ES2380704T3 - Metanosulfonato de éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino--imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carb3onil)-piridin-2-il-amino]-propiónico - Google Patents

Metanosulfonato de éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino--imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carb3onil)-piridin-2-il-amino]-propiónico Download PDF

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Abstract

Metanosulfonato de éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarboniIamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil- 1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico.

Description

Metanosulfonato de éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino--imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1Hbencimidazol-5-carb3onil)-piridin-2-il-amino]-propiónico
La invención describe una forma de presentación para administración por vía oral, para la sustancia activa metanosulfonato de éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico. La sustancia activa con la fórmula química
ya es conocida a partir del documento WO 98/37075, en el cual se divulgan compuestos con un efecto inhibidor de trombina y prolongador del tiempo de trombina, bajo el nombre de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-n-hexiloxicarbonilamidino)fenil]-amino-metil]-bencimidazol-5-il-carboxílico. El compuesto de la fór
15 mula I es un doble profármaco del compuesto
es decir, el compuesto de la Fórmula I es primeramente transformado en el organismo en el compuesto activo
20 verdadero, a saber, el compuesto de la Fórmula II. El principal ámbito de indicación para el compuesto de la fórmula química I es la profilaxis postoperatoria de trombosis venosas profundas.
Es misión de la invención proporcionar una formulación mejorada para administración por vía oral para el compuesto de la Fórmula I (al que en lo sucesivo se denominará también "sustancia activa").
25 Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que el uso de ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables con una solubilidad en agua superior a 1 g/250 ml a 20°C, preferiblemente superior a 1 g/160 ml a 25°C, en formas de presentación orales sólidas conduce a una formulación claramente mejorada de éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]
30 -propiónico y de su sal de metanosulfonato farmacéuticamente aceptable.
�?cidos farmacéuticamente adecuados en el sentido de esta invención son, por ejemplo, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido glutámico y ácido aspártico, inclusive sus hidratos y sales ácidas. Son particularmente adecuados en el sentido de esta invención el ácido tartárico, ácido fumárico, ácido
35 succínico y ácido cítrico.
Una forma preferida es una forma de presentación multiparticulada, en la cual las partículas individuales están constituidas como en la Figura 1.
40 La Figura 1 muestra la estructura esquemática de la composición farmacéutica por medio de una sección a través de un gránulo adecuado para preparar la composición farmacéutica de acuerdo con la invención. La región del núcleo aproximadamente esférica de este gránulo contiene o está compuesta por el ácido orgánico farmacéuticamente
aceptable. Luego sigue una capa, denominada capa aislante, que separa el núcleo de ácido de la capa que contiene sustancia activa. La capa aislante está circundada a su vez por la capa de sustancia activa, también de forma esférica, que por su parte puede estar rodeada por un revestimiento que incremente la resistencia a la abrasión y la estabilidad durante el almacenamiento del gránulo.
Una ventaja de la forma de presentación así estructurada es la separación espacial de ácido orgánico y fármaco por medio de la capa aislante. Otra ventaja de la estructura del gránulo antes descrita es el hecho de que el ácido orgánico sólo se disuelve después de la administración de la forma de presentación, y entonces crea un microclima ácido en el cual se puede disolver la sustancia activa.
Se utiliza como material del núcleo un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable con una solubilidad en agua superior a 1 g/250 ml a 20°C, tal como, por ejemplo, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido glutámico y ácido aspártico, inclusive sus hidratos y sales ácidas, al que opcionalmente se ha añadido una pequeña proporción de 1 a 10 % en peso, preferiblemente de 3 a 6% en peso, de un aglutinante adecuado. El empleo de un aglutinante es necesario, por ejemplo, cuando los iniciadores ácidos se preparan en un procedimiento de conformación mediante bombo. Cuando se utiliza un proceso de extrusión o esferonización se necesitan, en lugar de aglutinantes, otras sustancias auxiliares tecnológicas, por ejemplo celulosa microcristalina. También es concebible utilizar ácido puro (del 100%) como material de iniciador, si se puede proveer éste con una distribución de tamaño de partícula suficientemente estrecha. Como ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables se emplean preferiblemente ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico o ácido cítrico; es especialmente preferido el ácido tartárico. Como aglutinantes se pueden utilizar goma arábiga o un polímero parcial o totalmente sintético del grupo de las hidroxipropilcelulosas, las hidroxipropilmetilcelulosas, las metilcelulosas, las hidroxietilcelulosas, las carboximetilcelulosas, las polivinilpirrolidonas, los copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, o combinaciones de estos polímeros; se prefiere la goma arábiga. El material esférico del núcleo tiene preferiblemente un diámetro medio de 0,4 - 1,5 mm. El contenido de ácido orgánico farmacéuticamente aceptable se sitúa usualmente entre 30 y 100% en el material del núcleo, lo que corresponde a una proporción de entre 20 y 90%, preferiblemente de entre 20 y 80%, en el gránulo acabado (es decir, en la composición farmacéutica).
Para aumentar la estabilidad durante el almacenamiento del producto acabado, resulta ventajoso revestir el material del núcleo, antes de la aplicación de la sustancia activa, con una capa aislante basada en un polímero farmacéuticamente aceptable, soluble en agua. Como tal polímero soluble en agua entra en consideración, por ejemplo, goma arábiga o un polímero parcial o totalmente sintético del grupo de las hidroxipropilcelulosas, las hidroxipropilmetilcelulosas, las metilcelulosas, las hidroxietilcelulosas, las carboximetilcelulosas, las polivinilpirrolidonas, los copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, o combinaciones de estos polímeros. Se utiliza preferiblemente goma arábiga o una hidroxipropilmetilcelulosa. Eventualmente, el revestimiento con el polímero farmacéuticamente aceptable, soluble en agua, puede realizarse con adición de plastificantes, agentes desmoldeadores y pigmentos adecuados, tales como, por ejemplo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, triacetina, polietilenglicoles (plastificantes), talco, ácido silícico (agentes desmoldeadores), dióxido de titanio o pigmentos de óxido de hierro (pigmentos).
La capa de ingrediente activo contiene la sustancia activa éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]propiónico (BIBR 1048) en forma de su sal de metanosulfonato farmacéuticamente aceptable, así como aglutinantes y eventualmente agentes desmoldeadores. Como aglutinantes se emplean, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa polivinilpirrolidona, copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo o combinaciones de estos polímeros. Se emplean preferiblemente hidroxipropilcelulosa o copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo. La adición de agentes desmoldeadores tales como, por ejemplo, talco o ácido silícico sirve para evitar la aglomeración las partículas durante el proceso. El contenido de sustancia activa se sitúa en 5 a 60%, preferiblemente 10 a 50%, de la composición farmacéutica.
La capa más externa opcional, que sirve para reducir la abrasión elevada durante el llenado en cápsulas y/o para aumentar la estabilidad durante el almacenamiento, se compone de formadores de película, plastificantes y eventualmente pigmentos, farmacéuticamente usuales. Como formadores de película se pueden emplear, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, polímeros y copolímeros del ácido acrílico y del ácido metacrílico y sus ésteres, o combinaciones de estos polímeros. Como plastificantes entran en consideración, entre otros, citrato de trietilo, citrato de tributilo, triacetina o polietilenglicoles. Como pigmentos se pueden emplear, por ejemplo, dióxido de titanio o pigmentos de óxido de hierro. Preferiblemente, el revestimiento externo se compone de hidroxipropilmetilcelulosa y/o metilcelulosa, eventualmente con adición de polietilenglicoles como plastificantes.
Los gránulos se pueden preparar por el procedimiento descrito a continuación:
El material del núcleo que contiene ácido consiste, o bien en cristales del ácido orgánico que se emplea en cada caso o bien, más ventajosamente, en partículas aproximadamente esféricas, del tamaño deseado, con un elevado contenido de ácido orgánico, que se pueden preparar por procedimientos que son conocidos y están establecidos en la tecnología farmacéutica. Entran en consideración, en particular, la conformación del material del núcleo en procedimientos mediante bombo, en platos granuladores, o por extrusión/esferonización. A continuación, el material
del núcleo así obtenido se divide por tamizado en fracciones con el diámetro deseado. El material del núcleo adecuado tiene un diámetro medio de 0,4 a 1,5 mm, preferiblemente de 0,6 a 0,8 mm.
Sobre este material de núcleo que contiene ácido se aplica en primer lugar la capa aislante. Esto se puede llevar a cabo mediante procedimientos usuales, por ejemplo aplicando una dispersión acuosa del polímero soluble en agua, farmacéuticamente aceptable, eventualmente con adición de plastificantes, desmoldeadores y/o pigmentos en lecho fluidizado, en bombos de grageado o en equipos para revestimiento con película usuales. En caso necesario, después se puede tamizar de nuevo.
A continuación de esto, se aplica la sustancia activa a partir de una dispersión que contiene aglutinante y, eventualmente, desmoldeador. El agente dispersante volátil es eliminado por secado durante el proceso y/o después del mismo. Como aglutinantes en la dispersión se pueden utilizar, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, o combinaciones de estos polímeros. Se emplean preferiblemente hidroxipropilcelulosa o copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo. Son apropiados como agentes desmoldeadores, por ejemplo, talco o ácido silícico; se utiliza preferiblemente talco. Como agentes dispersantes entran en consideración, por ejemplo, etanol, 2-propanol, acetona, o mezclas de estos disolventes entre sí o con agua, preferiblemente 2-propanol. La aplicación de la sustancia activa sobre el material del núcleo se puede llevar a cabo mediante procedimientos conocidos y establecidos en la tecnología farmacéutica, por ejemplo en bombos de grageado, equipos convencionales para revestimiento con película, o en un lecho fluidizado. Después se puede realizar nuevamente un proceso de tamizado.
A continuación, para reducir la elevada abrasión durante el llenado en cápsulas, o para aumentar la estabilidad durante el almacenamiento, todavía se puede revestir el sistema con una capa a base de formadores de película, plastificantes y eventualmente pigmentos, farmacéuticamente usuales. Esto puede efectuarse con ayuda de procedimientos habituales, tales como los que ya se han mencionado en la descripción de la aplicación de la capa aislante.
Cuando se utiliza material del núcleo que tiene un diámetro medio de 0,4 - 1,5 mm se obtienen mediante el procedimiento antes descrito gránulos que contienen sustancia activa, que a continuación pueden ser llenados por ejemplo en cápsulas duras. Para ello se rellena en cápsulas duras, en una máquina llenadora de cápsulas corriente, un número de estas unidades que corresponde a la dosificación. Por ejemplo, entran en consideración como cápsulas duras adecuadas las cápsulas de gelatina dura o cápsulas duras hechas de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); se prefieren cápsulas de HPMC. El contenido de sustancia activa de la composición farmacéutica asciende a 5 hasta 60%, preferiblemente 10 a 50%; el contenido de ácido orgánico farmacéuticamente aceptable se sitúa generalmente entre 20 y 90%, preferiblemente entre 20 y 80%.
Salvo que se indique otra cosa, los datos de porcentaje son siempre porcentajes en peso. Todos los datos acerca del contenido de sustancia activa se refieren, salvo que se indique otra cosa, a la base de sustancia activa de la Fórmula I (no a una sal determinada).
Ensayos clínicos En los primeros ensayos clínicos en sujetos de experimentación con comprimidos convencionales que contenían el compuesto de la Fórmula I se comprobó que aparecían niveles plasmáticos muy variables debidos a malas absorciones esporádicas. La variabilidad de las curvas de nivel plasmático es claramente menor después de la administración del compuesto de la Fórmula I en forma de disolución administrada por vía oral; en este caso no se observó mala absorción.
Los estudios han demostrado que el compuesto de Fórmula I tiene una relativamente buena solubilidad en agua a valores bajos de pH, mientras que a valores de pH por encima de 5 es prácticamente insoluble, según la definición de la Farmacopea Europea. Por esa razón, en una rama de tratamiento de los ensayos clínicos se administró a los sujetos pantoprazol, que sirve para inducir un pH gástrico incrementado.
Por ejemplo, se ensayaron las composiciones farmacéuticas de acuerdo con los Ejemplos 1 y 2 acerca de su biodisponibilidad en comparación con un comprimido convencional.
Para ello se ensayó clínicamente en cuanto a su biodisponibilidad la formulación preparada según el Ejemplo 1, que tiene un contenido de base de sustancia activa de 50 mg por cápsula, en un total de 15 sujetos. En una rama de tratamiento, los sujetos recibieron la composición por la boca (= administración por vía oral) en ayunas, sin tratamiento previo. En otra rama de tratamiento, los mismos sujetos fueron previamente tratados con 40 mg de pantoprazol b.i.d. (= dos veces al día) por vía oral durante tres días antes de la administración por vía oral de la composición, para aumentar el pH gástrico; el tratamiento con pantoprazol se continuó durante la administración de la formulación de acuerdo con la invención.
El grado de absorción se estableció mediante la determinación cuantitativa de la excreción urinaria del metabolito activo de la Fórmula II.
La biodisponibilidad relativa después del pretratamiento con pantoprazol se situó por término medio en el 94%, en comparación con la administración sin pretratamiento
5 En condiciones de administración similares, la biodisponibilidad relativa (basada en el área bajo la curva de concentración plasmática frente a tiempo) de un comprimido con un contenido de 50 mg de sustancia activa que había sido desarrollado y preparado según el estado de la técnica y no contenía ácido orgánico soluble en agua, después de un pretratamiento análogo con pantoprazol, se situó en el 18%. La siguiente lista da la composición exacta del comprimido utilizado:
Componente
mg/comprimido
Núcleo
Mesilato del compuesto de la Fórmula I 57,7
Monohidrato de lactosa
58,0
Celulosa microcristalina
48,3
Crospovidona
3,4
Estearato de magnesio
2,6
Revestimiento depelícula
Polietilenglicol 6000 0,56
Dióxido de titanio
0,80
Talco
0,64
Hidroxipropilmetilcelulosa
1,92
Amarillo de óxido de hierro
0,08
Total
174,0
Por tanto la biodisponibilidad relativa resultó mejorada por el uso de la formulación de acuerdo con la invención en un factor de aproximadamente 5.
15 La formulación preparada de acuerdo con el Ejemplo 2, con un contenido de base de sustancia activa de 50 mg por cápsula, fue también ensayada clínicamente con respecto a su biodisponibilidad en un total de 15 sujetos. En una rama de tratamiento, los sujetos recibieron la composición por vía oral en ayunas, sin tratamiento previo. En otra rama de tratamiento, los mismos sujetos fueron previamente tratados con 40 mg de pantoprazol b.i.d. (= dos veces
20 al día) por vía oral durante tres días antes de la administración por vía oral de la composición, para aumentar el pH gástrico; el tratamiento con pantoprazol se continuó durante la administración de la formulación de la invención.
El grado de absorción se estableció mediante la determinación cuantitativa de la excreción urinaria del metabolito activo de la Fórmula II.
25 La biodisponibilidad relativa después del pretratamiento con pantoprazol se situó por término medio en el 76%, en comparación con la administración sin pretratamiento.
En condiciones de administración similares, la biodisponibilidad relativa (basada en el área bajo la curva de
30 concentración plasmática frente a tiempo) de un comprimido con un contenido de 50 mg de sustancia activa que había sido desarrollado y preparado según el estado de la técnica y no contenía ácido orgánico soluble en agua, después de un pretratamiento análogo con pantoprazol, se situó en el 18%. La siguiente lista da la composición exacta del comprimido utilizado:
Componente
mg/comprimido
Núcleo
Mesilato del compuesto de la Fórmula I 57,7
Monohidrato de lactosa
58,0
Celulosa microcristalina
48,3
Crospovidona
3,4
Estearato de magnesio
2,6
Revestimiento depelícula
Polietilenglicol 6000 0,56
Dióxido de titanio
0,80
Talco
0,64
Hidroxipropilmetilcelulosa
1,92
Amarillo de óxido de hierro
0,08
Total
174,0
Por tanto, la biodisponibilidad relativa de la sustancia activa resultó mejorada por el uso de la formulación de acuerdo con la invención, en comparación con formulaciones convencionales, en un factor de aproximadamente 4. La 5 biodisponibilidad de las dos formulaciones de acuerdo con la invención en comparación con el comprimido antes descrito, con o sin administración simultánea de pantoprazol, se representa gráficamente en la Figura 2.
La experimentación clínica muestra una ventaja adicional de la forma de presentación de acuerdo con la invención que contiene el compuesto de la Fórmula I, que consiste en garantizar una suficiente biodisponibilidad de la
10 sustancia activa, mejorada en comparación con una preparación farmacéutica convencional y ampliamente independiente del pH gástrico, reducir fluctuaciones de la biodisponibilidad de la sustancia activa y evitar malas absorciones. Otra característica ventajosa de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención es su idoneidad para todos los pacientes, es decir, también para aquellas personas en las cuales el pH gástrico está incrementado por causa de la variabilidad fisiológica normal, por causa de una enfermedad, o por la administración
15 simultánea de medicamentos que aumentan el pH gástrico.
En el caso de la administración por vía oral, la dosis se sitúa convenientemente en 25 a 300 mg de la base de la sustancia activa (por cápsula), preferiblemente de 50 a 200 mg, de manera particularmente preferible de 75 a 150 mg de la base de la sustancia activa, en cada caso de 1 a 2 veces al día.
20 La relación ácido-sustancia activa preferida se sitúa en aproximadamente 0,9:1 hasta aproximadamente 4:1, y se prefiere particularmente una relación de aproximadamente 1:1 y de aproximadamente 3:1. Preferiblemente, se utiliza al menos 1 equivalente de ácido por mol de compuesto de la Fórmula I. El límite superior de aproximadamente 4:1 (ácido frente a sustancia activa), normalmente está determinado por el tamaño máximo aceptable (la cantidad de
25 gránulos por cápsula) de la forma de presentación para las dosis deseadas.
Los siguientes ejemplos deben ilustrar con más detalle la invención:
30 Ejemplo 1
Composición porcentual
por cápsula (mg) por cápsula (mg)
Material del núcleo
Capa aislante Capa de sustancia activa Total
Acido tartárico
61,3 - - 61,3 176,7 353,4
Goma arábiga
3,1 2,8 5,9 17,0 34,0
Talco
- 5,6 3,2 8,8 25,4 50,7
Hidroxipropilcelulosa
- - 4,0 4,0 11,5 23,1
Sustancia activa (mesilato del compuesto de la Fórmula I)
- - 20,0 20,0 57,7* 115,3**
Suma
100,0 288,3 576,5
*) corresponde a 50 mg del compuesto de la Fórmula I (base de sustancia activa) **) corresponde a 100 mg del compuesto de la Fórmula I (base de sustancia activa)
a) Construcción de material del núcleo que contiene ácido tartárico
Composición: Goma arábiga 1 parte en peso 5 Acido tartárico 20 partes en peso
En 4 partes en peso de agua purificada, a 50°C, se disuelve 1 parte en peso de goma arábiga, con agitación. En esta disolución se disuelven después, con agitación, 5 partes en peso de ácido tartárico.
10 En un equipo para grageado adecuado, provisto de dispositivo de suministro y evacuación de aire, se disponen previamente 8,3 partes en peso de cristales de ácido tartárico con un tamaño medio de partícula de 0,4 a 0,6 mm y se pone a girar el bombo. Con una temperatura del aire de entrada de 60°- 80°C, se rocían los cristales de ácido tartárico, a intervalos, con la disolución de ácido tartárico y goma arábiga, y se espolvorean con un total de 6,7 partes en peso de ácido tartárico en polvo, de manera que se originan partículas aproximadamente esféricas.
A continuación, el material del núcleo esférico, de ácido tartárico, se seca en el bombo giratorio, a una temperatura del aire de entrada de 60° - 80°C.
El material del núcleo se fracciona a través de una máquina tamizadora oscilante con tamices de anchura nominal 20 de malla de 0,6 y 0,8 mm. La fracción buena entre 0,6 y 0,8 mm se utiliza en el tratamiento posterior.
b) Aislamiento del material del núcleo que contiene ácido tartárico
Composición:
25 Material del núcleo que contiene ácido tartárico 23 partes en peso Goma arábiga 1 parte en peso Talco 2 partes en peso
En una mezcla de 6,7 partes en peso de etanol del 96% y 13,5 partes en peso de agua purificada se disuelve, con 30 agitación, 1 parte en peso de goma arábiga. Después, en la disolución se dispersan, con agitación, 2 partes en peso de talco.
En un equipo de proceso en lecho fluidizado, a una temperatura del aire de entrada de 35°- 40°C, se rocían con la dispersión de goma arábiga y talco en un procedimiento de rociado por la parte inferior del lecho, 23 partes en peso 35 de material del núcleo que contiene ácido tartárico.
A continuación, el material del núcleo que contiene ácido tartárico, aislado, se seca en una estufa por circulación de aire, a 40°C, durante 8 horas.
40 Para eliminar aglomerados, el material del núcleo que contiene ácido tartárico, aislado y seco, se tamiza a través de un tamiz de anchura nominal de malla de 1,0 mm. La fracción buena (tamaño de grano inferior a 1 mm) se somete a la elaboración ulterior.
c) Construcción de la capa de sustancia activa 45
Composición: Material del núcleo que contiene ácido tartárico, aislado 91 partes en peso Hidroxipropilcelulosa 5 partes en peso Talco 4 partes en peso
50 Sustancia activa (mesilato de BIBR 1048) 25 partes en peso
En 168 partes en peso de 2-propanol se disuelve hidroxipropilcelulosa con agitación, y a continuación se dispersa en esta disolución, con agitación, la sustancia activa y talco.
55 En un equipo de proceso en lecho fluidizado, a una temperatura del aire de entrada de 20°- 30°C, se rocían con la dispersión que contiene la sustancia activa, en un procedimiento de rociado por la parte inferior del lecho, 91 partes en peso de material del núcleo que contiene ácido tartárico, aislado.
A continuación, los gránulos que contienen sustancia activa se secan en una estufa por circulación de aire, a 35°C, 60 durante 8 horas.
Para eliminar aglomerados, los gránulos que contienen sustancia activa se tamizan con un tamiz de anchura nominal de malla de 1,25 mm. La fracción buena (tamaño de grano inferior a 1,25 mm) se somete a la elaboración ulterior.
d) Llenado en cápsulas
Una cantidad de gránulos que contienen sustancia activa, en cada caso con 50 o 100 mg de base de sustancia activa, se envasa por medio de una máquina llenadora de cápsulas en cápsulas de forma alargada, de gelatina dura
o de HPMC, del tamaño 1 o del tamaño 0.
Ejemplo 2
Composición porcentual
por cápsula (mg) por cápsula (mg)
Material del núcleo
Capa aislante Capa de sustancia activa Total
Acido tartárico
38,5 - - 38,5 55,5 166,5
Goma arábiga
1,9 1,7 3,6 5,2 15,6
Talco
- 3,5 6,4 9,9 14,3 42,8
Hidroxipropilcelulosa
- - 8,0 8,0 11,5 34,6
Sustancia activa (mesilato del compuesto de la Fórmula I)
- - 40,0 40,0 57,7* 173,0**
Suma
100,0 144,2 432,5
10 *) corresponde a 50 mg del compuesto de la Fórmula I (base de sustancia activa) **) corresponde a 150 mg del compuesto de la Fórmula I (base de sustancia activa)
a) Construcción de material del núcleo que contiene ácido tartárico
15 Composición: Goma arábiga 1 parte en peso Acido tartárico 20 partes en peso
En 4 partes en peso de agua purificada, a 50°C, se disuelve 1 parte en peso de goma arábiga, con agitación. En 20 esta disolución se disuelven después, con agitación, 5 partes en peso de ácido tartárico.
En un equipo para grageado adecuado, provisto de dispositivo de suministro y evacuación de aire, se disponen previamente 8,3 partes en peso de cristales de ácido tartárico con un tamaño medio de partícula de 0,4 a 0,6 mm y se pone a girar el bombo. Con una temperatura del aire de entrada de 60°- 80°C, se rocían los cristales de ácido
25 tartárico, a intervalos, con la disolución de ácido tartárico y goma arábiga, y se espolvorean con un total de 6,7 partes en peso de ácido tartárico en polvo, de manera que se originan partículas aproximadamente esféricas.
A continuación, el material del núcleo esférico, de ácido tartárico, se seca en el bombo giratorio, a una temperatura del aire de entrada de 60° - 80°C.
El material del núcleo se fracciona a través de una máquina tamizadora oscilante con tamices de anchura nominal de malla de 0,6 y 0,8 mm. La fracción buena entre 0,6 y 0,8 mm se utiliza en el tratamiento posterior.
b) Aislamiento del material del núcleo que contiene ácido tartárico 35
Composición: Material del núcleo que contiene ácido tartárico 23 partes en peso Goma arábiga 1 parte en peso Talco 2 partes en peso
En una mezcla de 6,7 partes en peso de etanol del 96% y 13,5 partes en peso de agua purificada se disuelve, con agitación, 1 parte en peso de goma arábiga. Después, en la disolución se dispersan, con agitación, 2 partes en peso de talco.
45 En un equipo de proceso en lecho fluidizado, a una temperatura del aire de entrada de 35°- 40°C, se rocían con la dispersión de goma arábiga y talco en un procedimiento de rociado por la parte inferior del lecho, 23 partes en peso de material del núcleo que contiene ácido tartárico.
A continuación, el material del núcleo que contiene ácido tartárico, aislado, se seca en una estufa por circulación de 50 aire, a 40°C, durante 8 horas.
Para eliminar aglomerados, el material del núcleo que contiene ácido tartárico, aislado y seco, se tamiza a través de un tamiz de anchura nominal de malla de 1,0 mm. La fracción buena (tamaño de grano inferior a 1 mm) se somete a la elaboración ulterior.
c) Construcción de la capa de sustancia activa
5 Composición: Material del núcleo que contiene ácido tartárico, aislado 57 partes en peso Hidroxipropilcelulosa 10 partes en peso Talco 8 partes en peso Sustancia activa (mesilato de BIBR 1048) 50 partes en peso
10 En 335 partes en peso de 2-propanol se disuelve hidroxipropilcelulosa con agitación, y a continuación se dispersa en esta disolución, con agitación, la sustancia activa y talco.
En un equipo de proceso con lecho fluidizado, a una temperatura del aire de entrada de 20°- 30°C, se rocían con la
15 dispersión que contiene la sustancia activa, en un procedimiento de rociado por la parte inferior del lecho, 91 partes en peso de material del núcleo que contiene ácido tartárico, aislado.
A continuación, los gránulos que contienen sustancia activa son secados en una estufa por circulación de aire, a 35°C, durante 8 horas.
20 Para eliminar aglomerados, los gránulos que contienen sustancia activa se tamizan con un tamiz de anchura nominal de malla de 1,25 mm. La fracción buena (tamaño de grano inferior a 1,25 mm) se somete a la elaboración ulterior.
25 d) Llenado en cápsulas
Una cantidad de gránulos que contienen sustancia activa, en cada caso con 50 o 100 mg de base de sustancia activa, se envasa por medio de una máquina llenadora de cápsulas en cápsulas, de gelatina dura o de HPMC, del tamaño 2 o del tamaño 0.
Ejemplo 3
Preparación de metanosulfonato de éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarboniIamino-imino-metil)-fenilamino]metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico
A una disolución de 3139 mg (5,0 mmol) de base de éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarboniIamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico (preparada como se 40 describe en el documento WO 98/37075) en 250 ml de acetato de etilo, se añadió gota a gota una disolución de 5,0 mmol de ácido metanosulfónico en 25 ml de acetato de etilo, con agitación y a temperatura ambiente. Después de unos minutos, el producto comenzó a separarse por cristalización. Se continuó agitando durante una hora más a temperatura ambiente y durante otra hora bajo enfriamiento con hielo, y después se separó el precipitado por filtración succión, se lavó con unos 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de éter dietílico y se secó a 50°C en una estufa
45 de secado por circulación de aire. Rendimiento: 94% del teórico Punto de fusión: 178 - 179°C. C34H41N7O5 x CH4SO3 (723,86) Análisis elemental: calculado: C 58,07% H 6,27% N 13,55% S 4,43%
50 hallado: 58,11% 6,30% 13,50% 4,48%

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Metanosulfonato de éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarboniIamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico.
    1/1 Estructura esquemática de la composición farmacéutica:
    Figura 2:
ES07115663T 2002-03-07 2003-03-03 Metanosulfonato de éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino--imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carb3onil)-piridin-2-il-amino]-propiónico Expired - Lifetime ES2380704T3 (es)

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Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
US20050070537A1 (en) 2002-10-10 2005-03-31 Chris Rundfeldt Use of dihydroimidazolones for the treatment of dogs
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
DE10339862A1 (de) * 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE10341043A1 (de) * 2003-09-03 2005-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen Salze
JPWO2005113010A1 (ja) * 2004-05-24 2008-07-31 クオリカプス株式会社 表面改質および溶解性が改善された硬カプセル
DE102004062864A1 (de) 2004-12-21 2006-06-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Folienbehälter
US20060222640A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis
DE102005025728A1 (de) 2005-06-04 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester
DE102005061623A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen
DE102005061624A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
CA2657270A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New paediatric indications for direct thrombin inhibitors
EA200900091A1 (ru) * 2006-07-17 2009-06-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Новые показания к применению прямых ингибиторов тромбина в лечении сердечно-сосудистых заболеваний
EP2074112A1 (en) * 2006-10-10 2009-07-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Physiologically acceptable salts of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester
CA2716642C (en) 2008-03-28 2017-02-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for manufacturing acid pellets
RU2010143901A (ru) * 2008-03-28 2012-05-10 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх (De) Способ получения композиций дабигатрана для перорального введения
AR072557A1 (es) * 2008-07-14 2010-09-08 Boehringer Ingelheim Int Proceso para preparar composiciones de medicamentos que contienen dabigatran
TW201010992A (en) 2008-07-28 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Pharmaceutical composition
WO2010020600A1 (en) * 2008-08-19 2010-02-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension
WO2010020602A1 (en) * 2008-08-19 2010-02-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dabigatran for percutaneous interventional cardiac catheterisation
EP2429520A1 (en) 2009-05-14 2012-03-21 Boehringer Ingelheim International GmbH New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
AR077909A1 (es) 2009-08-24 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Int Intervenciones de urgencia de carbon vegetal activo con sobredosificacion con etexilato de dabigatran
US20130052262A1 (en) * 2010-03-01 2013-02-28 Sandra Brueck Dabigatran etexilate-containing oral pharmaceutical composition
EP2545044A1 (en) 2010-03-08 2013-01-16 ratiopharm GmbH Dabigatran etexilate-containing pharmaceutical composition
EP2588090B2 (en) 2010-07-01 2023-11-22 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical oral dosage forms comprising dabigatran etexilate and its pharmaceutically acceptable salts
WO2012004397A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Esteve Química, S.A. Intermediates and process for preparing a thrombin specific inhibitor
US8981105B2 (en) 2010-07-09 2015-03-17 Esteve Quimica, S.A. Process of preparing a thrombin specific inhibitor
ES2550771T3 (es) 2010-09-27 2015-11-12 Ratiopharm Gmbh Sal de bismesilato etexilato de dabigatrán, formas en estado sólido y proceso para la preparación de las mismas
WO2012162492A1 (en) * 2011-05-24 2012-11-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Compressed core comprising organic acids for a pharmaceutical composition
CN102391250B (zh) * 2011-08-29 2013-06-19 石药集团欧意药业有限公司 一种达比加群酯化合物、制备方法及其药物组合物
CA2860098A1 (en) * 2011-12-22 2013-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Immediate release multi unit pellet system
US9212166B2 (en) 2012-01-20 2015-12-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof
WO2013110567A1 (en) 2012-01-24 2013-08-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel orally administered dabigatran formulation
AU2013224146B2 (en) 2012-02-21 2017-06-08 Towa Pharmaceutical Europe, S.L. Oral pharmaceutical compositions of dabigatran etexilate
EP2631234A1 (en) 2012-02-23 2013-08-28 Esteve Química, S.A. Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation
WO2013144971A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Cadila Healthcare Limited New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them
WO2013150545A2 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof
US20130345262A1 (en) 2012-06-25 2013-12-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for prevention of stroke
US20150225370A1 (en) 2012-09-28 2015-08-13 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate or pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2014049585A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate or pharmaceutically acceptable salt thereof
EP2722033A1 (en) 2012-10-19 2014-04-23 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical Compositions of Dabigatran Free Base
EP2722034B1 (en) 2012-10-19 2020-09-16 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Oral pharmaceutical formulations comprising dabigatran
EP2740471B1 (en) * 2012-12-07 2015-05-27 Hexal AG Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN103127109B (zh) * 2013-02-05 2014-08-13 南京华威医药科技开发有限公司 含达比加群酯或其盐和水合物的药用组合
EP2835370A1 (en) 2013-08-08 2015-02-11 Medichem, S.A. New crystals of dabigatran etexilate mesylate
CN104414995A (zh) * 2013-09-04 2015-03-18 天津汉瑞药业有限公司 甲磺酸达比加群酯的药用组合物
EP2853260A1 (en) 2013-09-27 2015-04-01 ratiopharm GmbH Pharmaceutical preparation comprising dabigatran etexilate bismesylate
US9820988B2 (en) 2014-03-24 2017-11-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of epileptic disorders in feline animals
WO2015145462A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of dabigatran
WO2015155297A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
WO2015155281A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN105764509B (zh) * 2014-11-03 2019-03-19 杭州领业医药科技有限公司 达比加群酯或其盐的投药制剂及其制备方法
CN105640909B (zh) * 2014-11-14 2019-09-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一种含有达比加群酯的药用组合物
CN105797162B (zh) * 2014-12-31 2022-10-25 昆明积大制药股份有限公司 药用辅料表面改性方法
EP4205743A1 (en) 2014-12-31 2023-07-05 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical composition and preparation method therefor
CN106924256B (zh) * 2015-12-25 2022-08-19 深圳市药欣生物科技有限公司 药物组合物及其制备方法
TR201502223A2 (tr) 2015-02-25 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dronedaron ve dabigatranın farmasötik kombinasyonları.
CN106999434B (zh) * 2015-04-08 2020-05-22 杭州领业医药科技有限公司 一种含半胱氨酸盐酸盐的微丸及其制备方法
EP3324946A1 (en) 2015-07-20 2018-05-30 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical formulations of dabigatran free base
CN105919962B (zh) * 2015-12-18 2019-01-18 重庆两江药物研发中心有限公司 一种达比加群酯片剂及其制备方法
WO2017111637A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Pharmaceutical composition comprising dabigatran or a pharmaceutically acceptable salt thereof
EP3184102A1 (en) 2015-12-23 2017-06-28 Hexal AG Pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide comprising an inert core formed of an acidic reacting compound
US10449195B2 (en) 2016-03-29 2019-10-22 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
TR201606697A2 (tr) 2016-05-20 2017-12-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin yeni̇ oral farmasöti̇k formülasyonlari
WO2018104387A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Multilayered tablet compositions of dabigatran
TR201617984A2 (tr) 2016-12-07 2018-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
WO2018122262A1 (en) 2016-12-28 2018-07-05 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Bilayer tablet formulations of dabigatran etexilate
JP2018184375A (ja) 2017-04-27 2018-11-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含む錠剤及びその製造方法
WO2018229784A1 (en) * 2017-06-14 2018-12-20 Natco Pharma Limited Pharmaceutical compositions of dabigatran
CN109125274A (zh) * 2017-06-28 2019-01-04 上海美悦生物科技发展有限公司 注射用苯并咪唑类药用酸组合物及其制备方法和用途
TR201722323A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722353A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatran eteksi̇lat i̇çeren oral uygulama i̇çi̇n farmasöti̇k formülasyon
TR201722186A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722630A2 (es) 2017-12-28 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi
CN110339193B (zh) 2018-04-04 2022-04-29 上海汉都医药科技有限公司 含达比加群酯的药物组合物及其制备方法
KR20200082641A (ko) 2018-12-31 2020-07-08 주식회사 유영제약 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 약제학적 조성물
EP3771465A1 (en) 2019-08-01 2021-02-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
KR20210157692A (ko) 2020-06-22 2021-12-29 한국유나이티드제약 주식회사 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물
KR20210157693A (ko) 2020-06-22 2021-12-29 한국유나이티드제약 주식회사 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물
KR20210157691A (ko) 2020-06-22 2021-12-29 한국유나이티드제약 주식회사 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물
CN114306245A (zh) 2020-09-29 2022-04-12 深圳市药欣生物科技有限公司 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
CN115227663B (zh) * 2021-04-22 2023-12-12 石药集团恩必普药业有限公司 一种甲磺酸达比加群酯胶囊及其制备方法
US20240366580A1 (en) * 2021-06-04 2024-11-07 Zim Laboratories Limited Novel pharmaceutical compositions comprising dabigatran etexilate or salt thereof
WO2023139243A1 (en) 2022-01-21 2023-07-27 Adamed Pharma S.A A process for preparation of tartaric acid cores for dabigatran pellets and the pellets containing dabigatran
GR1010399B (el) * 2022-04-05 2023-02-03 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν αντιπηκτικο παραγοντα και μεθοδος παραγωγης αυτου
WO2024175037A1 (zh) * 2023-02-21 2024-08-29 广州玻思韬控释药业有限公司 达比加群酯或其药物可接受的盐的微丸
WO2024217830A1 (en) 2023-03-30 2024-10-24 Adamed Pharma S.A A process for preparation of hard capsules filled with dabigatran pellets

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087380A (en) * 1949-11-24 2000-07-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions
DE3126703A1 (de) * 1981-07-07 1983-01-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung
JPS58134033A (ja) * 1982-02-02 1983-08-10 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
PE121699A1 (es) * 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
DE10133786A1 (de) * 2001-07-16 2003-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis

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Publication number Publication date
JP2005519099A (ja) 2005-06-30
SI1485094T2 (sl) 2020-08-31
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