FI114610B - Menetelmä beta-fenyylipropiofenonijohdannaisia sisältävien retardmikrotablettien valmistamiseksi - Google Patents

Description

114610

Menetelmä β-fenyylipropiofenonijohdannaisia sisältävien re-tardmikrotablettien valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää β-fenyylipropiofeno-5 nijohdannaisia sisältävien lieriön muotoisten mikrotablet-tien, joiden vaikutusainepitoisuus ja vaikutusainetiheys ovat korkeat ja joista vaikuttava aine vapautuu hidastetus-ti ja puristuspaineesta riippumatta ilman hidastavia apuaineita, valmistamiseksi.

10 Silloin kun edellä ja seuraavassa on kyse β-fenyy lipropiof enoni johdannaisista, niin tarkoitetaan aina myös ja erityisesti niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja, edullisesti hydrokloridia.

Tekniikan tason mukaisesti vaikuttavan aineen va-15 pautumista tableteista hidastetaan joko hidastavalla matriisilla, johon vaikuttava aine on suljettu, tai hidastavalla päällysteellä, jonka läpi ruuansulatusneste ja vaikuttava aine diffundoituvat.

Molemmilla periaatteilla on huomattavia haittoja.

20 Matriisi- eli runkotabletit esimerkiksi sisältävät suhteellisen suuria määriä apuaineita, joten tablettien tilavuus annetussa vaikutusaineannoksessa on suhteellisen suuri, mi- i * kä on potilaalle epämiellyttävää. Toisaalta kalvotablettien « valmistus aiheuttaa enemmän kustannuksia ja ne ovat ennen ·* 25 kaikkea mekaanisesti herkkiä. Lakkakalvon vähänkin vaurioi- ; ‘ : tuessa on vaarana, että koko vaikutusainepitoisuus vapautuu yhtäkkiä ("dose dumping"), mikä on hyvin epätoivottavaa (paikallinen ja ajallinen yliannos, mistä on seurauksena haitallisia sivuvaikutuksia; lyhyt kokonaisvaikutusaika).

··· 30 Sekä matriisi- että kalvo-retardtablettien halkai- * · * · sija on normaalisti noin 6-12 mm ja enemmänkin ja ne ei-· vät voi tämän vuoksi läpäistä sulkeutunutta mahanporttia.

• · I

Niiden yhteen paikkaan ruuansulatuskanavaa konsentroitu-neen koko vaikutusainepitoisuuden vapautuminen ja imeyty- • » iiti; 3 5 minen ovat riippuvaisia tässä paikassa vallitsevista olo- 114610 2 suhteista, inistä on seurauksena plasmapitoisuuden voimakas yksilöiden välinen ja yksilöiden sisäinen hajonta.

Tämä hajonta on "Multiple-Unit"-retardmuotojen kohdalla vähäisempää, koska "yksiköt" jakautuvat tasaisesti 5 ruuansulatuskanavaan ja voivat myös kulkeutua sulkeutuneen mahanportin läpi. Moninkertaisina yksikkömuotoina käytetään yleensä pellettejä, jotka on päällystetty diffuusio-lakalla ja jotka on suljettu gelatiini-piilokapseleihin. Matriisipellettien valmistus on mahdollista ainoastaan 10 hyvin pieninä annoksina annettavien lääkeaineiden ollessa kyseessä, koska niiden suuren pinnan johdosta tarvitaan vielä enemmän matriisiainetta kuin bolus-retardtabletin kohdalla.

Esimerkiksi patenttihakemuksista GB 2 176 999 ja WO 15 92/04 013 tunnetaan pienet matriisiretardtabletit, jotka sisältävät samoin suurempia määriä hidastavia apuaineita. EP-patenttihakemuksen 221 732 patenttivaatimusten kohteena ovat vaikealiukoisia vaikuttavia aineita sisältävät re-tardtabletit, jotka sisältävät 60 - 80 % vaikuttavaa ai-20 netta vähintään neljän apuaineen ohella. Nämä Bolus-muo-dot - kuten patentissa on kuvattu - ovat vapautumisen suh-;; ; teen suuresti riippuvaisia rakeistusmenetelmästä ja val- mistuksessa käytetystä laitteesta.

, Edelleen on yleisesti tunnettua, että tablettien ( 25 valmistuksessa puristusvoiman lisääntyessä vaikuttavan aineen vapautuminen hidastuu. Tämä koskee sekä nopeasti vapautuvia tabletteja että myös retardtabletteja (patent- • * · '·’ * tihakemus W0 92/00 064). Koska uusimmasta konetekniikasta huolimatta puristusvoimat vaihtelevat, tulokseksi saadaan 30 erisuuruisia vapautumisnopeuksia. Tämän lisäksi tulevat ί.,,ί vielä erästä erään eroavat puristusominaisuudet, mikä joh- tuu puristettavien rakeiden vaihtelusta. Raekoon, huokoi-λ. suuden, pintarakenteen, kostuvuuden jne. eroilla voi olla

t I

Ί' suuri vaikutus puristusominaisuuksiin ja hidastuvuuteen.

3 114610

Keksinnön tehtävänä oli voittaa tämänhetkisen tekniikan tason haitat, s.o. kehittää menetelmä pienikokoisten propafenoni- ja diprafenonitablettien valmistamiseksi, joiden tablettien vaikutusainepitoisuus ja vaikutusainetiheys 5 ovat korkeat ja joista vaikuttavan aineen vapautuminen tapahtuu tasaisesti pitemmän ajanjakson aikana, eikä ole pu-ristuspaineesta riippuvainen.

Tämä tehtävä ratkaistaan patenttivaatimusten 1-4 mukaisilla menetelmillä valmistettavilla mikrotableteilla.

10 Nyt nimittäin todettiin yllättäen, että esillä olevassa tapauksessa retardtablettien valmistus on mahdollista ilman hidastavia apuaineita. Tämä on sitä yllättävämpää, koska muut lääkeaineet, jotka ovat vesiliukoisuudeltaan samaa luokkaa kuin propafenoni-hydrokloridi (0,7 %) , esimerkiksi 15 simetidiini-hydrokloridi tai parasetamoli, vapautuvat samalla valmistustekniikalla jo tunnissa 90-%risesti.

Propafenoni-HC1:n kohdalla on kyse toisiin verrattuna erittäin huonosti puristettavasta aineesta. Bolus-tablettia, jonka kaupalliset annokset ovat 150 - 300 mg ja 20 jonka vaikutusainepitoisuus on yli 80 %, ei voida valmistaa tuotanto-olosuhteissa. Sitä vastoin keksinnön mukaisesti v.mikrotabletteja voidaan yllättäen valmistaa käyttäen suh-teellisen suurta koneen nopeutta ongelmitta mitä tulee ku-lutus- ja murtolujuuten ja nimittäin vaikutusainepitoisuuk-',*· 25 sien ollessa 81 - 99,9, edullisesti 85 - 99,5 painoprosent- f tia ja vaikutusainetiheyden ollessa yli 1. Tällaisten vai- kuttavien aineiden näin korkeita pitoisuuksia tableteissa ei ole vielä tähän mennessä saavutettu.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat '!!! 30 mikrotabletit ovat lieriön muotoisia ja niillä on tasainen • » • » ·;* tai kupera ylä- ja alapuoli ja niiden halkaisija ja korkeus !f' ‘ ovat toisistaan riippumatta 1-3, edullisesti 1,5 - 2,5 mm, jolloin molemmat ovat edullisesti suunnilleen samaa suuruusluokkaa.

» · » I > 35 Edelleen ei ollut ennalta odotettavissa, että vai kuttavan aineen vapautuminen on päinvastoin kuin aikai- 4 114610 sempien kokemusten perusteella tablettien puristuspaineesta ja myös ympäristön suuresta pH-alueesta käytännöllisesti katsoen riippumaton. "Käytännöllisesti katsoen riippumaton" tarkoittaa, että käytännön tarkoituksiin kohdistuva vaiku-5 tus voi jäädä huomioon ottamatta. Vapautumisvakio on täten taattu. Se säädetään tabletin koolla sekä mahdollisesti vapautumista nopeuttavilla lisäaineilla sellaiseksi, että kolmen, edullisesti viiden, tunnin kuluttua korkeintaan 80 %, ja 24, edullisesti 15, tunnin kuluttua vähintään 80 % 10 vaikuttavasta aineesta on vapautunut. Keksinnön mukaisilla mikrotableteilla on yllättäen myös in vivo selviä etuja verrattuna alkuperäisiin retardmuotoihin, kuten bolusre-tardmuotoon, jonka in vitro -vapautuminen on vastaavaa. Lyhyestä puoliintumisajasta huolimatta muodostuu selvä tasai-15 nen loivasti laskeva pitoisuus veressä (kuvio 11) . Plasma-pitoisuuden aaltoilu on mikrotablettien kohdalla huomattavasti vähäisempää. Tämä voidaan havaita t75%-arvosta (annosten välinen aika, jolloin plasmapitoisuudet ovat vähintään 75 % maksimiarvosta) , joka on keksinnön mukaisella menetel-20 mällä valmistettujen mikrotablettien kohdalla 8-9 tuntia, verrattuna 5-5 tuntiin bolus-retardmuodon kohdalla sekä PFT-arvosta (piikki aaltoilun läpi ; vrt. H. P. Koch und W.

A. Ritschel, Synopsis der Biopharmazie und Pharmakokinetik, •, · (i Ecomed-Verlagsgesellschaft mbH, Landsberg und Munchen, >t;:· 25 1986) I < I * · · AUC-arvo vrt J. K.

t · ·

Cmax - Cmin Aronson et ai., . PTF (%) = _ x 100 Europ. J. of Clinical ÄS2C. Pharmacology Bd. 35 : : At ·;· (1988) s. 1 - 7.

joka on mikrotablettien kohdalla ainoastaan noin puoliksi : · : 30 niin suuri kuin bolusmuodoilla, ja tosin alle 75, edulli- ·:*’· sesti alle 60 %. Mikrotableteilla saadaan tämän mukaisesti aikaan parempi hoitoturvallisuus, koska tällöin ei esiinny 5 114610 ylikorkeita pitoisuushuippuja plasmassa ja niistä johtuvia sivuvaikutuksia, eikä pienintä tehokasta plasmapitoisuutta ylitetä ja ravinnon nauttiminen ei vaikuta tähän muotoon mitä tulee biologiseen hyötyosuuteen, päin vastoin kuin bo-5 lus-retardmuodossa.

Bolus-retardmuodossa todetaan ravinnotta 50 % korkeampi AUC-arvo.

Yleisesti mikrotableteissa havaitaan bolus-retardmuotoon verrattuna vähäisempiä yksilöiden sisäisiä ja 10 yksilöiden välisiä eroja.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen mikrotablettien etuna on edelleen, että niillä ei ole maha-tai suolinesteeseen joutuessaan mitään takertumis- tai tarttumistaipumuksia. Sillä varmistetaan, että ne kulkeutu-15 vat ainoina valmisteina ruuansulatuskanavan läpi, eivätkä ne myöskään takerru mahan tai suolen seinämään ja aiheuta ärsytystä. Tällaisia takertumis- tai tarttumisominaisuuksia on esimerkiksi pienillä valmisteilla, jotka sisältävät hyd-rofiilisiä hidastuspolymeerejä (vrt. WO 92/04 013).

20 Hydrofiilisiä hidastuspolymeerejä sisältävien re- tardmuotojen valmistus vaatii usein rakeistuksessa or-.· gaanisten liuottimien käyttöä, jotta turpoaminen ei ala jo V,' tässä prosessivaiheessa. Keksinnön mukaisesti mikrotablet- ; ; : tien valmistuksessa voidaan tästä luopua kokonaan.

·*· 25 Hydrof iilisiä hidastuspolymeerejä sisältävillä an- J tomuodoilla on tämän lisäksi haittana, että ne ovat imeyty- i i * « mis- ja turpoamistaipumuksensa vuoksi herkkiä ilman kosteuden muutoksille varastoinnin aikana. Erityisesti korkeat ilman kosteuspitoisuudet vahingoittavat näitä valmisteita.

;;; 30 Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut mikrotabletit * * ovat stabiileja myös ilman kosteuspitoisuuden ollessa kor-,* 1 : kea, koska niissä käytetyt aineet eivät ole ilman kosteu- delle herkkiä. Jopa varastoitaessa niitä 21 päivää ilman suhteellisen kosteuden ollessa 93 %, on vedenotto alle 1 » · i > · * * 35 %:n ja minkäänlaista muutosta ei ole todettavissa optises- ti.

6 114610

Keksinnön mukaisesti mikrotablettien valmistus tapahtuu farmaseuttisesti tavanomaisissa laitteissa ja käsittää seuraavat vaiheet: rakeistuksen, kuivauksen, sekoituksen ja tabletoinnin.

5 Keksinnön mukaisesti mikrotablettien valmistuksessa ei vaikuttavan aineen hiukkaskoolla ole vastoin kaikkia odotuksia farmaseuttisesti tavanomaisessa merkityksessä mitään merkitystä tai ainoastaan hyvin pieni merkitys. Täten on mahdollista työstää eri hiukkaskoon omaavat propafenoni-10 hydrokloridi ja diprafenoni-hydrokloridi laadultaan vastaaviksi tuotteiksi.

Rakeistus ja kuivaus suoritetaan edullisesti leiju-pedissä. Mutta agglomerointi voidaan myös suorittaa vaakatasossa tai pystytasossa pyörivässä sekoittimessa.

15 Kun seos on viety sopivan aukkokoon omaavan seulan läpi, kosteat rakeet kuivataan joko kiertoilmakuivauskaa-pissa tai leijupedissä. Rakeiden raekoon tulee olla alle 1 mm, edullisesti alle 0,8 mm.

Agglomerointiin voidaan käyttää kaikkia mahdollisia 20 side- tai liima-aineita, esim. polyvinyylipyrrolidonia, vi-nyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatt i- *,;,* kopolymeeriä, gelatiineja, hydroksipropyylimetyyliselluloo- :/t’· saa, hydroksipropyyliselluloosaa, metakryylihapon ja sen ; ; : esterien polymeraatteja. Käytettäessä vaikutusaineliuosta • · 25 rakeistusnesteenä ei ole tarpeen käyttää sideainetta. Ra- • keistusnesteenä käytetään edullisesti vettä, joka ei sisäl- , * , lä lisäaineita.

i

Sen jälkeen kun rakeet on kuivattu tiettyyn vesipitoisuuteen saakka, sekoitetaan tasaisesti 0,1 - 5, edulli-30 sesti 0,3 - 2 painoprosenttia liukuainetta tabletointia varten. Tällöin voidaan samoin käyttää kaikkia mahdollisia : : : aineita, kuten talkkia, magnesiumstearaattia, kalsiumstea- raattia, steariinihappoa, kalsiumbehenaattia, glyseroli-palmitostearaattia, natriumasetaattia, polyetyleeniglyko-1 35 lia, natriumstearaattifumaraattia. Tämän lisäksi voidaan sekoittaa aina 18,9 painoprosenttiin saakka muita tavan-

11461 O

7 omaisia apuaineita, esimerkiksi väriaineita, stabilisaat-toreita, täyteaineita, hydrofilisointiaineita, valumista sääteleviä aineita, mutta ei kuitenkaan hidastavia aineita .

5 Tabletointi tapahtuu sopivassa, monilla mikrotab- lettimuoteilla varustetussa tablettipuristimessa. Tulokseksi saatavat mikrotabletit ovat lieriön muotoisia ja niiden pinta on tasainen tai kupera. Korkeutta ja halkaisijaa voidaan vaihdella toisistaan riippumatta. Suuremman 10 kaatotiheyden ja paremman valuvuuden saavuttamiseksi on usein tarkoituksenmukaista suhteuttaa mikrotablettien korkeus niiden halkaisijaan.

Mikrotablettien koon ohella voidaan vapautumista säädellä lisäämällä hydrofilisointiaineita, jotka paranta-15 vat liukenemisnopeutta. Hydrofilisointiaineina voidaan käyttää toisaalta tensidejä, kuten polyoksietyleenirasva-happoestereitä, polyoksietyleenirasva-alkoholieettereitä, rasvahapposuoloja, sappihapposuoloja, alkyylisulfaatteja taietyleenioksidi-propyleenioksidi-möhkälepolymeerejä tai 20 toisaalta todella vesiliukoisia aineita, kuten polyetylee- niglykoleja, ureaa, natriumkloridia, sorbitolia, mannito-lia, glyserolia, nikotiiniamidia, sitruunahappo-, viini-·,·. happo- tai fosforihapposuoloja. Vapautumisnopeus kasvaa t i ’ ! tällöin rinnakkain hydrofilisointiaineen konsentraation 25 kohoamisen myötä.

* Hydrofilisointiainetta voidaan lisätä jo rakeisiin : tai se voidaan sekoittaa vasta yhdessä liukuaineen kanssa.

Tämä on luonnollisesti mahdollista ainoastaan kiinteiden hydrofilisointiaineiden kohdalla. Hydrofilisointiainekon-; * 30 sentraatio on 0,1 - 15, yleensä 1 - 10 % kokonaismassasta.

Vaikuttavan aineen eroosion kiihdyttämiseksi table-tin pinnalta ja täten vaikuttavan aineen vapautumisen no-peuttamiseksi voidaan käyttää myös hajotusaineita konsent-raatioiden ollessa 0,001 - 0,5, edullisesti 0,01 - 0,1 %, 114610 8 jolloin konsentraatiot ovat paljon tavanomaisia konsent-raatioita alhaisempia.

Yleensä mikrotabletit voidaan sulkea suoraan tavanomaisilla täyttölaitteilla gelatiinikapseleihin. Tällöin 5 voi olla edullista päällystää mikrotabletit ennen täyttöä helposti liukenevalla lakkakalvolla, joka ei vaikuta vapautumiseen.

Tämän lisäksi on monissa tapauksissa tarkoituksenmukaista yhdistää hidastetusti vapautuvat mikrotabletit 10 nopeasti vapautuviin tai vähemmän voimakkaasti viivästettyihin mikrotabletteihin. Tällöin alkuannos vapautuu ensiksi ja tämän jälkeen tapahtuu ylläpitoannoksen hidas vapautuminen. Nykyaikaiset kapselien täyttölaitteet kykenevät vaikeuksitta annostelemaan kaksi tuotetta yhteen kap-15 sellin.

Nopeasti vapautuva (Instant-Release)mikrotabletti eroaa retardmikrotabletista siinä, että se sisältää tavanomaisia määriä hajotusaineita, turvotusaineita, huokosia muodostavia aineita, jotka saavat aikaan sen, että mikro-20 tabletti hajoaa nopeasti pieniksi osasiksi ja vaikuttava aine liukenee nopeasti.

,, Esimerkkien mikrotablettien halkaisija ja korkeus olivat kulloinkin aina 2 mm ja vaikutusainetiheys oli aina yli 1.

25 Esimerkit

Esimerkki 1 (kuvio 1)

Propafenoni-retardmikrotabletit • Koostumus:

Propafenoni-HC1 6,25 mg (96 %) 30 hydroksipropyylimetyyliselluloosa 0,20 mg magnesiumstearaatti 0,05 mg , kokonaispaino 6,50 mg i i > 30 kg propafenoni-HCl:ää rakeistettiin 10 kg: n kanssa l0-%:ista hydroksipropyylimetyyliselluloosaliuosta 35 (PharmacoatR 603) pyörrekerrosrakeistuslaitteessa ja kuivattiin. Sen jälkeen kun oli viety sopivan aukkokoon omaa- i » 114610 9 van seulan läpi, rakeisiin sekoitettiin auranvannassekoit-timessa edellä oleva määrä magnesiumstearaattia.

Mikrotableteiksi puristaminen tapahtui rotaatiotab-lettipuristimessa, joka oli varustettu monilla mikrotab-5 lettimuoteilla.

Annettavaa annosta vastaava määrä mikrotabletteja suljettiin sopivalla kapselien täyttölaitteella kovagela-tiinikapseleihin.

10 Taulukko 1

Tulokset, jotka on saatu koehenkilöillä esimerkin 1 pro-pafenoni-HCl-mikrotableteilla ja vertailukokeen bolus-re-tarmuodolla suoritetuista tutkimuksista (n s 18, annos: 400 mg propafenoni-HC1:ää, toistettu anto) 15 _

Mikrotabletit Bolusretardmuoto ravinnotta ravinnon ravinnotta ravinnon kanssa kanssa 20 AUC ng-h/ml 5 500 5 500 6 900 4 700 t7M (h) 8-9 8-9 5-6 5-6 PTF ( % ) 52 56 88 106 ' Ϊ 25 _ ; n = koehenkilöiden lukumäärä ng = nanogramma . : : h = tunti 30 Esimerkki 2 (kuvio 2)

Propafenoni-retardmikrotabletit

Koostumus:

Propafenoni-HCl 5,92 mg (91 %)

« f I

;'t' hydroksipropyylimetyyliselluloosa 0,20 mg * ·»‘ 35 Poloxamer 188 (USP) 0,33 mg ! ’ · ‘; magnesiumstearaatti 0,05 mg ·;>; kokonaispaino 6,5 mg 114610 10

Valmistus tapahtui vastaavasti, kuten esimerkissä 1. Vaadittava Poloxamer 188 -määrä sekoitettiin yhdessä magnesiumstearaatin kanssa auranvannassekoittimessa rakeisiin.

5 Esimerkki 3 (kuvio 3)

Propafenoni-retardmikrotabletit

Koostumus:

Propafenoni-HCl 5,61 mg (86 %) hydroksipropyylimetyyliselluloosa 0,19 mg 10 Poloxamer 188 (USP) 0,65 mg magnesiumstearaatti 0,05 mg kokonaispaino 6,5 mg

Valmistus tapahtui vastaavasti, kuten esimerkissä 2.

15 Esimerkki 4 (kuvio 4)

Propa fenoni-retardmikrotabletit

Koostumus:

Propafenoni-HCl 6,0 mg (86 %) hydroksipropyylimetyyliselluloosa 0,2 mg 20 kalsiumvetyfosfaatti 0,613 mg monoglyseridi (MyvatoxR) 0,15 mg : kostutettu polyvinyylipyrrolidoni 0,007 mg magnesiumstearaatti 0,03 mg , kokonaispaino 7,0 mg 25 Valmistus tapahtui vastaavasti, kuten esimerkis sä 2.

;; / Esimerkki 5 (kuvio 5) * ' Propafenoni-retardmikrotabletit

Koostumus: ..1,1, 30 Propaf enoni-HCl 5,70 mg (81 %) gelatiini 0,18 mg kalsiumvetyfosfaatti 0,38 mg

NaCl 0,70 mg » i magnesiumstearaatti 0,04 mg '.· 35 kokonaispaino 7,0 mg 114610 11

Valmistus tapahtui vastaavasti, kuten esimerkissä 1. Rakeistusaineena käytettiin 10-%:ista gelatiini-liuosta. NaCl-määrä sekoitettiin magnesiumstearaatin kanssa.

5 Esimerkki 6 (kuvio 6)

Propafenoni-retardmikrotablet it

Koostumus:

Propafenoni-HC1 5,83 mg (83 %) hydroksipropyylimetyyliselluloosa 0,17 mg 10 B-syklodekstriini 0,9 mg magnesiumstearaatti 0,1 mg kokonaispaino 7,0 mg

Valmistus tapahtui vastaavasti, kuten esimerkissä 2.

15 Esimerkki 7 (kuvio 7)

Gelatiinikapselit, jotka sisältävät propafenoni-retardmikrotablettejä ja nopeasti vapautuvia propafenoni-mikrotablettej a

Alkuannoksen nopeamman vapautumisen saavuttamisek-20 si suljettiin sopivassa kapselien täyttölaitteessa 14 nopeasti vapautuvaa mikrotablettia ja 55 retardmikrotablet-tia kovagelatiinikapseleihin.

1; Nopeasti vapautuvien mikrotablettien koostumus: . . Propafenoni-HC1 6,05 mg (93 %) ,25 hydroksipropyylimetyyliselluloosa 0,20 mg ; natriumkarboksimetyylitärkkelys 0,20 mg magnesiumstearaatti 0,05 mg ' kokonaispaino 6,5 mg

Nopeasti vapautuvien mikrotablettien valmistus ta-30 pahtui vastaavasti, kuten esimerkissä 2. Käytettyjen re-·,,,* tardmikrotablettien valmistus tapahtui vastaavasti, kuten esimerkissä 1.

• t • » 114610 12

Esimerkki 8 (kuvio 8)

Propafenoni-retardmikrotabletit Koostumus:

Propafenoni-HC1 6,48 mg (99,7 %) 5 magnesiumstearaatti 0,02 mg kokonaispaino 6,50 mg

Propaf enoni-hydrokloridi ja magnesiumstearaatti sekoitettiin auranvannassekoittimessa ja tämän jälkeen puristettiin mikrotableteiksi.

10 In vitro -vapautumiskäyrien määritys (kuviot 1 - 10) tapahtui USP:n Paddle-laitteella, jolloin kummankin ensimmäisen tunnin aikana käytettiin 0,08 molaarista HCl:ää ja tämän jälkeen fosfaattipuskuria pH 6,8. Kierros- nopeus oli 50 rpm.

15 Vertailukoe

Propafenoni-retardboluskalvotabletti Koostumus:

Propafenoni-HCl 450,0 mg natriumalginaatti 112,0 mg 20 mikrokiteinen selluloosa tyyppi PH 101 37,0 mg akryyli- ja metakryylihappoestereistä : : ; peräisin oleva kopolymeraatti, joka si- •V. sältää vähäisiä määriä kvaternäärisiä • i t . ammoniumryhmiä (EudragitR RS) 15,0 mg 25 gelatiini 55,0 mg magnesiumstearaatti 3,5 mg mikrokiteinen selluloosa tyyppi PH 102 12,5 mg • ’ helposti liukeneva kalvopäällyste 15,0 mg kokonaispaino 700,0 mg 30 Propaf enoni-hydrokloridi, natriumalginaatti, mikro- kiteinen selluloosa (tyyppi 101) ja Eudragit RS sekoitet-. ; . tiin pystytasossa pyörivässä sekoittimessa ja rakeistet- ,···, tiin 20-prosenttisella gelatiini liuoksella. Kosteiden ra- keiden kuivaus tapahtui pyörrekerroskuivaajassa, johon : 35 tuli 60 °C:ista lämmintä ilmaa. Sen jälkeen kun oli viety 13

11461 O

sopivan aukkokoon omaavan seulan läpi, tähän sekoitettiin magnesiumstearaattia ja mikrokiteistä selluloosaa (tyyppi PH 102) vaakatasossa pyörivässä sekoittimessa ja tämän jälkeen seos puristettiin rotaatiotablettipuristimessa piden-5 tyneiksi tableteiksi (koko 18 x 8,7 mm). Helposti liukeneva päällyste levitettiin vaakatasossa pyörivässä päällystys-laitteessa .

Määrittämällä in vitro -vapautuminen Paddle-laitteessa kierrosnopeudella 50 rpm saatiin tulokseksi seulo raavat arvot (prosenteissa): 1. tunti 3,8 2. tunti 5,5 3. tunti 23,7 4. tunti 43,0 15 6. tunti 75,4 8. tunti 89,5

Retardboluskalvotabletin in vitro -vapautuminen on siis vastaava kuin keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen retardmikrotablettien vapautuminen. Sitä vas-20 toin in vivo -vapautuminen on täysin toisenlainen ja nimittäin keksinnön mukaisesti parempi, vertaa vaikuttavan ai-neen pitoisuus kuviossa 11.

Claims (5)

114610 14

1. Menetelmä lieriön muotoisen retardmikrotablettin valmistamiseksi, jolla tabletilla on kupera tai tasainen 5 ylä- ja alapuoli ja joka sisältää vaikuttavana aineena β-fenyylipropiofenonijohdannaisia, joilla on kaava I il —f\ occ^° ^^\0-CH2-CH0H-CH2-NHR jossa R on n-propyyli tai 1,1-dimetyylipropyyli ja niiden 10 farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja ja jonka a) korkeus ja halkaisija ovat toisistaan riippumatta 1 - 3 mm, b) vaikutusainepitoisuus on 81 - 99,9 painoprosenttia mikrotabletista ottamatta kuitenkaan huomioon mahdolli- 15 sesti esiintyvän päällysteen painoa, ja vaikutusainetiheys on yli 1, c) USP:n Paddle-mallissa, kierrosnopeuden ollessa : 50 rpm, on 3 tunnin kuluttua korkeintaan 80 % ja 24 tunnin . kuluttua vähintään 80 % vaikuttavasta aineesta vapautunut, . 20 d) vapautumisnopeus on käytännöllisesti katsoen ^ riippumaton tablettien puristuspaineesta, ja ! e) tabletti ei sisällä mitään hidastavaa apuainet- « ta, mutta 0,1-5 painoprosenttia liukuainetta ja 0 - 18,9 ’ painoprosenttia muita tavanomaisia apuaineita, tunnet - 25 tu siitä, että rakeistetaan 81 - 99,9 painoprosenttia vaikuttavaa ainetta raekokoon, joka on alle 1 mm, vaiku-:,,,1 tusainetiheyden ollessa yli 1, kuivataan saadut rakeet, se- koitetaan rakeisiin 0,1 - 5 painoprosenttia liukuainetta ja _···_ 0 - 18,9 painoprosenttia muita, tavanomaisia, ei-hidastavia 30 apuaineita, puristetaan saatu homogeeninen seos lieriön ; ,· muotoon, ja poistetaan muotista. 114610 15

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tulokseksi saadaan in vivo selvä tasainen plasmapitoisuus, jolloin PTF-arvo on < 75 % ja biologinen hyötyosuus ei ole nautitusta ravinnosta riippuvai- 5 nen.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttava aine on propafenoni-hydrokloridi.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen me-10 netelmä, tunnettu siitä, että korkeus ja halkaisija ovat suunnilleen samaa suuruusluokkaa.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisäksi sisällytetään gelatii-nikapseliin 3 - 200 jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mu- 15 kaisesti saatua tablettia, jolloin vaikuttavan aineen va-pautumisnopeus on samanlainen tai erilainen. a a a a a ' * a » * * a i s a i a t > a a a a a a »a k « a * i t * < i * * a 114610 16