JP3866715B2 - ３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル及びその塩の経口適用の投与形態 - Google Patents

３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル及びその塩の経口適用の投与形態 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
本発明は、活性物質３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオン酸エチル及び薬剤的に許容されるその塩の経口適用の投与形態に関する。下記化学式を有するこの活性物質は、ＷＯ９８／３７０７５（１−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−ヘキシルオキシカルボニルアミジノ）フェニル］−アミノ−メチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミドという名で、トロンビン抑制効果及びトロンビン時間を延長する効果を有する化合物を開示する）によって既に知られている。
Figure 0003866715
式（Ｉ）の化合物は、下記化合物のダブルプロドラッグ、すなわち式（Ｉ）の化合物は体内に入った後にのみ活性化合物（すなわち、式（II）の化合物）に変換される。
Figure 0003866715
化学式（Ｉ）の化合物の主な適応症は、深部静脈血栓症の術後予防である。
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物（以下、「活性物質」とも呼ばれる）の経口使用のための改善された製剤を提供することである。
驚いたことに、２０℃で１ｇ／２５０ｍｌよりも大きい、好ましくは２５℃で１ｇ／１６０ｍｌよりも大きい水溶性を有する薬剤的に許容される有機酸の固体経口製剤における使用が３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオン酸エチル及び薬剤的に許容されるその塩の顕著に改善された製剤をもたらすことがわかった。
本発明の目的に薬剤的に適した酸は、例えば酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、グルタミン酸及びアスパラギン酸であり、その水和物及び酸性塩を含む。本発明の目的に特に適した酸は、酒石酸、フマル酸、コハク酸及びクエン酸である。
本発明の好ましい実施態様は、個々の粒子が図１のように構成される多粒子製剤である。
図１は、本発明の医薬組成物の調製に適したペレットの断面によって医薬組成物の概略的構造を示す。このペレットのほぼ玉のような形状／球状コア領域は、薬剤的に許容される有機酸を含む／からなる。さらに分離層と呼ばれる層が存在し、この層は活性物質を含む層と酸のコアを分離する。分離層は活性物質と同様に球状の層によって囲まれ、さらにペレットの耐摩耗性及び貯蔵寿命を高めるコーティングで覆われてもよい。
このように構成された製剤の１つの利点は、分離層によって有機酸と活性物質とが空間的に分離されていることである。上述のペレットの構成の別の利点は、製剤が得られた後、活性物質が溶解できる酸性雰囲気（acid microclimate）が生成されるまで有機酸が溶液にならない事実である。
使用されるコア材料は、例えば酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、グルタミン酸及びアスパラギン酸のような２０℃で１ｇ／２５０ｍｌよりも大きい水溶性を有する薬剤的に許容される有機酸であり、その水和物及び酸性塩を含み、必要により少量の１〜１０重量％、好ましくは３〜６重量％の適したバインダーを加えてもよい。バインダーの使用は、例えば出発物質である酸がパンビルドアップ方法によって生成されるときに必要となる場合がある。使用される方法が押出し成形又は球状化（spheronisation）である場合、微結晶性セルロースのような他の技術的アジュバントがバインダーの代わりに必要であろう。粒子サイズが十分に狭い範囲で得られる場合には、出発物質として純粋（１００％）な酸を使用することも可能である。使用される薬剤的に許容される有機酸は、好ましくは酒石酸、フマル酸、コハク酸又はクエン酸であり、酒石酸は特に好ましい。バインダーとして、アラビアゴム又はヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、若しくはこれらポリマーの組み合わせの中から選択される部分的若しくは全体的合成ポリマーを使用することができる。球状コア材料は、好ましくは０．４〜１．５ｍｍの平均直径を有する。コア材料中の薬剤的に許容される有機酸の含有量は、通常３０〜１００％であり、最終ペレット（すなわち、医薬組成物）中、２０〜９０％、好ましくは２０〜８０％の量に相当する。
最終生成物の耐久性を増加させるために、水溶性の薬剤的に許容されるポリマーに基づく分離層によって活性物質の適用前にコア材料をコートすることが有利である。前記水溶性ポリマーの例としては、例えばアラビアゴム又はヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、若しくはこれらポリマーの組み合わせの中から選択される部分的若しくは全体的合成ポリマーが挙げられる。好ましくは、アラビアゴム又はヒドロキシプロピルメチルセルロースが使用される。必要に応じて、コーティングは、水溶性の薬剤的に許容されるポリマーの他に、さらに、例えばクエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール（可塑剤）、タルク、珪酸（分離剤）、二酸化チタン又は酸化鉄顔料（顔料）のような適した可塑剤、分離剤及び顔料を加えて行ってもよい。
活性物質層は、活性物質３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオン酸エチル（ＢＩＢＲ １０４８）又は薬剤的に許容されるその塩の１つ、さらにバインダーを含み、必要により分離剤を含んでもよい。活性物質の好ましい塩は、式（Ｉ）の化合物のメシラート（メタンスルホナート）である。適したバインダーとしては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、N-ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー又はこれらポリマーの組み合わせが挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース又はN-ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーが使用される。例えば、タルク又は珪酸のような分離剤の添加は、処理の際の粒子の凝集を防止するのに役立つ。活性物質含有量は、医薬組成物の５〜６０％、好ましくは１０〜５０％である。
必要により設けてもよい最外層（カプセルに詰める際の摩耗の増加を低減し、及び／又は貯蔵寿命を延ばすのに役立つ）は、医薬における従来の膜形成剤及び可塑剤からなり、必要により顔料を含んでもよい。適した膜形成剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アクリル及びメタクリル酸のポリマー及びコポリマー並びにそのエステル、又はこれらポリマー組み合わせが挙げられる。適した可塑剤としては、特にクエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン又はポリエチレングリコールが挙げられる。使用される顔料は、例えば二酸化チタン又は酸化鉄顔料であってもよい。好ましくは外層はヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はメチルセルロースからなり、必要により可塑剤としてポリエチレングリコールを加えてもよい。
ペレットは以下に記載される方法によって調製してもよい。
酸含有コア材料は、使用される特定の有機酸の結晶又は、より有利には、多量の有機酸を含む所望のサイズのほぼ球形の粒子のいずれかからなり、公知かつ医薬技術で確立されている方法によって生成される。コア材料は、特に、パン方法、ペレッティングプレート又は押出し成形／球状化（spheronisation）によって生成してもよい。次いで、こうして得られるコア材料は、スクリーニングによって所望の直径のフラクションに分けてもよい。適したコア材料は、０．４〜１．５ｍｍ、好ましくは０．６〜０．８ｍｍの平均直径を有する。
最初に、分離層を前記酸含有コア材料に適用する。これは、従来の方法、例えば流動層、コーティングパン又は従来の膜コーティング装置に水溶性の薬剤的に許容されるポリマーの水性分散系（必要により、可塑剤、分離剤及び／又は顔料を加えてもよい）を適用することによって行うことができる。必要に応じて、生成物は再度スクリーニングしてもよい。
次いで、活性物質はバインダーを含む分散系（必要により分離剤を含んでもよい）から適用される。揮発性の分散剤は、処理中又は処理後に乾燥によって取り除く。分散系に適したバインダーは、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー又はこれらポリマーの組み合わせであってもよい。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース又はN-ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーが使用される。適した分離剤としては、例えばタルク又は珪酸が挙げられ、好ましくはタルクが使用される。分散剤は、例えばエタノール、２−プロパノール、アセトン又はこれら溶媒と他の溶媒又は水との混合物であってもよく、好ましくは２−プロパノールである。活性物質のコア材料への適用は、医薬技術で知られる確立された方法、例えばコーティングパン、従来の膜コーティング装置又は流動層方法によって行ってもよい。次いで、さらにスクリーニングプロセスを行ってもよい。
カプセルに移す際の摩擦の増加を低減するため、又は貯蔵寿命を延ばすために、系を最終的に医薬で従来の膜形成剤及び可塑剤を含むコーティングでコートしてもよく、前記コーティングは必要により顔料を含んでもよい。これは、分離層の適用についての記載において先に記載した従来の方法で行ってもよい。
０．４〜１．５ｍｍの平均直径を有するコア材料を使用する場合、上記の方法は活性物質を含むペレットを生成し、次いで、例えば硬カプセルに詰められる。これを行うために、要求される用量に相当するこれらユニットの数を標準カプセル充填装置で硬カプセルに詰める。適した硬カプセルとしては、例えば硬ゼラチンカプセル又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の硬カプセルが挙げられ、ＨＰＭＣカプセルは好ましい。医薬組成物の活性物質含有量は、５〜６０％、好ましくは１０〜５０％であり、薬剤的に許容される有機酸の含有量は、通常２０〜９０％、好ましくは２０〜８０％である。
特に明記しない限り、特定した割合は常に重量％である。活性物質含有量のすべてのデータは、特に明記しない限り、式（Ｉ）の活性物質ベース（特定の塩ではない）に関する。
臨床試験
式（Ｉ）の化合物を含む従来の錠剤による被験者の予備テストにおいて、吸収不良の個々の例において、極めて変わりやすい血漿レベルが生じたことが立証された。血漿レベルパターンの変わりやすさは、経口投与溶液として式（Ｉ）の化合物を投与した後、著しく低下し、これらの状況下で吸収不良の例はない。
ヨーロッパ薬局方の記載に従って５を超えるｐＨレベルでは、式（Ｉ）の化合物は実質的に不溶性であるが、試験は、式（Ｉ）の化合物が低ｐＨレベルで水に相対的によく溶けることを示した。従って、臨床試験の一部門の志願者には、パントプラゾール（胃のｐＨを高めるのに役立つ）を与えた。
例えば、従来の錠剤との比較によってそのバイオアベイラビリティについて実施例１及び２の医薬組成物を試験した。
これを行うために、１５人の志願者全員に対してそのバイオアベイラビリティについて１カプセル当たり５０ｍｇの活性物質ベースを含む実施例１に従って調製した製剤を臨床的に試験した。治療の一部門で、志願者には、どんな前処置も行わないで空の胃に対して口から（経口）組成物を与えた。治療の他の部門で、同じ志願者に対して、組成物の経口投与前に、４０ｍｇのパントプラゾールを１日２回３日間口から与えることによって前処置し、胃のｐＨを上げた。パントプラゾールの処置は、本発明の製剤の投与中も続けられた。
吸収の程度は、尿中に排出される式（II）の活性代謝産物の量を測定することによって決定した。
パントプラゾールによって前処置した後の相対的なバイオアベイラビリティは、どんな前処置も行わないで投与した場合と比較して平均で９４％であった。
投与の比較できる条件下で、従来技術に従って開発及び生成され、水溶性有機酸を含まない５０ｍｇの活性物質を含む錠剤の相対的なバイオアベイラビリティ（血漿濃度／時間曲線の領域に基づいて）は、対応するパントプラゾールによる前処置後、１８％である。以下のリストは使用される錠剤の正確な組成を示す。





Figure 0003866715
このように、相対的アベイラビリティは本発明の製剤を用いて約５倍改善された。
１５人の志願者全員に対してそのバイオアベイラビリティについて１カプセル当たり５０ｍｇの活性物質ベースを含む実施例２に従って調製された製剤も、臨床的に試験した。治療の一部門で、志願者には、どんな前処置も行わないで空の胃に対して口から組成物を与えた。治療の他の部門で、同じ志願者に対して、組成物の経口投与前に、４０ｍｇのパントプラゾールを１日２回３日間口から与えることによって前処置し、胃のｐＨを上げた。パントプラゾールの処置は、本発明の製剤の投与中も続けられた。
吸収の程度は、尿中に排出される式（II）の活性代謝産物の量を測定することによって決定した。
パントプラゾールによって前処置した後の相対的なバイオアベイラビリティは、どんな前処置も行わないで投与した場合と比較して平均で７６％であった。
投与の比較できる条件下で、従来技術に従って開発及び生成され、水溶性有機酸を含まない５０ｍｇの活性物質を含む錠剤の相対的なバイオアベイラビリティ（血漿濃度／時間曲線の領域に基づいて）は、対応するパントプラゾールによる前処置後、１８％である。以下のリストは使用される錠剤の正確な組成を示す。
Figure 0003866715
このように、従来の製剤と比較した活性物質の相対的アベイラビリティは本発明の製剤を用いて約４倍改善された。パントプラゾールの同時投与の有り無しで、上述の錠剤と比較した本発明の２つの製剤のバイオアベイラビリティを図２にグラフで示す。
臨床試験は、式（Ｉ）の化合物を含む本発明の製剤の別の利点を示し、それは従来の医薬組成物のものよりもよく、胃のｐＨにおおむね依存しない、活性物質の適切なバイオアベイラビリティを保証し、活性物質のバイオアベイラビリティにおけるばらつきを抑え、吸収不良を防止することである。本発明の医薬組成物の別の有利な特性は、すべての患者（すなわち、通常の生理的な変化し易さ、疾病又は胃のｐＨを高める薬剤との同時投薬によって、胃のｐＨが増加する患者を含む）に適している事実である。
経口使用の投薬量は、便宜上、１日１回又は２回、その都度２５〜３００ｍｇ、好ましくは５０〜２００ｍｇ、最も好ましくは７５〜１５０ｍｇの活性物質ベース（１カプセル当たり）である。
酸と活性物質との好ましい比は、約０．９：１〜約４：１であり、最も好ましくは約１：１〜３：１である。好ましくは、式（Ｉ）の化合物１モル当たり、少なくとも１当量の酸を使用する。約４：１（酸対活性物質）の上限は、所望の投薬量の製剤の最大許容サイズによって一般に決定される（１カプセル当たりのペレットの数）。
以下の実施例は本発明を説明することを目的とする。
実施例１
Figure 0003866715
*）式（Ｉ）の化合物（活性物質ベース）５０ｍｇに相当する。
**）式（Ｉ）の化合物（活性物質ベース）１００ｍｇに相当する。
ａ）酒石酸を含むコア材料の生成
組成：
アラビアゴム １重量部
酒石酸 ２０重量部
１重量部のアラビアゴムを４重量部の精製水に５０℃で撹拌しながら溶解する。５重量部の酒石酸をこの溶液に撹拌しながら溶解する。
０．４〜０．６ｍｍの平均粒子サイズを有する８．３重量部の酒石酸結晶を空気吸込み口と排気孔を取り付けた適したコーティング装置に置き、パンを固定して回転させる。６０〜８０℃の空気吸込み口温度で、酒石酸結晶に間を置いて酒石酸とアラビアゴムの溶液を吹付け、６．７重量部の粉末酒石酸を振りかけ、その結果ほぼ球形の粒子が形成される。
次いで、球形酒石酸コア材料を回転式パンで６０〜８０℃の空気吸込み口温度で乾燥する。
０．６と０．８ｍｍの通常のメッシュサイズの多孔板を有する回転式篩い分け機を用いて、コア材料を分別した。０．６〜０．８ｍｍの生成フラクションを後工程で使用する。
ｂ）酒石酸含有コア材料の分離
組成：
酒石酸含有コア材料 ２３重量部
アラビアゴム １重量部
タルク ２重量部
１重量部のアラビアゴムを６．７重量部の９６％エタノールと１３．５重量部の精製水との混合物に撹拌しながら溶解する。次いで、２重量部のタルクをこの溶液に撹拌しながら溶解する。
流動層処理装置で、３５〜４０℃の空気吸込み口温度で、２３重量部の酒石酸含有コア材料にアラビアゴムとタルクの分散系をアンダーベッドスプレー方法により吹付ける。
次いで、分離酒石酸含有コア材料を循環式エアドライヤで４０℃で８時間乾燥する。
任意の塊を除去するために、乾燥分離酒石酸含有コア材料を１．０ｍｍの通常のメッシュサイズを有する篩を通して分別する。１ｍｍ未満の粒子サイズを有する材料のフラクションをさらに処理する。
ｃ）活性物質層の生成
組成：
分離酒石酸含有コア材料 ９１重量部
ヒドロキシプロピルセルロース ５重量部
タルク ４重量部
活性物質（ＢＩＢＲ１０４８のメシラート） ２５重量部
ヒドロキシプロピルセルロースを１６８重量部の２−プロパノールに撹拌しながら溶解し、次いで活性物質とタルクをこの溶液に撹拌しながら分散する。
流動層処理装置で、２０〜３０℃の空気吸込み口温度で、９１重量部の分離酒石酸含有コア材料に活性物質含有分散系をアンダーベッドスプレー方法により吹付ける。
次いで、活性物質含有ペレットを循環式エアドライヤで３５℃で８時間乾燥する。
任意の塊を除去するために、活性物質含有ペレットを１．２５ｍｍの通常のメッシュサイズを有する篩を通して分別する。１．２５ｍｍ未満の粒子サイズを有する材料のフラクションをさらに処理する。
ｄ）カプセルへの充填
いずれの場合にも、５０又は１００ｍｇの活性物質ベースを含む量の活性物質ペレットをサイズ１又はサイズ０の細長い硬ゼラチンカプセル又はＨＰＭＣカプセルにカプセル充填装置によって充填する。
実施例２
Figure 0003866715
*）式（Ｉ）の化合物（活性物質ベース）５０ｍｇに相当する。
**）式（Ｉ）の化合物（活性物質ベース）１５０ｍｇに相当する。
ａ）酒石酸を含むコア材料の生成
組成：
アラビアゴム １重量部
酒石酸 ２０重量部
１重量部のアラビアゴムを４重量部の精製水に５０℃で撹拌しながら溶解する。次いで、５重量部の酒石酸をこの溶液に撹拌しながら溶解する。
０．４〜０．６ｍｍの平均粒子サイズを有する８．３重量部の酒石酸結晶を空気吸込み口と排気孔を取り付けた適したコーティング装置に置き、パンを固定して回転させる。６０〜８０℃の空気吸込み口温度で、酒石酸結晶に間を置いて酒石酸とアラビアゴムの溶液を吹付け、６．７重量部の粉末酒石酸を振りかけ、その結果ほぼ球形の粒子が形成される。
次いで、球形酒石酸コア材料を回転式パンで６０〜８０℃の空気吸込み口温度で乾燥する。
０．６と０．８ｍｍの通常のメッシュサイズの多孔板を有する回転式篩い分け機を用いて、コア材料を分別する。０．６〜０．８ｍｍの生成フラクションを後工程で使用する。
ｂ）酒石酸含有コア材料の分離
組成：
酒石酸含有コア材料 ２３重量部
アラビアゴム １重量部
タルク ２重量部
１重量部のアラビアゴムを６．７重量部の９６％エタノールと１３．５重量部の精製水との混合物に撹拌しながら溶解する。次いで、２重量部のタルクをこの溶液に撹拌しながら溶解する。
流動層処理装置で、３５〜４０℃の空気吸込み口温度で、２３重量部の酒石酸含有コア材料にアラビアゴムとタルクの分散系をアンダーベッドスプレー方法により吹付ける。
次いで、分離酒石酸含有コア材料を循環式エアドライヤで４０℃で８時間乾燥する。
任意の塊を除去するために、乾燥分離酒石酸含有コア材料を１．０ｍｍの通常のメッシュサイズを有する篩を通して分別する。１ｍｍ未満の粒子サイズを有する材料のフラクションをさらに処理する。
ｃ）活性物質層の生成
組成：
分離酒石酸含有コア材料 ５７重量部
ヒドロキシプロピルセルロース １０重量部
タルク ８重量部
活性物質（ＢＩＢＲ１０４８のメシラート） ５０重量部
ヒドロキシプロピルセルロースを３３５重量部の２−プロパノールに撹拌しながら溶解し、次いで活性物質とタルクをこの溶液に撹拌しながら分散する。
流動層処理装置で、２０〜３０℃の空気吸込み口温度で、９１重量部の分離酒石酸含有コア材料に活性物質含有分散系をアンダーベッドスプレー方法により吹付ける。
次いで、活性物質含有ペレットを循環式エアドライヤで３５℃で８時間乾燥する。
任意の塊を除去するために、活性物質含有ペレットを１．２５ｍｍの通常のメッシュサイズを有する篩を通して分別する。１．２５ｍｍ未満の粒子サイズを有する材料のフラクションをさらに処理する。
ｄ）カプセルへの充填
いずれの場合にも、５０又は１００ｍｇの活性物質ベースを含む量の活性物質ペレットをサイズ２又はサイズ０の硬ゼラチンカプセル又はＨＰＭＣカプセルにカプセル充填装置によって充填する。
実施例３
３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオン酸エチルメタンスルホン酸塩の調製
Figure 0003866715
５．０ミリモルのメタンスルホン酸を含む２５ｍｌの酢酸エチル溶液を、撹拌しながら、３１３９ｍｇ（５．０ミリモル）の３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオン酸エチルベース（ＷＯ９８／３７０７５に記載される通りに調製）を含む２５０ｍｌの酢酸エチル溶液に、周囲温度で、滴下して加えた。数分後、生成物は結晶化し始めた。それをさらに１時間周囲温度で撹拌し、次いでさらに１時間氷で冷却しながら、沈殿物を吸引濾過し、約５０ｍｌの酢酸エチル及び５０ｍｌのジエチルエーテルで洗浄し、５０℃で循環式エアドライヤを用いて乾燥した。
収率：理論の９４％
融点：１７８〜１７９℃
Ｃ34Ｈ41Ｎ7Ｏ5 ｘ ＣＨ4ＳＯ3（７２３．８６）
元素分析：
計算値：Ｃ ５８．０７％、Ｈ ６．２７％、Ｎ １３．５５％、Ｓ ４．４３％、
実測値： ５８．１１％、 ６．３０％、 １３．５０％、 ４．４８％
医薬組成物の構造図を示す。 ＢＩＢＲ１０４８のバイオアベイラビリティを示す。

Claims (9)

  1. 少なくとも
    ａ）３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオン酸エチル又は薬剤的に許容されるその塩の１つ及び
    ｂ）２０℃で１ｇ／２５０ｍｌよりも大きい水溶性を有する１つ以上の薬剤的に許容される有機酸を含む経口投与用医薬組成物であって、
    前記医薬組成物は薬剤的に許容される有機酸からなる又はそれを含む実質的に球形のコア材料と、バインダーを含む活性物質層とを有し、前記活性物質層は必要により分離剤を含んでいてもよく、前記活性物質層は前記コア材料を包埋している、前記医薬組成物。
  2. バインダーがヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー又はこれらポリマーの組み合わせの群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
  3. コア材料が０．４〜１．５ｍｍの平均粒子サイズを有する、請求項１記載の医薬組成物。
  4. コア材料と活性物質層が水溶性ポリマーからなる分離層によって互いに分離されている請求項１記載の医薬組成物であって、前記分離層は必要により適した可塑剤、分離剤及び顔料を含んでいてもよい、前記医薬組成物。
  5. 水溶性ポリマーがアラビアゴム又はヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー若しくはこれらポリマーの組み合わせの群の部分的若しくは全体的合成ポリマーからなる、請求項４記載の医薬組成物。
  6. 活性物質を含む生成物が硬カプセルに詰められた、請求項１記載の医薬組成物。
  7. 活性物質を含む生成物がＨＰＭＣカプセルに詰められた、請求項１記載の医薬組成物。
  8. ３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオン酸エチルメタンスルホン酸塩が活性物質として使用される、請求項１〜７のいずれか１項記載の医薬組成物。
  9. ３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオン酸エチル又は薬剤的に許容されるその塩の１つを含む経口投与用医薬組成物の調製方法であって、以下の工程を含む前記方法：
    ａ）２０℃で１ｇ／２５０ｍｌよりも大きい水溶性を有する１つ以上の薬剤的に許容される有機酸からコア材料をパン方法、ペレッティングプレート又は押出し成形／球状化によって形成する工程、前記コア材料は必要によりバインダー又は他の技術的アジュバントを含んでもよい、
    ｂ）コア材料に１つ以上の水溶性の薬剤的に許容されるポリマーを含む分離層を施す工程、分離層は必要により可塑剤、分離剤及び／又は顔料を含んでいてもよい、
    ｃ）バインダーを含む分散系から活性物質を施し、同時に及び／又は続いて乾燥して分散剤を除去する工程、前記分散系は必要により分離剤を含んでもよい、
    ｄ）膜形成剤及び可塑剤を含むコーティングを施す工程、前記コーティングは必要により顔料を含んでもよく、この工程は必要により含んでもよい、及び
    ｅ）このようにして得られた活性物質含有ペレットを硬カプセルに詰める工程。
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