JP4547888B2

JP4547888B2 - 胃内浮遊性固形製剤

Info

Publication number: JP4547888B2
Application number: JP2003352721A
Authority: JP
Inventors: 嘉明川島; 洋文竹内; 浩充山本; 昭雄西浦; 裕司松井
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-10-10
Filing date: 2003-10-10
Publication date: 2010-09-22
Anticipated expiration: 2023-10-10
Also published as: JP2005112825A

Description

本発明は薬物が長時間持続的に下部消化管吸収するように設計した経口固形製剤に関する。さらに詳しくは、薬物含有固形製剤を胃内に長時間浮遊させ、製剤からの薬物の溶出を長時間持続させる機能を有する胃内浮遊性固形製剤に関する。

薬物の消化管吸収は下部消化管での吸収が主体である。例えば固形製剤ならば、固形製剤の崩壊速度が薬物の吸収速度の律速となる。そこで、薬物の吸収を調節する手段、すなわち、持続的吸収製剤では、例えば主として製剤の固さを種々変えることによって製剤の崩壊速度を調節し、消化管吸収を持続させる方法が多用されている。また、製剤から薬物が溶出する速度を調節する方法により、吸収調節を図る方法も用いられている。

これらに対し、製剤を胃内上部に浮遊させ、製剤の崩壊速度を調節して、胃内での滞留時間を長くし、薬物の生体内への吸収率を高めるための種々検討がなされている。これら浮遊性製剤において、浮遊基材として低比重のケイ酸カルシウムを用い、他の製剤基剤および薬物を共に均等混合して作製した固形製剤が知られている（特許文献１参照）。しかし、該製剤は浮遊基材と反応する薬物には適用できず、また浮遊能が該製剤の崩壊により短時間に消失するなどの問題点があり、十分な薬物吸収調節能を有する製剤としては満足するものとはいえない。

特開昭６３−２４３０３６号公報

従って、本発明の目的は浮遊基剤と反応性を有する薬物にも適用でき、かつ持続的な浮遊時間と薬物の吸収調節機能を有する新規な胃内浮遊性固形製剤を提供することにある。

前記課題に鑑み、本発明者らは鋭意検討を行なった結果、浮遊基材を不溶性ポリマーで被覆した内層部、ならびに薬物および添加剤を含有してなる外層部を有することからなる多層型浮遊性固形製剤が上記課題を解決し、優れた薬物の持続的吸収製剤であることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は浮遊性基材からなる内核を不溶性ポリマーで被覆した内層部と薬物および添加剤を含有してなる外層部を有することからなる多層型胃内浮遊性固形製剤に関する。具体的には本発明は
（１）ケイ酸カルシウムからなる内核を不溶性ポリマーで被覆した内層部、ならびに薬物および添加剤を含有してなる外層部を有することからなる固形製剤、
（２）薬物および添加剤を含有してなる外層部をさらに不溶性ポリマーで被覆してなる前項（１）記載の固形製剤、
（３）ケイ酸カルシウムからなる内核の粒子径が０．０１ｍｍ〜１０ｍｍである前項（１）記載の固形製剤、
（４）固形製剤１００質量％に対して、ケイ酸カルシウムの質量％が５〜８０質量％である前項（１）記載の固形製剤、
（５）薬物がプランルカスト水和物である前項（１）記載の剤、
（６）添加剤が結合剤、賦形剤、滑沢剤および崩壊剤から選択される１種または２種以上である前項（１）記載の固形製剤、
（７）結合剤がヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される１種または２種である前項（６）記載の固形製剤、
（８）内層および／または外層の不溶性ポリマーに含まれる不溶性基材がエチルセルロースである前項（１）乃至（２）記載の固形製剤、
（９）内核の見掛比重が０．１８〜０．６５である前項（１）記載の固形製剤、
（１０）前項（１）乃至（２）記載の固形製剤を充填してなるカプセル剤、
（１１）前項（１）乃至（２）記載の固形製剤からなる顆粒剤、
（１２）前項（１）乃至（２）記載の固形製剤からなる錠剤に関する。

浮遊性基材としては、（見掛）比重が１以下であり、十分な浮遊能を有するものを１種または２種以上適宜配合してもよく、例えばケイ酸類（例えば、ケイ酸カルシウム等）等が挙げられる。また、本発明の浮遊性基材には現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。

前述の見掛比重の測定は内核１０ｇを１００ｍＬのメスシリンダーに充填し、その体積を計量し、重量／体積（ｇ／ｍＬ）として算出した。

本発明において用いられるケイ酸カルシウムとして好ましくはフローライトＲＭ（商品名、徳山曹達株式会社、見掛比重０．１８〜０．２２）である。フローライトＲＭの粒子径としては例えば０．０１ｍｍ〜１０ｍｍが挙げられる。好ましい粒径としては０．０１ｍｍ〜１０ｍｍであり、より好ましくは０．１ｍｍ〜５ｍｍであり、さらに好ましくは０．５ｍｍ〜３ｍｍであり、とりわけ好ましくは０．５ｍｍ〜１ｍｍである。

ケイ酸カルシウムからなる内核の（見掛）比重は１以下であればよく、好ましくは０．１８〜０．６５であり、より好ましくは０．１８〜０．４０であり、さらに好ましくは０．１８〜０．３０である。

「薬物および添加剤を含有してなる外層部」における薬物としては、例えばプラバスタチンナトリウム、ベジル酸アムロジピン、ファモチジン、カンデサルタンシレキセチル、アトルバスタチン、ロサルタンカリウム、ボグリボース、シンバスタチン、レボフロキサシン、オフロキサシン、タムスロシン、バルサルタン、ニフェジピン、塩酸チクロビジン、塩酸セフカペンピボキシル、ランソプラゾール、エダラボン、メコバラミン、塩酸ベニジピン、ロキソプロフェンナトリウム、プランルカスト水和物、レバミピド、クラリスロマイシン、塩酸テルビナフィン、テプレノン、イコサペント酸エチル、イトラコナゾール、フルコナゾール、メシル酸ドキサゾシン、マレイン酸エナラプリル、セフジニル、エパルレスタット、イトラコナゾール、塩酸エピナスチン、ジクロフェナクナトリウム、塩酸パロキセチン水和物、塩酸フェキソフェナジン、アシクロビル、シロスタゾール、塩酸ドネペジル、テオフィリン、リマプロスト、メシル酸カモスタット、オルノプロスチル、塩酸オザグレル、特開昭６３−１７９８８５号明細書記載化合物、特開平６−４１１７５号明細書記載化合物、特開平１−１５６９５７号明細書記載化合物、特開平３−２６１７５２号明細書記載化合物、特開平６−８７８１１号明細書記載化合物、特開平８−１０９１６４号明細書記載化合物、特開平７−３１６０９２号明細書記載化合物、特開２００２−９７１５８号明細書記載化合物、特開昭６２−５１６７２号明細書記載化合物、特開平３−９００２７号明細書記載化合物、特開平１１−２９５４８号明細書記載化合物、特開平９−２７８７４２号明細書記載化合物、ＷＯ９８／２７０５３号明細書記載化合物、特開平１１−１７１８６６号明細書記載化合物、特開平１１−１９３２６８号明細書記載化合物、ＷＯ９７／４７６１２号明細書記載化合物、ＷＯ９９／１９２９６号明細書記載化合物、ＷＯ９８／２４８０６号明細書記載化合物、ＷＯ００／０３９８０号明細書記載化合物、特開平０２−１３８２８８号明細書記載化合物、ＷＯ００／００４７０号明細書記載化合物、ＷＯ０１／０８６７４号明細書記載化合物、ＷＯ００／４４７２６号明細書記載化合物、特開平０７−２１５９４３号明細書記載化合物、ＷＯ０２／１４２８０号明細書記載化合物、ＷＯ０１／６６５２０号明細書記載化合物、ＷＯ０１／４０２２７号明細書記載化合物、ＷＯ０２／７４７７０号明細書記載化合物、ＷＯ０２／５１８２０号明細書記載化合物、ＷＯ０２／７２５６４号明細書記載化合物、ＷＯ０３／７０７０７号明細書記載化合物、ＷＯ０２／５３５６５号明細書記載化合物等が挙げられ、これらの薬物から一種または二種以上を適宜選択して使用することができる。また、これらの薬物は公知の方法、または上記明細書に記載されている方法に従って製造することができる。

また、上記薬物の塩については、上記以外の塩も含まれ、薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。本発明化合物の塩には、溶媒和物、または上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。本発明化合物は、公知の方法で薬理学的に許容される塩に変換される。

「薬物および添加剤を含有してなる外層部」における添加剤（製剤基剤）としては、固形製剤を製造する際に一般的に使用されるものであればよく、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤、香料、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、流動化剤、湿潤剤等を１種または２種以上適宜配合して用いることができる。賦形剤としては、例えば、ぶどう糖、果糖、麦芽糖、乳糖、異性化乳糖、還元乳糖、蔗糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、パラチノース、トレハロース、ソルビトール、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース、タルク、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、部分α化デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチン、デキストリン等が挙げられ、これらの一種あるいは二種以上適宜配合して用いてもよい。該結合剤として好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである。ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしてはＴｃ−５シリーズの粘度２．５〜１７．５ｍｍ^２/ｓのものが好ましく、例えばＴｃ−５のＥ（ｗ）グレード、Ｒ（ｗ）グレード、Ｍｗグレード、Ｓグレード等が挙げられる。ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）としては、粘度２．０〜４０００ｃｐｓのものがあり、例えばＨＰＣ−Ｌ（６〜１０ｃｐｓ）、ＨＰＣ−Ｍ（１５０〜４００ｃｐｓ）、ＬＰＣ−Ｈ（１０００〜４０００ｃｐｓ）等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプン等が挙げられる。矯味剤としては、例えば白糖、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウム等が挙げられる。矯臭剤としては、例えばトレハロース、リンゴ酸、マルトース、グルコン酸カリウム、アニス精油、バニラ精油、カルダモン精油等が挙げられる。界面活性剤としては、例えばポリソルベート（ポリソルベート８０など）、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。香料としては、例えばレモン油、オレンジ油、メントール、はっか油等が挙げられる。着色剤としては、例えば酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ等が挙げられる。隠蔽剤としては、例えば酸化チタン等が挙げられる。静電気防止剤としては、例えばタルク、酸化チタン等が挙げられる。流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。湿潤剤としては、例えばポリソルベート８０、ラウリル酸硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴール、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等が挙げられる。

「ケイ酸カルシウムからなる内核」には他の浮遊性基材が含まれていてもよい。

ケイ酸カルシウムからなる内核を被覆するための不溶性ポリマーは、水に不溶もしくは難溶性であればよい。上記不溶性ポリマーは不溶性基材を含むコーティング剤を用いて形成することができる。不溶性基材としては、例えばエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、アクリル酸コポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、セラック、ワックス類、タルク、酸化チタン等が挙げられる。これらを１種または２種以上適宜配合して用いてもよい。また、上記不溶性ポリマーにはさらにコーティング剤を形成するにおいて、一般的に用いられる添加剤が含まれてもよく、例えば可塑剤等が挙げられ、これらを１種または２種以上適宜配合して用いてもよい。可塑剤としては例えばクエン酸トリエチル、マクロゴール６０００、ポリビニルピロリドン、トリアセチン等が挙げられる。

本発明製剤の浮遊性の向上や薬剤の徐放速度を制御するために、「薬物および添加剤を含有してなる外層部」をさらに、不溶性ポリマー、腸溶性ポリマーおよび／または胃溶性ポリマーで一層以上で被覆されてもよい。不溶性ポリマー、腸溶性ポリマーおよび／または胃溶性ポリマーは腸溶性、胃溶性または不溶性の基剤を含むコーティング剤を用いて形成でき、基剤として、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース（商品名アクアコート；旭化成）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ツイーン８０、プルノニックＦ６８、ヒマシ油、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、アクリル酸コポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、セラック、ワックス類、タルク、酸化チタン等が挙げられ、これらを１種または２種以上適宜配合して用いてもよい。さらにこれら被膜はコーティング剤を形成するにおいて、一般的に用いられる添加剤が含まれてもよく、添加剤としては例えば前記可塑剤や前記結合剤等が挙げられる。

本発明製剤は公知の方法で製造することができ、例えば、転動造粒機、撹拌造粒機、流動造粒機、遠心転動造粒機等を用いて、ケイ酸カルシウムにまず、不溶性基材からなる不溶性被膜液をコーティングし、次いで薬物および結合剤からなる薬物含有被膜液をコーティングし、さらに必要に応じて、腸溶性基剤、胃溶性基剤または不溶性基材を含有する混合液をコーティングすることにより製造することができる。

本発明製剤の固形製剤は、例えば上記方法で得られる顆粒をそのまま顆粒剤として用いることができる。また、本発明固形製剤には、上記顆粒を含有するカプセル剤も含まれる。カプセル剤は公知の方法で製造することができ、例えば前記顆粒、さらに必要に応じて添加剤を硬カプセル（例えば、ゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル、プルランカプセル、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）カプセル等）にカプセル充填機を用いて充填することにより、行なうことができる。また、本発明製剤には、上記顆粒を含有する錠剤も含まれる。錠剤は公知の方法で製造することができ、例えば上記顆粒および添加剤を湿式顆粒圧縮法、乾式顆粒圧縮法等によって錠剤化することにより行なうことができる。

本発明製剤において、ケイ酸カルシウム、外層部や不溶性ポリマー等の配合比は浮遊性や溶出性を調整するために適宜選択できる。例えば、固形製剤１００質量％に対するケイ酸カルシウムの質量％は、好ましくは５〜８０質量％であり、より好ましくは１０〜６０質量％であり、さらに好ましくは１０〜５０質量％である。固形製剤１００質量％に対する薬物含有層の質量％は、好ましくは０．０１〜７０質量％であり、より好ましくは０．１〜７０質量％であり、さらに好ましくは１〜５０質量％である。固形製剤１００質量％に対する不溶性被膜層の質量％は、好ましくは１０〜４０質量％であり、より好ましくは１５〜３５質量％であり、さらに好ましくは２０〜３０質量％である。

また、顆粒剤の平均粒子径や嵩密度、薬物含有被膜層および不溶性被膜層の厚さ、ケイ酸カルシウムからなる内核の粒径等についても浮遊性や溶出性を調整するために適宜選択することができる。例えば、顆粒剤の平均粒子径として好ましくは０．１〜５ｍｍであり、より好ましくは０．５〜３ｍｍであり、さらに好ましくは０．５〜１ｍｍである。また浮遊性機能を長時間維持するためには、ケイ酸カルシウムからなる内核を被覆する不溶性ポリマー層の厚さとして、好ましくは２０μｍ〜５００μｍであり、より好ましくは２５μｍ〜２５０μｍであり、さらに好ましくは３０μｍ〜５０μｍである。

本発明固形製剤の構成例を図１に示すが、これらは本発明の理解を深めるためのものであり、本発明を限定するものではない。

本発明の多層型胃内浮遊性固形製剤は、ケイ酸カルシウムからなる内核を不溶性ポリマーで被覆した後、さらに薬物含有被膜（外層部）で被覆しているため、ケイ酸カルシウムと薬物が直接接触しないようになり、ケイ酸カルシウムと反応性を有する薬物でも適用可能となった。例えば、ケイ酸カルシウムはアルカリ性物質であるため、アルカリ条件下で不安定な薬物でも適用可能となった。また、不溶性ポリマーで内核を被覆したため、ケイ酸カルシウムからなる内核への水分の浸潤を防ぐことにより、該内核の浮遊能を長時間持続させることが可能となった。また、浮遊能を有する内核と薬物含有被膜（外層部）を独立させたことにより、浮遊能の制御、および薬物の徐放速度の制御が容易となったため、本発明製剤は優れた薬物の持続的吸収製剤である。

以下に、実施例として、製剤例および実験例を示すが、これらは本発明の理解を深めるためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
製剤例１
フローライト−ＲＭ（見掛比重：０．２ｇ／ｍＬ、直径１．００〜１．１８ｍｍ）１００ｇを転動造粒機（ダルトン製、NQ-１２５）に投入し、給気温度７０℃、品温度４０℃付近にコントロールしながら、サイドスプレー方式で、予め調製した内層不溶性ポリマー液（アクアコート３３３．３ｇ、クエン酸トリエチル３０．０ｇ、タルク１０．０ｇ、精製水３２６．７ｇ）を噴霧し、コーティングした。その後、さらに薬物含有被膜（外層部）組成のコーティング液（プランルカスト水和物３６０．６ｇ、ＨＰＣ−Ｍ３６．１ｇ、タルク２１．２ｇ、精製水１４２５．５ｇ）、外層不溶性ポリマー液（アクアコート１１０．６ｇ、クエン酸トリエチル８．２ｇ、Ｔｃ−５Ｒｗ４．３ｇ、タルク３．４ｇ、精製水１７８．３ｇ）の順番で噴霧し、コーティング顆粒剤６２５ｇを得た。以下に、薬物含量７５ｍｇにおける顆粒剤の処方を示す。
内層部成分
内核
フローライト−ＲＭ２０．８ｍｇ
内層不溶性ポリマー成分
アクアコート（固形分）２０．８ｍｇ
クエン酸トリエチル６．２ｍｇ
タルク２．１ｍｇ
外層部成分（薬物含有被膜成分）
プランルカスト水和物７５．０ｍｇ
ＨＰＣ−Ｍ７．５ｍｇ
タルク４．４ｍｇ
外層不溶性ポリマー成分
アクアコート（固形分）６．９ｍｇ
クエン酸トリエチル１．７ｍｇ
Ｔｃ−５Ｒｗ０．９ｍｇ
タルク０．７ｍｇ
合計１４７．０ｍｇ
製剤例１で製造したコーティング顆粒剤の浮遊性を第１４改正日本薬局方の一般試験法６６溶出試験法・第２法（１００ｒｐｍ）で試験した。試験液は、局方第一液に０．１％のポリソルベート８０を添加した液を用いた。コーティング顆粒剤は、試験開始４時間後も液面に浮遊していた。
製剤例２
以下処方の外層不溶性ポリマー液（アクアコート１１７．０ｇ、クエン酸トリエチル８．７ｇ、Ｔｃ−５Ｅ１．９ｇ、タルク３．４ｇ、精製水１７４．０ｇ）を用いた以外は、製剤例１と同様の操作に付すことにより、コーティング顆粒剤６３３ｇを得た。以下に、薬物含量７５ｍｇにおける顆粒剤の処方を示す。
内層部成分
内核
フローライト−ＲＭ２０．８ｍｇ
内層不溶性ポリマー成分
アクアコート（固形分）２０．８ｍｇ
クエン酸トリエチル６．２ｍｇ
タルク２．１ｍｇ
外層部成分（薬物含有被膜成分）
プランルカスト水和物７５．０ｍｇ
ＨＰＣ−Ｍ７．５ｍｇ
タルク４．４ｍｇ
外層不溶性ポリマー成分
アクアコート（固形分）７．３ｍｇ
クエン酸トリエチル１．８ｍｇ
Ｔｃ−５Ｅ０．４ｍｇ
タルク０．７ｍｇ
合計１４７．０ｍｇ
製剤例２で製造したコーティング顆粒剤の浮遊性を第１４改正日本薬局方の一般試験法６６溶出試験法・第２法（１００ｒｐｍ）で試験した。試験液は、局方第一液に０．１％のポリソルベート８０を添加した液を用いた。コーティング顆粒剤は、試験開始４時間後も液面に浮遊していた。
製剤例３
フローライト−ＲＭ（見掛比重：０．２ｇ／ｍＬ、直径０．８５〜１．１８ｍｍ）、および以下処方の外層不溶性ポリマー液（アクアコート７３．７ｇ、クエン酸トリエチル５．３ｇ、Ｔｃ−５Ｅ２．９ｇ、タルク２．４ｇ、精製水１１８．０ｇ）を用いた以外は、製剤例１と同様の操作に付すことにより、コーティング顆粒剤６３７ｇを得た。以下に、薬物含量７５ｍｇにおける顆粒剤の処方を示す。
内層部成分
内核
フローライト−ＲＭ２０．８ｍｇ
内層不溶性ポリマー成分
アクアコート（固形分）２０．８ｍｇ
クエン酸トリエチル６．２ｍｇ
タルク２．１ｍｇ
外層部成分（薬物含有被膜成分）
プランルカスト水和物７５．０ｍｇ
ＨＰＣ−Ｍ７．５ｍｇ
タルク４．４ｍｇ
外層不溶性ポリマー成分
アクアコート（固形分）４．６ｍｇ
クエン酸トリエチル１．１ｍｇ
Ｔｃ−５Ｅ０．６ｍｇ
タルク０．５ｍｇ
合計１４３．６ｍｇ
製剤例３で製造したコーティング顆粒剤の浮遊性を第１４改正日本薬局方の一般試験法６６溶出試験法・第２法（１００ｒｐｍ）で試験した。試験液は、局方第一液に０．１％のポリソルベート８０を添加した液を用いた。コーティング顆粒剤は、試験開始４時間後も液面に浮遊していた。
製剤例４
フローライト−ＲＭ（見掛比重：０．２ｇ／ｍＬ、直径０．８５ｍｍ〜１．００ｍｍ）１００ｇを流動層コーティング造粒機（Ｇｌａｔｔ製、ＧＰＣＧ−１）に投入し、給気温度７０℃、品温度４０℃付近にコントロールしながら、ボトムスプレー方式で、予め調製した内層不溶性ポリマー液（アクアコート３５３．６ｇ、クエン酸トリエチル２６．４ｇ、非放射性酸化サマリウム７．４ｇ、精製水３１３．２ｇ）を噴霧し、コーティングした。その後、さらに薬物含有被膜組成のコーティング液（プランルカスト水和物２５３．４ｇ、Ｔｃ−５Ｅ１０１．４ｇ、タルク１８．９ｇ、精製水１１２１．１ｇ）、外層不溶性ポリマー液（アクアコート１８６．９ｇ、クエン酸トリエチル１４．２ｇ、Ｔｃ−５Ｅ３．４ｇ、精製水３３７．２ｇ）の順番で噴霧し、コーティング顆粒剤６１０ｇを得た。得られた顆粒の見掛比重は０．４９ｇ／ｍＬであった。以下に、薬物含量７５ｍｇにおける顆粒剤の処方を示す。また、図２に本顆粒剤の割断写真を示す。
内層部成分
内核
フローライト−ＲＭ２９．６ｍｇ
内層不溶性ポリマー成分
アクアコート（固形分）３１．４ｍｇ
クエン酸トリエチル７．８ｍｇ
非放射性酸化サマリウム（¹⁵²Ｓｍ）２．２ｍｇ
外層部成分（薬物含有被膜成分）
プランルカスト水和物７５．０ｍｇ
Ｔｃ−５Ｅ３０．０ｍｇ
タルク５．６ｍｇ
外層不溶性ポリマー成分
アクアコート（固形分）１６．６ｍｇ
クエン酸トリエチル４．２ｍｇ
Ｔｃ−５Ｅ１．０ｍｇ
合計２０３．４ｍｇ
製剤例４で製造したコーティング顆粒剤の浮遊性を第１４改正日本薬局方の一般試験法６６溶出試験法・第２法（１００ｒｐｍ）で試験した。試験液は、局方第一液に０．１％のポリソルベート８０を添加した液を用いた。コーティング顆粒剤は、試験開始４時間後も液面に浮遊していた。
製剤例５
フローライト−ＲＭ（見掛比重：０．２ｇ／ｍＬ、直径０．８５ｍｍ〜１．００ｍｍ）１００ｇを流動層コーティング造粒機（Ｇｌａｔｔ製、ＧＰＣＧ−１）に投入し、給気温度７０℃、品温度４０℃付近にコントロールしながら、ボトムスプレー方式で、予め調製した内層不溶性ポリマー液（アクアコート３３３．３ｇ、クエン酸トリエチル３０．０ｇ、タルク１０．０ｇ、精製水３２６．７ｇ）を噴霧し、コーティングした。その後、さらに薬物含有被膜組成のコーティング液（プランルカスト水和物３６０．６ｇ、ＨＰＣ−Ｈ１８０．３ｇ、タルク２８．４ｇ、精製水１１０８７．１ｇ）を噴霧し、コーティング顆粒剤７２３ｇを得た。以下に、薬物含量７５ｍｇにおける顆粒剤の処方を示す。
内層部成分
内核
フローライト−ＲＭ２０．８ｍｇ
内層不溶性ポリマー成分
アクアコート（固形分）２０．８ｍｇ
クエン酸トリエチル６．２ｍｇ
タルク２．１ｍｇ
外層部成分（薬物含有被膜成分）
プランルカスト水和物７５．０ｍｇ
ＨＰＣ−Ｍ３７．５ｍｇ
タルク５．９ｍｇ
合計１６８．３ｍｇ
製剤例５で製造したコーティング顆粒剤の浮遊性を第１４改正日本薬局方の一般試験法６６溶出試験法・第２法（１００ｒｐｍ）で試験した。試験液は、局方第一液に０．１％のポリソルベート８０を添加した液を用いた。コーティング顆粒剤は、試験開始４時間後も液面に浮遊していた。
比較例１
プランルカスト水和物をヒドロキシプロピルセルロースのグレードＳＳＬ（ＨＰＣ−ＳＳＬ）、乳糖と共に水中に懸濁させて調製したスラリー液（プランルカスト水和物２００．０ｇ、ＨＰＣ−ＳＳＬ２０．０ｇ、乳糖２５．１ｇ、精製水４５５．２ｇ）を噴霧乾燥機（Ｌ−８スプレードライアー：大川原化工機製）にて噴霧し、プランルカスト水和物の噴霧乾燥品１９０ｇを得た。これに崩壊剤の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのタイプ２２（Ｌ−ＨＰＣ−２２）および滑沢剤のステアリン酸マグネシウムを添加・混合して打錠末を得た。この打錠末を打錠機（岡田精巧製、Ｔａｂ−ＡＬＬ）により、杵径８ｍｍ、打錠圧７００ｋｇｆの条件にて打錠し、下記処方の錠剤を得た。
プランルカスト水和物７５．０ｍｇ
ＨＰＣ−ＳＳＬ７．５ｍｇ
乳糖９．４ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ−２２３．９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム１．０ｍｇ
合計９６．８ｍｇ
実験例１：放出性試験
製剤例1で製造した顆粒剤および比較例1で製造した錠剤の放出性を第１４改正日本薬局方の一般試験法６６溶出試験法・第２法（１００ｒｐｍ）にて試験した。試験液は、局方第一液に０．１％のポリソルベート８０を添加した液を用いた。
結果を図３に示す。

比較例１で製造した錠剤は、速放錠剤であるため放出試験開始後速やかに崩壊し、１時間でほぼ１００％の放出率を示した。それに対して、製剤例１で製造した顆粒剤については、６時間で９０％の放出率を示し、明らかに放出性が徐放化した。
実験例２：イヌにおける吸収性実験
吸収実験には、体重およそ１０ｋｇのビーグル犬３頭を用いた。投与条件は、食後３０分に製剤例１で製造した顆粒剤（１４７．０ｍｇ、薬物含量７５．０ｍｇ）および比較例１で製造した錠剤１錠をそれぞれイヌ用胃ゾンデを用い、胃内に直接投与した。その後、水２００ｍＬを先と同様に胃内に注入した。給餌条件として実験の前日の給餌は、朝に餌３００ｇを与え、実験当日には、投与前３０分に餌５０ｇを与えた。製剤を投与後、経時的に採血を行い、抽出操作をした後、血漿中薬物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて測定した。
結果を図４および表１に示す。

イヌの吸収実験の結果、同一の投与量（７５ｍｇ/ｄｏｇ）において，比較例１で製造した錠剤および製剤例１で製造した顆粒剤を比較した場合、製剤例１で製造した顆粒剤においては、薬物放出の徐放化によりＣｍａｘは比較例１で製造した錠剤より低くなり、さらに浮遊機能により胃内に滞留し、Ｔｍａｘ（最高血中濃度到達時間）、ＭＲＴ（平均体内滞留時間）の延長およびＡＵＣ（血中濃度時間曲線下面積）の増大が確認された。このことより、本発明製剤を用いることにより、例えばプランルカスト水和物のように消化管下部での吸収性が低い薬物においても血中濃度の持続化を図ることが可能となった。
実験例３：ヒトにおけるガンマシンチグラフィ解析
治験同意書を交わした年齢２３〜４３歳の男子９人を対象として、製剤例４で製造した顆粒剤の胃内滞留試験を実施した。ガンマシンチグラフィ解析のため、投薬する前、非放射性酸化サマリウムを添加した浮遊性顆粒剤に中性子照射処理を行い、製剤全体の放射活性が０．８〜１ＭＢｑになるよう調整した。投薬後、経時的に製剤の消化管移動をトレースし、特に胃内における浮遊性顆粒剤の滞留性を評価した。なお浮遊性顆粒剤の投薬条件としては、朝食摂取後３０分に実施した。

ガンマシンチグラフィの結果、投薬した顆粒剤のうち、５０％が平均４．９７時間まで胃内に滞留していることが分かった。この結果により、本発明の浮遊性製剤が十分浮遊機能を発揮していることが明らかになった。

なお、表中、Initial Gastric Emptyingは投薬開始後、製剤が胃内から排泄され始めた時間を表わし、T₅₀（hr）は投薬開始後、製剤が胃内から５０％排泄された時間を表わし、T₉₀（hr）は投薬開始後、製剤が胃内から９０％排泄された時間を表わし、AUC_0-tは放射活性率・時間曲線下面積を表わす。

本発明製剤は優れた薬物の持続的吸収製剤である。

本発明製剤の一般的な構成を示す。製造例４で製造した顆粒剤の割断写真を示す。左図が全体図（ｂａｒ１ｍｍ）であり、右図が拡大図（ｂａｒ１００μｍ）である。本発明製剤の放出試験の結果を示す。本発明製剤のイヌにおける吸収性実験の結果を示す。

Claims

ケイ酸カルシウムからなる内核を不溶性ポリマーで被覆した内層部、ならびに薬物および添加剤を含有してなる外層部を有することからなり、該不溶性ポリマーに含まれる不溶性基材がエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、アクリル酸コポリマー、カルボキシメチルエチルセルロースである固形製剤。
薬物および添加剤を含有してなる外層部をさらに不溶性ポリマーで被覆してなり、該不溶性ポリマーに含まれる不溶性基材がエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、アクリル酸コポリマー、カルボキシメチルエチルセルロースである請求項１記載の固形製剤。
ケイ酸カルシウムからなる内核の粒子径が０．０１ｍｍ〜１０ｍｍである請求項１記載の固形製剤。
固形製剤１００質量％に対して、ケイ酸カルシウムの質量％が５〜８０質量％である請求項１記載の固形製剤。
薬物がプランルカスト水和物である請求項１記載の剤。
添加剤が結合剤、賦形剤、滑沢剤および崩壊剤から選択される１種または２種以上である請求項１記載の固形製剤。
結合剤がヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される１種または２種である請求項６記載の固形製剤。
内層および／または外層の不溶性ポリマーに含まれる不溶性基材がエチルセルロースである請求項１乃至２記載の固形製剤。
内核の見掛比重が０．１８〜０．６５である請求項１記載の固形製剤。
請求項１乃至２記載の固形製剤を充填してなるカプセル剤。
請求項１乃至２記載の固形製剤からなる顆粒剤。
請求項１乃至２記載の固形製剤からなる錠剤。