HU221590B

HU221590B - Béta-fenil-propiofenon-származékokat tartalmazó retard mikrotabletták

Info

Publication number: HU221590B
Application number: HU9502879A
Authority: HU
Inventors: Volker Bühler; Helmut Fricke; Karl Kolter; Herbert Müller-Peltzer
Original assignee: Knoll Ag.
Priority date: 1993-04-03
Filing date: 1994-03-24
Publication date: 2002-11-28
Also published as: KR100315618B1; HU9502879D0; SI9420027A; DK0691843T3; EP0691843A1; HUT73248A; ATE148988T1; DE4310963A1; CN1120312A; ES2098930T3; PL175219B1; PL310966A1; IL109097A; GR3023339T3; ZA942293B; HRP940198B1; CZ284869B6; NO953910D0; CZ246595A3; UA40616C2

Abstract

A találmány tárgyát a hatóanyagként az (I) általános képletű ?-fenil-propiofenon-származékokat – ahol R propil- vagy 1,1-dimetil-propil-csoport – és ezeknek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó,konvex vagy sík zárólapokkal rendelkező henger alakú, késleltetetthatású tabletták képezik, amelyeknél a) a magasság és átmérő egymástólfüggetlenül 1–3 mm; b) a hatóanyag-tartalom a mikrotabletta tömegének81 és 99,9%-a között van, az adott esetben alkalmazott bevonattömegének figyelmen kívül hagyásával; c) a hatóanyag-sűrűség 1 g/cm3fölött van; d) az USP szerinti keréklapátos készülékben, 50 rpm-nél, 3óra elteltével a hatóanyagnak legfeljebb, és 24 óra elteltévellegalább 80%-a szabaddá válik; e) a hatóanyag szabaddá válásagyakorlatilag független a tablettázásnál alkalmazott nyomástól; és f)a tabletták nem tartalmaznak semmilyen késleltető segédanyagot, detartalmaznak 0,1 tömeg% és 5 tömeg% közötti mennyiségben valamilyensíkosítóanyagot, és 0 tömeg% és 18,9 tömeg% közötti mennyiségben másszokásos segédanyagokat; továbbá olyan zselatinkapszula, amely 3–200ilyen, a hatóanyag azonos vagy különböző szabaddá válási sebességétbiztosító tablettát tartalmaz, valamint a tabletták előállításáraszolgáló eljárás. ŕ

Description

A találmány tárgyát nagy hatóanyag-tartalmú, nagy hatóanyag-sűrűségű, és késleltető segédanyag nélkül a hatóanyagnak késleltetett és a sajtolási nyomástól független szabaddá válását eredményező, β-fenil-propiofenon-származékokat tartalmazó henger alakú mikrotabletták képezik.

Amikor a fentiekben és a továbbiakban β-fenil-propiofenon-származékokról beszélünk, akkor ezen mindig és különösen azok fiziológiailag elfogadható sóit is, előnyösen a hidrokloridsót is értjük.

A technika mai állása szerint a hatóanyagnak, a tablettákból való szabiddá válását vagy egy késleltető mátrix, amelybe a hatóanyag bele van ágyazva, vagy valamilyen késleltető bevonat lassítja, amelyen keresztül az emésztőnedvek bediffundálnak és a hatóanyag kidiffündál.

Mindkét elvnek vannak jelentős hátrányai. így például a mátrixtabletták viszonylag nagy mennyiségű segédanyagot tartalmaznak, úgyhogy a tabletta térfogata adott hatóanyagadagnál viszonylag nagy, ami a beteg számára kellemetlen. Másrészt a filmtabletták előállítása költséges, és ezek mechanikailag érzékenyek. A lakkfilm legkisebb sérülése esetén fennáll a teljes hatóanyag-tartalom hirtelen szabaddá válásának veszélye („dose dumping”), ami nagyon nem kívánatos (káros mellékhatásokkal járó helyi és időbeli túladagolás, rövid össz-hatásidőtartam).

Mind a mátrix-, mind a filmbevonatos retardtabletták átmérője általában körülbelül 6-12 mm vagy több, így a zárt gyomorkapun (pylorus) nem tudnak átjutni. Azok összes, a gyomor-bél csatorna egy helyén koncentrálódott hatóanyag-tartalmának szabaddá válása és felszívódása az ezen a helyen uralkodó körülményektől függ, ami a plazmában való koncentráció egyének közötti, és egyénen belüli erős szórását eredményezi.

Ez a szórás a sokegységes („Multiple-Unit”) retart alakoknál kisebb, mert ezek az „egységek” egyenletesen tudnak eloszlani a gyomor-bél csatornában, és a zárt gyomorkapun is át tudnak haladni. Sokegységes alakokként általában egymásba tolható zselatinkapszulákba töltött, diffúziós lakkbevonatú szemcséket használunk. A mátrixszemcsék előállítása csak nagyon kis adagú gyógyszereknél lehetséges, mert a nagy felület miatt itt még több mátrixanyag szükséges, mint a bolus retardtablettáknál.

így például a GB 2,176,999 számú nyilvánosságra hozott nagy-britanniai szabadalmi bejelentésből és a WO 92/04013 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésből ismeretesek kis mátrix retardtabletták, amelyek ugyancsak nagyobb mennyiségű késleltető segédanyagot tartalmaznak. Az EP 22 17 32 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben szabadalmi igényt jelentenek be olyan nehezen oldódó hatóanyagokat tartalmazó retardtablettákra, amelyek 60-80% hatóanyag mellett legalább négy segédanyagot tartalmaznak. Ezek a bolusformák, miként a szabadalmi leírásban megemlítik, a hatóanyag szabaddá válása tekintetében erősen függnek a granulálási eljárástól és az előállításnál alkalmazott készüléktől.

Átlagosan tudott továbbá az is, hogy a tabletták előállításánál a nyomóerő növelésével a hatóanyag szabaddá válásának lelassulása jár. Ez érvényes mind a hatóanyag gyors felszabadulását biztosító tablettákra, mind a retardtablettákra (lásd a WO 92/00064 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentést). Minthogy a sajtolóerők a legmodernebb gépi technika ellenére ingadoznak, ebből egymástól eltérő hatóanyag szabaddá válási sebességek adódnak. Ehhez járulnak még a gyártási tételről gyártási tételre eltérő sajtolási tulajdonságok, amelyek a sajtolandó granulátumok változékonyságán alapulnak. A részecskeméretben, porozitásban, a felület szerkezetében, a nedvesedőképességben stb. fennálló különbségeknek nagy befolyása lehet a sajtolási tulajdonságokra és a késleltetésre.

A találmány célkitűzése az volt, hogy a technika jelen állásának hátrányait legyőzzük, azaz, hogy kisméretű, nagy hatóanyag-tartalmú, nagy hatóanyag-sűrűségű, a sajtolási nyomástól független és hosszabb időtartamon belül azonos hatóanyag szabaddá válási sebességű propafenon- és dipropafenon-tablettákat fejlesszünk ki.

E feladat megoldását az 1-4. szabadalmi igénypontok szerinti mikrotabletták jelentik. Kísérleteink során ugyanis meglepő módon azt találtuk, hogy a jelen esetben a retardtabletták előállítása késleltető segédanyagok nélkül is lehetséges. Ez annál inkább is meglepő, mert hasonló vizoldékonyságú más gyógyszerhatóanyagok, így a propafenon-hidroklorid (0,7%), a cimetidinhidroklorid vagy a paracetamoi, azonos elkészítését már 1 óra alatt 90%-ban szabaddá válnak.

A propafenon-hidroklorid esetében más gyógyszerekhez képest rendkívül rosszul sajtolható anyagról va» szó. A kereskedelemben szokásos 150-300 mg-os adágolású és 80% feletti hatóanyag-tartalmú bolustabletta a gyártási körülmények között nem állítható elő. Ezzel szemben a találmány szerinti mikrotablettákat kopásállóság és törőszilárdság tekintetében meglepő módón problémamentesen, viszonylag nagy gépi sebességgel előállíthatjuk, éspedig 81% és 99,9% közötti, előnyösen 85% és 99,5% közötti hatóanyag-tartalom-tartományban és 1 fölötti hatóanyag-sűrűségnél. Az ilyen hatóanyagok ilyen magas tartalmát tablettákban eddig nem sikerült elérni.

A találmány szerinti mikrotabletták henger alakúak, lapos vagy konvex felső és alsó lappal, és egymástól függetlenül 1-3 mm, előnyösen 1,5-2,5 mm átmérővel és magassággal, ahol a kettő előnyösen nagyjából azonos nagyságú.

Nem volt előre látható továbbá, hogy a hatóanyag szabaddá válása a szokásosan tapasztaltakkal szemben gyakorlatilag független a tabletták sajtolási nyomásától és széles pH-tartományon belül a közeg pH-jától. Az, hogy „gyakorlatilag független, azt jelenti, hogy azok befolyása a gyakorlati célokra elhanyagolható. A szabaddá válás állandósága ezzel biztosítva van. Ezt a tabletta méretével, valamint adott esetben a szabaddá válást gyorsító adalék anyagokkal úgy állíthatjuk be, hogy 3 óra, előnyösen 5 óra elteltével a hatóanyagnak legfeljebb 80%-a, 24 óra, előnyösen 15 óra elteltével legalább 80%-a szabaddá válik. A találmány szerinti mikrotabletták a szokásos retardformákkal, így hasonló in vitro szabaddá válást mutató bolus retardformával

HU 221 590 Bl szemben in vivő is jelentős előnyöket mutatnak. A rövid felezési idő ellenére határozott vérszintplató alakul ki (lásd all. ábrát). A vérszintingadozás a mikrotablettáknái sokkal kisebb. Ez felismerhető a t_75%-értéknél (az adagolási intervallumnak az az időtartama, amely alatt a plazmaszint a maximális értéknek legalább 75%át eléri), amely a találmány szerinti mikrotablettáknái 8-9 óra, szemben a bolus retardforma 5-6 órás értékével, valamint a PTF-értéknél (peak to trough fluctuation; lásd Η. P. Koch és W. A. Ritschel „Synopsis dér Biopharmazie und Pharmakokinetik”, Ecomed-Verlagsgesellschaft mbH, Landsberg und München, 1986).

PTF %=^-~^!-χ ioo AUC

Át

Az AUC-értéket illetően lásd J. K. Aronson et al., Europ. J. of Clinical Pharmacology, 35, 1-7 (1988). (AUC=area under curve, azaz a görbe alatti terület, vagyis a függvény integrálja).

A PTF-érték a mikrotablettáknái körülbelül csak fele akkora, mint a bolusformáknál, éspedig kisebb azok 75%-ánál, előnyösen 60%-ánál. A mikrotabletták ennek folytán nagyobb terápiás biztonságot jelentenek, minthogy túl magas plazmaszintcsúcsok és ezáltal esetleges mellékhatások nem lépnek fel; a minimálisan hatásos plazmaszint alá nem jutunk, és ezt a formát biológiai hasznosíthatóságában a táplálékfelvétel, a bolus retardformával ellentétben, nem befolyásolja.

A bolus retardformánál üres gyomorral 50%-kal magasabb AUC-értékeket találunk.

A mikrotabletták a bolus retardformával összehasonlítva általában alacsonyabb egyénen belüli és egyének közötti különbségeket mutatnak.

A találmány szerinti mikrotabletták továbbá azzal az előnnyel járnak, hogy a gyomor- vagy bélnedvekbe juttatva nem mutatnak összeragadási vagy tapadási tendenciát. Ezáltal biztosítjuk azt, hogy azok egyedülálló darabokként jutnak át a gyomor-bél csatornán, és nem telepszenek meg a gyomor- vagy bélfalon, ezáltal irritációkat kiváltva. Ilyen összeragadási és tapadási tulajdonságokat mutatnak például a hidrofil késleltetőpolimereket tartalmazó kis darabok (lásd a WO 92/04013 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentést).

A hidrofil késleltetőpolimereket tartalmazó retardformák előállításánál, a granulálásiul gyakran szükséges szerves oldószereket alkalmazni, hogy már ennél az eljárási lépésnél ne lépjen fel duzzadás. A találmány szerinti mikrotabletták előállításánál ettől teljesen el lehet tekinteni.

A hidrofil késleltetőpolimereket tartalmazó kiszerelt formák ezenkívül még azzal a hátránnyal is járnak, hogy szorpciós és duzzadási tendenciáik folytán érzékenyek a tárolás folyamán bekövetkező légnedvességváltozásokra. Különösen a magas légnedvességek károsítják ezeket a készítményeket. A találmány szerinti mikrotabletták a felhasznált anyagokra való érzéketlenségük folytán még magas légnedvességeknél is stabilak. A vízfelvétel még 93% relatív légnedvességnél való 21 napig tartó tárolás után is 1% alatt van, és optimálisan semmilyen változást nem lehet észlelni.

A találmány szerinti mikrotabletták előállítása a gyógyszergyártásnál szokásos készülékekben történik, és a következő lépésekből áll: granulálás, szárítás, összekeverés, tablettázás.

A hatóanyag szemcsemérete a gyógyászatilag szokásos keretek között, a találmány szerinti mikrotabletták előállításánál, minden várakozás ellenére semmi vagy csak igen kis szerepet játszik. így lehetséges a különböző szemcseméretű propafenon-hidrokloridot és diprafenon-hidrokloridot azonos minőségű termékekké feldolgozni. A granulálási és szárítást előnyösen fluidágyas készülékben hajtjuk végre. Az agglomerálást azonban horizontális vagy vertikális keverőben is elvégezhetjük.

Megfelelő lyukbőségű szitán való átjuttatás után a nedves granulátumot vagy légkeringtetös szárítószekrényben vagy fluidágyas készülékben szárítjuk meg. A granulátum szemcsemérete 1 mm alatt, előnyösen 0,8 mm alatt legyen.

Az agglomerációhoz valamennyi közhasználatban lévő kötőanyagot vagy ragasztószert felhasználhatunk, így poli(vinil-pirrolidont), (vinil-pirrolidon)-(vinil-acetát)-kopolimereket, zselatint, [(hidroxi-propil)-metil]cellulózt, (hidroxi-propil)-cellulózt, metakrilsav és észtereinek polimerizátumait. Egy hatóanyagoldatnak granulálófolyadékként való felhasználásával a kötőanyag alkalmazása nélkülözhető. Granulálófolyadékként előnyös vizet használni, minden adalék nélkül.

A granulátumnak a megadott víztartalomra való beszámítása után 0,1-5 tömeg%, előnyösen 0,3-2 tömeg%* mennyiségű síkosítóanyagot keverünk hozzá homogénen a tablettázáshoz. Erre a célra úgyszintén felhasználhatunk minden ilyen célra használatos anyagot, igy talkumot, magnézium-sztearátot, kalcium-sztearátot, sztearinsavat, kalcium-behenátot, glicerin-palmito-sztearátot, nátrium-acetátot, polietilénglikolt, nátrium-sztearát-fumarátot. Ezenkívül 18,9 tőmeg%-ig terjedő mennyiségben további szokásos segédanyagokat is, így színezékeket, stabilizátorokat, töltőanyagokat, hidrofilizáló anyagokat, a gördülékenységet szabályozó anyagokat is hozzákeverhetünk, de késleltető anyagokat nem.

A tablettázást alkalmas, többszörös mikrotablettanyomófejjel ellátott tablettapréssel végezzük. A kapott mikrotabletták hengeres alakúak, sík vagy konvex zárólapokkal. A mikrotabletták magassága és átmérője egymástól függetlenül változtatható. A nagyobb töltési tömörség és jobb ömleszthetőség érdekében gyakran célszerű a mikrotabletták magasságát az átmérőhöz igazítani.

A mikrotabletták mérete mellett a hatóanyag szabaddá válásának egy további vezérlőelemeként az oldódási sebességet növelő hidrofilizáló anyagok hozzákeverése szerepel. Hidrofilizáló anyagokként alkalmazhatunk egyrészt tenzideket, így poli(oxi-etilén)-zsíralkohol-étereket, zsírsavsókat, epesavsókat, alkil-szulfátokat vagy (etilénoxid)-(propilén-oxid)-blokkpolimereket, vagy másrészt valódi vízoldékony anyagokat, így polietilénglikolokat, karbamidot, nátrium-kloridot, szorbitot, mannitot, glicint, nikotinamidot, citromsav-, borkősav- vagy fosz3

HU 221 590 Β1 forsavsókat. A hatóanyag szabaddá válási sebessége a hidrofilizáló anyag koncentrációjával párhuzamosan nó.

A hidrofilizáló anyagot bedolgozhatjuk már a granulátumba, vagy hozzákeverhetjük csak a síkosítóanyaggal együtt. Ez természetesen csak szilárd hidro- 5 filizáló anyagoknál lehetséges. A hidrofilizáló anyag koncentrációja a teljes tömegnek 0,1-15%-át, általában 1 - 10%-át képezi.

A hatóanyag tablettafelületről való eróziójának és ezzel a hatóanyag szabaddá válásának meggyorsítására 10 a szétesést elősegítő anyagokat is alkalmazhatunk 0,001% és 0,5% közötti, előnyösen 0,01% és 0,1% közötti koncentrációkban, amelyek messze a szokásos koncentrációk alatt vannak.

A mikrotablettákat rendszerint közvetlenül zselatin- 15 kapszulákba tölthetjük a szokásos töltőgépekkel. Néha előnyös lehet a mikrotablettákat a letöltés előtt valamilyen könnyen oldódó, a szabaddá válást nem befolyásoló lakkfilmbevonattal ellátni.

Ezenkívül gyakran célszerű a retardált tablettákat 20 gyorsan szabaddá váló vagy kevésbé erősen késleltetett mikrotablettákkal kombinálni. Ezáltal először szabaddá válik egy kezdő adag, amelyhez a fenntartó adag lassú szabaddá válása kapcsolódik. A modem kapszulatöltő gépek képesek két terméket problémamentesen egy kap- 25 szulába adagolni.

A hatóanyagot gyorsan szabaddá tevő (InstantRelease) mikrotabletták abban különböznek a retard mikrotablettáktól, hogy szokásos mennyiségben tartalmaznak szétesést elősegítő, duzzasztó és pórusképző anyagokat, amelyek a mikrotabletta kis törmelékekre való gyors szétesését és a hatóanyag gyors feloldódását okozzák

A példákban szereplő mikrotabletták mindegyikének 2 mm az átmérője és a magassága is, és a hatóanyag-sűrűség minden esetben 1 fölött van.

1. példa (1. ábra)

Propafenon retard mikrotabletták Összetétel:

Propafenon-hidroklorid 6,25 mg (96%) (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 0,20 mg

Magnézium-sztearát 0,05 mg

Összes tömeg 6,50 mg

Fluidozációs granulátorban 30 kg propafenon-hidrokloridot 10 kg 10%-os (hidroxi-propil)-metil-cellulóz oldattal (Pharmacoat® 603) granulálunk és megszárítunk. Megfelelő lyukméretű szitán való átpréselés után a granulátumot egy lapátos keverőben összekeverjük a megadott mennyiségű magnézium-sztearáttal.

A mikrotablettákká való sajtolást egy többszörös mikrotabletta-nyomófejjel ellátott körforgó tablettapréssel hajtjuk végre.

A betegnek beadandó adagnak megfelelő számú mikrotablettát megfelelő kapszulatöltő géppel keményzselatin-kapszulákba töltjük.

1. táblázat

Az 1. példa szerinti propafenon-hidroklorid mikrotablettákkal és egy, az összehasonlító kísérlet szerinti fiólus retardformával végzett vizsgálatok eredményei (n= 18; az adag: 400 mg propafenon-hidroklorid; megismételPadagolás):

	Mikrotabletták	Bolus retardforma
	éhgyomorra	táplálékkal	éhgyomorra	táplálékkal
ng.h AUC- ml	5500	5500	6900	4700
t₇₅%(h)	8-9	8-9	5-6	5-6
PTF(%)	52	56	88	10

n=a vizsgált személyek száma ng=nanogramm h=óra

2. példa (2. ábra) Propafenon retard mikrotabletták Összetétel:	50	get a magnézium-sztearáttal együtt egy lapátos keverőben keveqük a granulátumhoz.
Propafenon-hidroklorid	5,92 mg (91%)	3. példa (3. ábra)
(Hidroxi-propil)-metil-cellulóz	0,20 mg	Propafenon retard mikrotabletták
Poloxamer 188	55	Összetétel:
(USP szerinti)	0,33 mg	Propafenon-hidroklorid	5,61 mg (86%)
Magnézium-sztearát	0,05 mg	(Hidroxi-propil)-metil-cellulóz	0,19 mg
Összes tömeg	6,50 mg	Poloxamer 188	0,65 mg
Az előállítás az 1. példában megadottakhoz hasonló	Magnézium-sztearát	0,05 mg
módon történik. A szükséges Poloxamer 188 mennyisé- 60	Összes tömeg	6,5 mg

HU 221 590 Bl

Az előállítás a 2. példában megadottakhoz bason8. példa (8. ábra)

lóan történik.			Propafenon retard mikrotabletták összetétel:
4. példa (4. ábra)			Propafenon-hidroklorid	6,48 mg (99,7%)
Propafenon retard mikrotabletták		5	Magnézium-sztearát	o.ormg
Összetétel:			Összes tömeg	6,50 mg
Propafenon-hidroklorid	6,0 mg (86%)		A propafenon-hidrokloridot és a magnézium-sztea-
(Hidroxi-propilJ-metil-cellulóz	0,2 mg		rátot egy lapátos keverőben összekeverjük és azután
Kalcium-hidrogén-foszfát	0,613 mg		mikrotablettákká sajtoljuk.
Monoglicerid (Myvatox®)	0,15 mg	10	A hatóanyag in vitro szabaddá válási görbéinek
Térhálósított poli(vinil-pirrolidon)	0,007 mg		(1-10. ábrák) meghatározását egy USP szerinti kerék*
Magnézium-sztearát	0,03 mg		lapátos készülék (Paddle Apparatur) segítségével vé-
Összes tömeg	7,0 mg		gezzűk, amelynek során a két első órában 0,08 M
Az előállítás a 2. példában megadottakhoz hasonló		sósavoldatot, majd utána 6,8 pH-jú foszfátpufferolda-
módon történik.		15	tót használunk. A forgási sebesség 50 fordulat/perc
			(50 rpm).
5. példa (5. ábra)			Az összehasonlító vizsgálat
Propafenon retard mikrotabletták			A propafenon retard bolus filmtabletták összetétele:
Összetétel:			Propafenon-hidroklorid	450,0 mg
Propafenon-hidroklorid	5,70 mg (81%)	20	Nátrium-alginát	112,0 mg
Zselatin	0,18 mg		Mikrokristályos cellulóz
Kalcium-hidrogén-foszfát	0,38 mg		(PH 101 típusú)	37,0 mg
Nátrium-klorid	0,70 mg		Akril- és metakrilsav-észterek
Magnézium-sztearát	0,04 mg		kopolimerizátuma, csekély
összes tömeg	7,0 mg	25	kvatemer ammóniumcsoport-
Az előállítás az 1. példában megadottakhoz hasonló		tartalommal(Eudragit* RS)	15,0 mg
módon történik. Granulálószerként 10%-os zselatinol-		Zselatin	55,0 mg
datot használunk. A nátrium-klorid-mennyiséget a mag-		Magnézium-sztearát	3,5 mg
nézium-sztearáttal együtt keverjük hozzá.		Mikrokristályos cellulóz
		30	(PH 102 típusú)	12,5 mg
6. példa (6. ábra)			Könnyen oldódó filmbevonat	15,0 mg
Propafenon retard mikrotabletták			Összes tömeg	700,0 mg
összetétel:			A propafenon-hidrokloridot, nátrium-alginátot, mik-
Propafenon-hidroklorid	5,83 mg (83%)		rokristályos cellulózt (a PH 101 típusút) és az Eudragit
(Hidroxi-propil)-metil-cellulóz	0,17 mg	35	RS-t egy vertikális keverőben összekeverjük és 20%-os
β-Ciklodextrin	0,9 mg		zselatinoldattal granuláljuk. A nedves granulátum szári-
Magnézium-sztearát	0,1 mg		tását fluidizációs szárítóban, 60 °C hőmérsékletű meleg
Összes tömeg	7,0 mg		levegő bevezetésével végezzük. Megfelelő lyukméretű

Az előállítás a 2. példában megadottakhoz hasonló módon történik.

7. példa (7. ábra)

Propafenon retard mikrotablettákat és azonnal szabaddá váló (Instant-Release) propafenon mikrotablettákat tartalmazó zselatinkapszulák.

A hatóanyag magasabb kezdeti szabaddá válása céljából megfelelő kapszulatöltő gépen 14 azonnal szabaddá váló (Instant-Release) mikrotablettát és 55 retard mikrotablettát töltünk egy-egy keményzselatin-kapszulába.

Az Instant-Release mikrotabletták összetétele: Propafenon-hidroklorid 6,05 mg (93%) (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 0,20 mg (Karboxi-metil)-keményítőnátrium 0,20 mg

Magnézium-sztearát 0,05 mg

Összes tömeg 6,5 mg

Az Instant-Release mikrotabletták előállítása a 2. példában leírtakhoz hasonló módon történik. A melléjük behelyezett retard mikrotabletták előállítása az 1. példában leírtak szerint történik.

szitán való átpréselés után horizontális keverőben hoz40 zákeveijük a magnézium-sztearátot és a mikrokristályos cellulózt (a PH 102 típusút), és azután a keveréket egy körforgó tablettapréssel 18 χ 8,7 mm méretű, téglalap alakú tablettákká préseljük. A könnyen oldódó bevonatot horizontális bevonókészülékben visszük fel a tablettákra.

A hatóanyag in vitro szabaddá válásának meghatározása keréklapátos készülékben (Paddle Apparatur) 50 fordulat/percnél a következő %-os értékeket adja:

1. óra

2. óra

3. óra

4. óra 6. óra 8. óra

3,8

5,5

23,7

43,0

75.4

89.5

A retard bolus filmtabletták hatóanyag-tartalmának in vitro szabaddá válása tehát hasonló a találmány szerinti retard mikrotablettákéhoz. Az in vivő szabaddá válás azonban mégis teljesen más, éspedig a találmány szerintinél jobb; lásd all. ábrán a plazmakoncentrá60 ciókat.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Hatóanyagként (I) általános képletű β-fenilpropiofenon-származékokat a képletben

R jelentése n-propil- vagy 1,1-dimetjl-propil-csoport és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó, henger alakú, konvex vagy sík zárólappal rendelkező retard mikrotabletták, azzal jellemezve, hogy

a) a magasság és az átmérő egymástól függetlenül 1 és 3 mm között van;

b) a hatóanyag-tartalom a mikrotabletta 81 tömeg%ától 99,9 tömeg%-áig terjedő tartományban van, figyelmen kívül hagyva azonban az adott esetben alkalmazott bevonat tömegét;

c) a hatóanyag-sűrűség 1 g/cm³ fölött van;

d) az USP szerinti keréklapátos készülékben, 50 percenkénti fordulatszámnál, 3 óra elteltével a hatóanyagnak legfeljebb, és 24 óra elteltével legalább 80%-a szabaddá válik;

e) a hatóanyag szabaddá válási sebessége gyakorlatilag független a tabletták sajtolásánál alkalmazott nyomástól; és

f) a tabletták nem tartalmaznak semmilyen késleltető segédanyagot, de tartalmaznak 0,1 tömeg% és 5 tömeg% közötti mennyiségben valamilyen sikosítóanyagot, és 0 tömeg% és 18,9 tömeg% közötti mennyiségben más szokásos segédanyagokat.
2. Az 1. igénypont szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy in vivő 75% alatti PTF-értékű határozott plazmakoncentráció-plató adódik, és a biológiai hozzáférhetőség független a bevett tápláléktól.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti tabletta, azzaljellemezve, hogy a hatóanyag a propafenon-hidroklorid.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy a tabletta magassága és átmérője lényegében azonos.
5. Zselatinkapszula, azzal jellemezve, hogy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti, a hatóanyag-tartalom azonos vagy különböző szabaddá válási sebességét biztosító 3-200 tablettát tartalmaz.
6. Eljárás az 1. igénypont szerinti, henger alakú retard mikrotabletták előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 mm alatti szemcseméretű, 81 tömeg% és 99,9 tömeg% közötti mennyiségű granulált hatóanyag, 0,1 tömeg% és 5 tömeg% közötti mennyiségű sikosítóanyag, és 0 tömeg% és 18,9 tömeg% közötti mennyiségű más szokásos, nem késleltető tulajdonságú segédanyag homogén keverékét 1 és 3 mm közötti magasságú és átmérőjű henger alakba préseljük, és a formamintából kivesszük