. Rendimento: 86% da teoria Ponto de fusão: 135°C
Exemplo 2
Sal de ácido cítrico de 3-r(2-{f4-(amino-hexiloxicarbonilimino-metil)-fenil- aminol-metiD-1-metil-7H-benzimidazola-5-carbonil)-piridin-2-il-amino1- propionato de etila
210 mg (1,0 mmol) de hidrato de ácido cítrico, dissolvido em 10 ml de acetato de etila, foram adicionados gota a gota em temperatura ambi- ente com agitação a uma solução de 628 mg (1,0 mmol) de 3-[(2-{[4-(amino- hexiloxicarbonilimino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil- 7/-/-benzimidazola-5-
15
20
25 carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etila em 45 ml de acetato de etila. Um precipitado amarelo se formou. A mistura foi agitada durante a noite, o produto foi, então, filtrado por sucção, lavado com um pouco de acetato de etila e dietil éter e seco a aproximadamente 50°C in vácuo. Rendimento: 83% da teoria
Ponto de fusão: aproximadamente 170°C (com decomposição)
Exemplo 3
Sal de ácido tartárico de 3-[(2-|[4-(amino-hexiloxicarbonilimino-metil)- fenilamino1-metil)-1-metil-7/-/-benzimidazola-5-carbonil)-piridin-2-il-amino1- propionato de etila
150 mg (1,0 mmol) de ácido L(+)-tartárico, dissolvido em 5 ml de etanol absoluto, foram adicionados gota a gota em temperatura ambiente com agitação a uma solução de 628 mg (1,0 mmol) de 3-[(2-{[4-(amino- hexiloxicarbonilimino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-7/-/-benzimidazola-5- carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etila em 50 ml de acetato de etila. Um precipitado fino se formou. A suspensão foi agitada durante mais duas horas, então, o produto foi filtrado por sucção, lavado com um pouco de ace- tato de etila gelado e dietil éter e seco in vácuo a aproximadamente 50°C. Rendimento: 72% da teoria Ponto de fusão: aproximadamente 160°C (com decomposição)
Exemplo 4
Sal de ácido malônico de 3-[(2-{[4-(amino-hexiloxicarbonilimino-metil)- fenilaminol-metil)-1-metil-7/-/-benzimidazola-5-carbonil)-piridin-2-il-aminol- propionato de etila
104 mg (1,0 mmol) de ácido malônico, dissolvido em 10 ml de
acetato de etila, foram adicionados gota a gota em temperatura ambiente, com agitação, a uma solução de 628 mg (1,0 mmol) de 3-[(2-{[4-(amino- hexiloxicarbonilimino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-7/-/-benzimidazola-5- carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etila em 50 ml de acetato de etila. Após aproximadamente uma hora, um precipitado fino se formou. A suspen- são foi agitada durante mais três horas, o produto foi, então, filtrado por suc- ção, lavado com um pouco de acetato de etila gelado e dietil éter e seco in vácuo a aproximadamente 50°C.
Rendimento: 79% da teoria Ponto de fusão: 100°C
Exemplo 5
Sal de ácido maléico de 3-r(2-(f4-(amino-hexiloxicarbonilimino-metil)- fenilamino1-metil)-1-metil-7H-benzimidazola-5-carbonil)-piridin-2-il-amino1- propionato de etila
116 mg (1,0 mmol) de ácido maléico, dissolvido em 10 ml de a- cetato de etila, foram adicionados gota a gota com agitação em temperatura ambiente, a uma solução de 628 mg (1,0 mmol) de 3-[(2-{[4-(amino- hexiloxicarbonilimino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-7/-/-benzimidazola-5- carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etila em 50 ml de acetato de etila. Um precipitado se formou. A suspensão foi agitada durante mais três horas, então, o produto foi filtrado com sucção, lavado com um pouco de acetato de etila gelado e dietil éter e seco in vácuo a aproximadamente 50°C. Rendimento: 93% da teoria Ponto de fusão: 120°C
Exemplo 6
Salicilato de 3-r(2-ír4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino1-metil)-1 - metil-1 /-/-benzimidazola-5-carbonil)-piridin-2-il-aminol-propionato de etila
Uma solução de 1,38 g (10,0 mmoles) de ácido salicílico em 20 ml de acetona foi adicionada gota a gota com agitação a 35-40°C a uma so- lução de 6,28 g (10,0 mmoles) de base de 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino- imino-metil)-fenilamino]-metil}-1 -metil-1 H-benzimidazola-5-carbonil)-piridin-2- il-amino]-propionato de etila (preparado conforme descrito no WO 98/37075), em 45 ml de acetona. Após uns poucos minutos, o produto começou a cris- talizar e foi diluído com 65 ml de acetona. Dentro de 30 minutos, a mistura foi esfriada para a temperatura ambiente, então, o precipitado foi filtrado por sucção, lavado com aproximadamente 40 ml de acetona e seco a 40°C no secador de ar em circulação.
Rendimento: 94% da teoria Ponto de fusão: 155°C Exemplo 7
Ampola seca contendo 75 mg de substância ativa por 10 ml Composição:
substância ativa 75,0 mg
manitol 50,0 mg
água para injeção ad 10,0 ml
Preparo:
A substância ativa e manitol são dissolvidos em água. Após em- balar, a solução é liofilizada. Para produzir a solução pronta para uso para injeções, o produto é dissolvido em água. Exemplo 8
Ampola seca contendo 35 mg de substância ativa por 2 ml Composição:
substância ativa 35,0 mg
Manitol 100,0mg
água para injeção ad 2,0 ml
Preparo:
A substância ativa e manitol são dissolvidos em água. Após em- balar, a solução é liofilizada.
Para produzir a solução pronta para uso para injeções, o produto é dissolvido em água. Exemplo 9
Comprimido contendo 50 mg de substância ativa Composição:
(1) substância ativa 50,0 mg
(2) Lactose 98,0 mg
(3) amido de milho 50,0 mg
(4) Polivinilpirrolidona 15,0 mg
(5) estearato de magnésio 2,0 mg
215,0 mg
Preparo:
(1), (2) e (3) são misturados juntos e granulados com uma solu- ção aquosa de (4). (5) é adicionado ao material granulado seco. A partir dessa mistura, comprimidos são comprimidos, biplanares, facetados sobre ambos os lados e com um entalhe de divisão sobre um lado. Diâmetro dos comprimidos: 9 mm
Exemplo 10
Comprimido contendo 350 mg de substância ativa Composição:
(1) substância ativa 350,0 mg
(2) Lactose 136,0 mg
(3) amido de milho 80,0 mg
(4) Polivinilpirrolidona 30,0 mg
(5) estearato de magnésio 4,0 mg
600,0 mg
Preparo:
(1), (2) e (3) são misturados juntos e granulados com uma solu-
ção aquosa de (4). (5) é adicionado ao material granulado seco. A partir dessa mistura, comprimidos são comprimidos, biplanares, facetados sobre ambos os lados e com um entalhe de divisão sobre um lado. Diâmetro dos comprimidos: 12 mm
Exemplo 11
Cápsulas contendo 50 mg de substância ativa Composição:
(1) substância ativa 50,0 mg
(2) amido de milho seco 58,0 mg (3) Iactose em pó 50,0 mg
(4) estearato de magnésio 2,0 mg
160,0 mg
Preparo:
(1) é triturado com (3). Essa trituração é adicionada à mistura de (2) e (4) com mistura vigorosa.
Essa mistura em pó é embalada em cápsulas de gelatina dura de tamanho 3 em uma máquina de encher cápsulas. Exemplo 12
Cápsulas contendo 350 mg de substância ativa Composição:
(1) substância ativa 350,0 mg (2) amido de milho seco 46,0 mg
(3) Iactose em pó 30,0 mg
(4) estearato de magnésio 4.0 mg
430,0 mg
Preparo:
(1) é triturado com (3). Essa trituração é adicionada à mistura de
(2) e (4) com mistura vigorosa.
Essa mistura em pó é embalada em cápsulas de gelatina dura de tamanho 0 em uma máquina de encher cápsulas. Exemplo 13
Supositórios contendo 100 mg de substância ativa 1 supositório contém: substância ativa 100,0 mg
Polietilenoglicol (M.W. 1500) 600,0 mg
Polietilenoglicol (M.W. 6000) 460,0 mg
Monoestearato de polietileno-sorbitan 840,0 mg 2.000,0 mg
Exemplo 14
Composic pão percentual por cápsu- la [mg] por cápsu- la [mg] Material do nú- cleo Ca- mada de se- para- ção Cama- da de subs- tância ativa Total Ácido tartárico 61,3 _ _ 61,3 176,7 353,4 Goma arábica 3,1 2,8 5,9 17,0 34,0 Talco _ 5,6 3,2 8,8 25,4 50,7 Hidroxi hidroxipropil ce- lulose - - 4,0 4,0 11,5 23,1 Substância ativa (base- ado na base) - - 20,0 20,0 50,0 100,0 Total 100,0 288,3 576,5 Exemplo 15 Composk ?ão percentual por cápsu- la [mg] por cápsu- la [mg] Material do nú- cleo Ca- mada de se- para- ção Cama- da de subs- tância ativa Total Ácido tartárico 38,5 _ _ 38,5 55,5 166,5 Goma arábica 1,9 1,7 3,6 5,2 15,6 Talco 3,5 6,4 9,9 14,3 42,8 Hidroxi hidroxipropil ce- lulose - - 8,0 8,0 11,5 34,6 Substância ativa (base- ado na base) - - 40,0 40,0 50,0 150,0 Total 100,0 144,2 432,5
O preparo e a estrutura das péletes de acordo com os Exemplos 14 e 15 são descritos em detalhes no WO 03/074056.

Claims (32)

1. Uso de um composto, opcionalmente na forma de tautômeros, racematos, enantiômeros, diastereômeros, sais de adição de ácido farmaco- Iogicamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró-fármacos do mesmo, sele- cionado do grupo consistindo em dabigatran, etexilato de dabigatran, -(N-2- piridil-A/-2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 1-metil-2-[4-(A/-hidroxiamidino)- fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico, melagatran (inogatran), xime- lagatran, hirudina, hirólogo e argatroban, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença selecionada do grupo que consiste em: derrame não hemorrágico, derrame primário e secundário em pacientes com fração de eje- ção muito baixa do coração, enfarte do miocárdio por síndrome coronariana aguda resp. (ACS), trombose, eventos tromboembólicos venosos (VTE), embolismo pulmonar (PE) e tromboembolismo venoso profundo (DVT) em pacientes sob cuidados médicos (pacientes imobilizados), risco cardiovascular elevado, doença cardíaca congênita, doença de artéria periférica (PAD), doença de microvasos cerebrais, enfarte pulmonar, trombose por "shunt", trombose por cateter, eventos tromboembólicos na máquina de diálise, embolismo pulmonar (PE), derrame em mulheres grávidas, insuficiência cardíaca em mulheres grávidas (gravidez de alto risco), doença de hipercoagulação congênita em mulheres grávidas, hemólise em mulheres grávidas e de síndrome de enzimas he- páticas elevadas e baixa contagem de plaquetas (HELLP) em mulheres grá- vidas e disfunção erétil.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o enfarte do miocárdio por síndrome coronariana aguda resp. (ACS) em um enfarte do miocárdio (Ml) por ACS resp. ocorre em pacientes: com/após implante de stent, com intervenção coronariana percutânea (PCI) sem implante de stent sem PCI.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os pacientes sob cuidados médicos (pacientes imobilizados) e pes- soas temporariamente imobilizadas são: pacientes imobilizados após qualquer tipo de cirurgia, pacientes imobilizados após qualquer tipo de acidente ou trau- ma, pacientes imobilizados com fatores de risco adicionais para VTE, pacientes com câncer, pacientes com insuficiência cardíaca, pacientes com esclerose múltipla (MS), pacientes com outro diagnóstico o qual resulta em imobilização do paciente, ou passageiros de vôos de longa distância.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o risco cardiovascular elevado é um risco cardiovascular elevado em: pacientes sob tratamento com fármacos anti-hipertensivos e/ou para diminuição de lipídios, pacientes com estado inflamatório elevado, pacientes com parâmetros de coagulação elevados (por exem- pio, PAI 1) ou pacientes com diabetes mellitus.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a doença cardíaca congênita é selecionada dentre: forâmen oval aberto, insuficiência cardíaca congestiva, disposição congênita dos vasos e anormalidades dos vasos.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o distúrbio cardiovascular é em virtude de: válvulas cardíacas artificiais, arritmia, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica (HOCM) ou diabetes mellitus.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a doença arterial periférica (PAD) é PAD: em pacientes sofrendo de diabetes mellitus, em pacientes com ou sem stent(s) implantado(s) no(s) vaso(s) periférico(s) e em pacientes que sofreram cirurgia de bypass periférico.
8.Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a trombose por "shunt" ou trombose por cateter ocorre em pacientes sob diálise.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o embolismo pulmonar (PE) é PE em pacientes com maior risco de PE.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que os pacientes com maior risco de PE são pacientes que sofrem de coagulopatia congênita e/ou pacientes que experimentaram múltiplos embolismos pulmonares.
11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a doença está associada a VTE.
12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consis- tindo em dabigatran, etexilato de dabigatran e (/V-2-piridil-/V-2- etoxicarboniIetiI)-amida de ácido 1-metil-2-[4-(A/-hidroxiamidino)-fenilamino- metil]-benzimidazol-5-il-carboxílico.
13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consis- tindo em dabigatran etexilato de dabigatran ou um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável do mesmo.
14. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o composto é etexilato de dabigatran ou um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável do mesmo.
15. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o composto é o sal de adição de ácido de e- texilato de dabigatran com ácido metano-sulfônico.
16. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o composto é aplicado em uma faixa de dose entre 0,1 mg a 600 mg por dia.
17. Método para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença se- lecionada do grupo consistindo em: derrame não hemorrágico, derrame primário e secundário em pacientes com fração de eje- ção muito baixa do coração, enfarte do miocárdio por síndrome coronariana aguda resp. (ACS), trombose, eventos tromboembólicos venosos (VTE), embolismo pulmonar (PE) e tromboembolismo venoso profundo (DVT) em pacientes sob cuidados médicos (pacientes imobilizados), risco cardiovascular elevado, doença cardíaca congênita, doença de artéria periférica (PAD), doença de microvasos cerebrais, enfarte pulmonar, trombose por "shunt", trombose por cateter, eventos tromboembólicos na máquina de diálise, embolismo pulmonar (ΡΕ), derrame em mulheres grávidas, insuficiência cardíaca em mulheres grávidas (gravidez de alto risco), doença de hipercoagulação congênita em mulheres grávidas, hemólise em mulheres grávidas e de síndrome de enzimas he- páticas elevadas e baixa contagem de plaquetas (HELLP) em mulheres grá- vidas e disfunção erétil, o referido método sendo caracterizado pelo fato de que compre- ende a etapa de administração, a um paciente que precisa do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, opcionalmente na forma de tautômeros, racematos, enantiômeros, diastereômeros, sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró- fármacos dos mesmos, selecionados do grupo consistindo em dabigatran, etexilato de dabigatran, (/V-2-piridil-A/-2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 1- metil-2-[4-(A/-hidroxiamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico, melagatran (inogatran), ximelagatran, hirudina, hirólogo e argatroban.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o enfarte do miocárdio por síndrome coronariana aguda resp. (ACS) em um enfarte do miocárdio (Ml) por ACS resp. ocorre em paci- entes: com/após implante de stent, com intervenção coronariana percutânea (PCI) sem implante de stent e sem PCI.
19. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que os pacientes sob cuidados médicos (pacientes imobilizados) e pessoas temporariamente imobilizadas são: pacientes imobilizados após qualquer tipo de cirurgia, pacientes imobilizados após qualquer tipo de acidente ou trau- ma, pacientes imobilizados com fatores de risco adicionais para VTE1 pacientes com câncer, pacientes com insuficiência cardíaca, pacientes corri esclerose múltipla (MS), pacientes com outro diagnóstico o qual resulta em imobilização do paciente, ou passageiros de vôos de longa distância.
20. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o risco cardiovascular elevado é um risco cardiovascular elevado em: pacientes sob tratamento com fármacos anti-hipertensivos e/ou para diminuição de lipídios, pacientes com estado inflamatório elevado, pacientes com parâmetros de coagulação elevados (por exem- pio, PAM) ou pacientes com diabetes mellitus.
21. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a doença cardíaca congênita é selecionada dentre: forâmen oval aberto, insuficiência cardíaca congestiva, disposição congênita dos vasos e anormalidades dos vasos.
22. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o distúrbio cardiovascular é em virtude de: válvulas cardíacas artificiais, arritmia, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica (HOCM) ou diabetes mellitus.
23. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a doença arterial periférica (PAD) é PAD: em pacientes sofrendo de diabetes mellitus, em pacientes com ou sem stent(s) implantado(s) no(s) vaso(s) periférico(s) e em pacientes que sofreram cirurgia de bypass periférico.
24. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a trombose por "shunt" ou trombose por cateter ocorre em pacientes sob diálise.
25. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o embolismo pulmonar (PE) é PE em pacientes com maior risco de PE.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que os pacientes com maior risco de PE são pacientes que so- frem de coagulopatia congênita e/ou pacientes que experimentaram múlti- plos embolismos pulmonares.
27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 26, caracterizado pelo fato de que a doença está associada a VTE.
28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 27, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em dabigatran, etexilato de dabigatran e (A/-2-piridil-A/-2- etoxicarboniletil)-amida de ácido 1-metil-2-[4-(A/-hidroxiamidino)-fenilamino- metil]-benzimidazol-5-il-carboxílico.
29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 28, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em dabigatran etexilato de dabigatran ou um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável do mesmo.
30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 29, caracterizado pelo fato de que o composto é etexilato de dabigatran ou um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável do mesmo.
31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 30, caracterizado pelo fato de que o composto é o sal de adição de ácido de etexilato de dabigatran com ácido metano-sulfônico.
32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 31, caracterizado pelo fato de que o composto é aplicado em uma faixa de dose entre 0,1 mg a 600 mg por dia.
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