CZ284869B6

CZ284869B6 - Mikrotableta s retardačním účinkem, zhotovená z -fenylpropiofenonových derivátů

Info

Publication number: CZ284869B6
Application number: CZ952465A
Authority: CZ
Inventors: Karl Kolter; Helmut Fricke; Volker Bühler; Herbert Müller-Peltzer
Original assignee: Knoll Aktiengesellschaft
Priority date: 1993-04-03
Filing date: 1994-03-24
Publication date: 1999-03-17
Also published as: ATE148988T1; CZ246595A3; EP0691843A1; HU221590B; PL175219B1; HU9502879D0; PL310966A1; KR100315618B1; NO953910L; IL109097A; NO306848B1; WO1994022434A1; CA2158166A1; NO953910D0; HRP940198A2; JPH08508010A; HRP940198B1; AU6429594A; BR9406036A; EP0691843B1

Abstract

Je popsána válcová mikrotableta s retardačním účinkem, s konvexní nebo plochou vrchní a spodní stranou, obsahující jako účinnou látku .beta.-fenylpropiofenonové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R představuje n-propyl nebo 1,1-dimethylpropyl, a jejich farmakologicky nezávadné soli, přičemž a) výška a průměr činí nezávisle na sobě od 1 do 3 mm, b) obsah účinné látky je v rozmezí od 81 do 99,9% hmotnostních, vztaženo na hmotnost mikrotablety, avšak bez přihlédnutí k hmotnosti popřípadě přítomného povlaku, c) hustota účinné látky je vyšší než 1, d) v přístroji vybaveném lopatkami podle US lékopisu při frekvenci otáček 50 za minutu se po 3 hodinách nejvýše a po 24 hodinách nejméně uvolní 80% účinné látky, e) rychlost uvolňování je prakticky nezávislá na tlaku při lisování tablet a f) tableta neobsahuje žádné retardující pomocné látky, avšak obsahuje 0,1 až 5% hmotnostních kluzného prostředku a 0 až 18,9% jiných obvyklých pomocných látek a želatinová kapsle, která obsahuje 3 až 200 takoŕ

Description

Válcová mikrotableta s retardačním účinkem obsahující derivát beta-fenylpropiofenonu

Oblast techniky

Vynález se týká mikrotablet obsahujících jako účinnou látku derivát beta-fenylpropiofenonu válcového tvaru, s vysokým obsahem účinné látky, s vyšší hustotou účinné látky a s retardovaným uvolňováním nezávislým na tlaku, bez retardujících pomocných látek. Derivátem betafenylpropiofenonu se vždy míní také jeho soli a zvláště jeho fyziologicky vhodné soli, s výhodou hydrochlorid.

Dosavadní stav techniky

Podle dosavadního stavu techniky se zpožďování uvolňování účinné látky z tablet dosahuje buď zahuštěním do retardační základní látky, označované také jako matrice, nebo povlečením účinné látky retardujícím povlakem, kterým kapaliny zažívacího traktu pronikají a účinná látka difunduje ven.

Obě základní řešení mají značné nedostatky, například obsahuje-li matrice tablety velké množství pomocných látek, tak je objem tablet při dané dávce účinné látky relativně veliký, co je pro pacienta nepříjemné. Na druhé straně jsou tablety potažené filmem nákladné na výrobu a především choulostivé na mechanické poškození. Při malém poškození lakového filmu vzniká nebezpečí nenadálého uvolňování celého obsahu účinné látky („dose dumping“), co je vysoce nežádoucí místní a časové předávkování se škodlivými vedlejšími účinky, krátká doba celkového účinku).

Jak matricové tablety, tak tablety s retardujícím filmem mají normálně průměr od přibližně 6 až do 12 mm a více a nemohou tudíž procházet uzavřeným vrátníkem. Uvolňování a resorpce jejich celého koncentrovaného obsahu účinné látky v místě gastrointestinálního traktu je nezávislá na podmínkách vládnoucích na tomto místě, co má za důsledek silně interindividuální a intraindividuální rozptyl hladiny v plasmě.

Tento rozptyl je menší při retardační formě „s větším počtem jednotek“, protože se Jednotky“ současně rovnoměrně rozdělují po gastrointestinálním traktu a také mohou procházet uzavřeným vrátníkem. Jako formy s větším počtem jednotek přicházejí k použití zpravidla pelety s difuzním lakem, naplněné do uzavíracích kapslí z želatiny. Výroba matrice pro pelety je možná pouze při velmi nízkých dávkách léčiva, protože na základě velkého povrchu by bylo potřebné ještě více základní hmoty než u retračních tablet typu sousta.

Například z GB patentové přihlášky č. 2 176 999 a patentového dokumentu WO 92/04013 jsou známy malé retardační tablety s matricí, které rovněž obsahují velká množství retardujících pomocných látek. V evropském patentovém spisu č. 221 732 jsou nárokovány retardační tablety těžko rozpustných účinných látek, které obsahují 60 až 80 % účinné látky, vedle přinejmenším čtyř pomocných látek. Tyto formy sousta, jak je popsáno v tomto patentu, jsou při svém uvolňování silně závislé na způsobu granulace a na zařízení použitém při jejich výrobě.

Kromě toho je obecně známo, že při výrobě tablet se stoupající sílou tlaku dochází ke zpomalenému uvolňování účinné látky. To platí jak pro rychle uvolňující tablety, tak také pro retardační tablety (patentová přihláška WO 92/00064). Navzdory nejmodemější strojové technice kolísá tlaková síla, z čehož vyplývají rozdílné rychlosti uvolňování. K tomu kromě toho je zapotřebí ještě připočítat tlakové vlastnosti měnící se šarži do šarže, které spočívají na změnách granulátu určeného k lisování. Rozdíly ve velikosti zrna, porozitě, povrchové struktuře, schopnosti podstoupit zvlhčení a podobně mohou mít velký vliv na tlakové vlastnosti a retardaci.

-1 CZ 284869 B6

Vynález si klade za cíl překonat nedostatky dosavadního stavu techniky a vyvinout propafenonové a diprafenonové tablety menší velikosti, s vysokým obsahem účinné látky, s vysokou hustotou účinné látky a nezávislé na lisovacím tlaku, a s déletrvajícím časovým obdobím rovnoměrného uvolňování účinné látky.

Podstata vynálezu

Válcová mikrotableta s retardačním účinkem obsahující derivát beta-fenylpropiofenonu obecného vzorce I

¹¹ _o c-ch₂-ch₂—v y

0-CH2- choh-ch₂-nhr ( I) kde známá R n-propyl nebo 1,1-dimethylpropyl a jeho farmakologicky nezávadné soli s konvexní nebo plochou vrchní a spodní stranou, spočívá podle vynálezu v tom, že výška a průměr tablety je nezávisle na sobě 1 až 3 mm, obsah účinné látky je hmotnostně 81 do 99,9 %, vztaženo na hmotnost mikrotablety prosté povlaku a hustota účinné látky je vyšší než 1 g/cm³.

S překvapením se totiž zjistilo, že při splnění shora uvedených podmínek podle vynálezu je možná výroba retardačních kapslí bez retardujících pomocných látek. To je o to překvapivější, protože jiná léčiva s podobnou rozpustností ve vodě, jakou má hydrochlorid propafenonu (hmotnostně 0,7 %), například hydrochlorid cimetidinu nebo paracetamolu, při stejném způsobu výroby uvolní již hmotnostně 90 % účinné látky za 1 hodinu (procenta i nadále jsou míněna vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak).

Hydrochlorid propafenonu je ve srovnání sjinými účinnými látkami mimořádně těžce stlačitelný. Bolusová tableta s obchodně běžnou hmotností 150 až 300 mg a obsahem účinné látky nad 80 % není vyrobitelná za dosavadních výrobních podmínek. Naproti tomu se mohou mikrotablety podle vynálezu překvapivě vyrobit při poměrně vysoké rychlostí stroje, bez problémů s odíráním a s lámavostí při obsahu účinné látky 81 až 99,9% a s výhodou 85 až

99.5 % za hustoty účinné látky vyšší než 1 g/cm³. Tak vysoký obsah derivátu beta-fenylpropiofenonu jako v mikrotabletách podle vynálezu byl dosud nedosažitelný.

Mikrotablety podle tohoto vynálezu jsou válcového tvaru, s plochou nebo konvexní vrchní a spodní stranou a s navzájem nezávislým průměrem a výškou od 1 do 3 mm, výhodně od 1,5 do

2.5 mm, přičemž oba rozměry jsou s výhodou přibližně stejně veliké.

Dále dosud nebylo předem zřejmé, že uvolňování účinné látky v protikladu k obvyklým zkušenostem je prakticky nezávislé na tlaku při lisování tablet a také ve velkém rozsahu na hodnotě pH prostředí. Výraz „prakticky nezávislý“ znamená, že se vliv může pro praktické účely zanedbat. Konstanta uvolňování je toho zárukou. Uvolňování se upravuje velikostí tablety, stejně jako popřípadě přísadami urychlujícími uvolňování tak, aby se po 3, s výhodou po 5 hodinách, uvolnilo nejvýše 80 % účinné látky a po 24, s výhodou 15 hodinách se uvolnilo nejméně 80 % účinné látky. S překvapením mikrotablety podle tohoto vynálezu mají proti obvyklým retardačním formám, jako retardační formě sousta s podobným uvolňováním in vitro, také in vivo zřetelné přednosti. Navzdory krátkému poločasu vytváří se význačná úroveň hladiny v krvi (obr. 11). Kolísání hladiny v krvi je u mikrotablet značně menší. To je zřejmé z hodnoty t75o/₀(doba trvání v dávkovém intervalu, během kterého činí hladina v plasmě alespoň 75 % maximální hodnoty), která je u mikrotablet podle tohoto vynálezu při 8 až 9 hodinách, proti 5 až

-2CZ 284869 B6 hodinám u retardační formy sousta, stejně jako z hodnoty PTF (zkratka peak to trough fluctuation, viz Η. P. Koch a W. A. Ritschel, Synopsis der Biopharmazie und Pharmakokinetik, Ecomed-Verlagsgesellschaft mbH, Landberg a Mnichov /1986/).

PTF (%) = -XQc ^m~ x 100

Δ přičemž hodnotu AUC uvádí J. K. Aronson a kol. v Europ. J. a of Clinical Pharmacology, 35, 1-7 /1988/, která u mikrotablet je přibližně z poloviny tak velká, jako u forem sousta, a sice menší než 75, s výhodou menší než 60 %. Mikrotablety přinášejí tudíž zvýšenou terapeutickou jistotu, protože převyšují vrcholovou hladinu v plasmě a tím nenastávají podmíněné vedlejší účinky, nejsou nedosahovány minimální, účinné hladiny v plasmě a tato forma ve své biologické použitelnosti není ovlivněna příjmem potravin, v protikladu k retardační formě sousta.

U retardační formy šoustaje nalezena na lačno o 50 % vyšší hodnota AUC.

Obecně mají mikrotablety v porovnání s retardační formou sousta menší intraindividuální a interindividuální rozdíly.

Mikrotablety podle tohoto vynálezu mají dále přednost vtom, že se dostávají do žaludečních a střevních šťáv bez sklonu k přilepení nebo ulpění. Tím je zajištěno, že procházejí jako jednotlivé tvarované kusy žaludečním a střevním traktem a nezpůsobují podráždění. Takové lepicí a ulpívací vlastnosti mají například malé tvarované kusy s hydrofilními retardujícími polymery (srov. patentová přihláška WO 92/04013).

Výroba retardačních forem s hydrofilními retardujícími polymery se provádí často při granulaci násady organickými rozpouštědly, se kterými se již nepoužívá při tomto kroku procesu botnání. Při výrobě mikrotablet podle tohoto vynálezu se může tohoto opatření zcela vzdát.

Formy určené pro podání s hydrofilními retardujícími polymery mají kromě toho nevýhodu v tom, že jsou citlivé na sklon k sorpci a botnání při změně vlhkosti vzduchu během skladování. Zvláště vysoká vlhkost vzduchu poškozuje tyto prostředky. Mikrotablety podle tohoto vynálezu jsou na základě necitlivosti nasazovaných látek stabilní také při vyšších vlhkostech vzduchu. Po samotném uskladnění po dobu 21 dne při relativní vlhkosti vzduchu 93 % je příjem vody pod 1 % a opticky se nezjistí žádné změny.

Výroba mikrotablet podle tohoto vynálezu se provádí ve farmaceuticky obvyklém zařízení a zahrnuje tyto kroky: granulaci, sušení, míšení a tabletování.

Velikost zrna účinné látky nehraje žádnou roli nebo má jen malou úlohu ve farmaceuticky obvyklém rámci při výrobě mikrotablet podle tohoto vynálezu, navzdory všemu očekávání. Tím je možné, aby se zpracovával hydrochlorid propafenonu nebo hydrochlorid diprafenonu o různé velikosti zrna na produkty o stejné jakosti.

Granulace a sušení se s výhodou provádí v lóži ve vznosu. Aglomerace se může také provádět v horizontálním nebo vertikálním míchacím zařízení.

-3 CZ 284869 B6

Po protlačení sítem o vhodné velikosti oka se vlhký granulát buď vysuší v sušárně s cirkulací vzduchu, nebo v lóži ve vznosu. Velikost zrna granulátu má být pod 1 mm, s výhodou pod 0,8 mm.

Pro aglomeraci se mohou používat všechny přijatelné pojící nebo lepivé prostředky, například polyvinylpyrrolidon, kopolymer polyvinylpyrrolidonu s vinylacetátem, želatina, hydroxypropylmethylcelulóza nebo polymery kyseliny methakrylové a jejich esterů. Při použití roztoku účinné látky jako granulační kapaliny může odpadnout použití pojivového prostředku. Jako granulační kapalina se s výhodou používá voda bez přísad.

Po vysušení granulátu na vymezený obsah vody se granulát homogenně promíchá s 0,1 až 5 % hmotnostními, s výhodou 0,3 až 2 % hmotnostními kluzného prostředku pro tabletování. K tomu se mohou používat rovněž všechny dostupné přísady, jako je mastek, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, kyselina stearová, behenát vápenatý, palmitostearát glycerinu, octan sodný, polyethylenglykol a fumarát-stearát sodný. Kromě toho se může přimísit až 18,9 % hmotnostních dalších obvyklých pomocných látek, například barviv, stabilizátorů, plniv, látek upravujících hydrofilní vlastnosti a prostředků regulujících tekutost, avšak žádné retardační prostředky.

Tabletování se provádí na vhodném tabletovacím lisu opatřeném větším počtem razníků pro mikrotablety. Výsledné mikrotablety mají válcovou formu s rovnou nebo konvexní homí plochou. Výška a průměr se mohou měnit nezávisle na sobě. Na základě vyšší sypné hustoty a lepší schopnosti vyrovnat se s vlhkostí je často účelné, aby se výška mikrotablety přizpůsobila průměru.

Vedle velikosti mikrotablety spočívá další řídicí prvek uvolňování v případě látky upravující hydrofilní vlastnosti, která zvyšuje rychlost přechodu do roztoku. Jako látky upravující hydrofilní vlastnosti se mohou používat jednak povrchově aktivní látky, jako polyoxyethylenestery mastných kyselin, polyoxyethylenethery alifatických alkoholů, soli mastných kyselin, soli kyseliny galové, alkylsulfáty nebo blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, nebo jednak opravdu vodorozpustné látky, jako jsou polyethylenglykoly, močovina, chlorid sodný, sorbit, mannit, glycerin, nikotinamid, soli kyseliny citrónové, kyseliny vinné nebo kyseliny fosforečné. Stupeň uvolňování se vedle toho přičítá paralelnímu vzestupu koncentrace látky upravující hydrofilní vlastnosti.

Látka upravující hydrofilní vlastnosti může být již zapracována do granulátu nebo se nejprve společně promíchá s kluzným prostředkem. To je přirozeně možné pouze u pevných látek upravujících hydrofilní vlastnosti. Koncentrace látky upravující hydrofilní vlastnosti činí od 0,1 do 15 %, zpravidla od 1 až do 10 %, vztaženo na celkovou hmotu.

K urychlení eroze účinné látky s povrchu tablet a tím uvolňování účinné látky se mohou používat také prostředky napomáhající rozpadu tablet v koncentracích od 0,001 do 0,5 %, s výhodou od 0,01 do 0,1 %, které jsou značně pod obvyklými koncentracemi.

Mikrotablety se zpravidla mohou plnit přímo na běžných plnicích strojích do želatinových kapslí. Někdy může být výhodné, aby se mikrotablety před naplněním opatřit lehce rozpustným lakovým filmem, kteiý neovlivňuje uvolňování.

Kromě toho je v mnoha případech účelné, aby se kombinovaly retardující a rychle uvolňující nebo méně silně retardující mikrotablety. Tím se nejprve uvolní iniciační dávka, ke které se připojí dlouhodobé uvolňování udržovací dávky. Moderní stroje plnicí kapsle jsou sto bez problémů do kapslí dávkovat dva produkty.

Rychle uvolňující mikrokapsle se odlišují od mikrokapslí s retardačním účinkem tím, že obsahují v obvyklém množství prostředky napomáhající rozpadu, botnací činidla nebo látky vytvářející

-4CZ 284869 B6 póry, které působí rychlý rozpad mikrotablet na malé zlomkové kusy a rychlé rozpouštění účinné látky.

Příklady provedení vynálezu

Mikrotablety z příkladů mají vždy průměr a výšku 2 mm, a hustota účinné látky je vždy nad 1.

Příklad 1 (obr. 1)

Mikrotablety propafenonu s retardačním účinkem

Složení hydrochlorid propafenonu hydroxypropylmethylcelulóza stearát hořečnatý celková hmotnost

6,25 mg (96 %)

0,20 mg

0,05 mg

6,50 mg

V granulátoru s ložem ve vznosu se granuluje a vysuší 30 kg hydrochloridu propafenonu s 10 kg 10% roztoku hydroxypropylmethylcelulózy (Pharmacoat^R 603). Po protlačení sítem s vhodnou velikostí oka se granulát smíchá s mísícím přístroji opatřeném radlicí s předem daným množstvím stearátu hořečnatého.

Slisování na mikrotablety se provádí ve výstředném tabletovacím lisu opatřeném větším počtem razníků mikrotablet.

Počet mikrotablet odpovídající poskytnuté dávce se naplní do tvrdých želatinových kapslí na vhodném stroji k plnění kapslí.

Tabulka 1

Výsledky studie s mikrotabletami obsahujícími hydrochlorid propefenonu z příkladu 1 a s retardační formou sousta podle srovnávacího pokusu (n = 18, dávka: 400 mg hydrochloridu propafenonu, opakovaná dávka)

	Mikrotablety	Retardační forma sousta
na lačno	s potravou	na lačno	s potravou
AUC ng.h.mf¹	5500	5500	6900	4700
t75%„ h	8-9	8-9	5-6	5-6
PTF, %	52	56	88	106

n = počet ng = nanogram h = hodina

-5CZ 284869 B6

Příklad 2 (obr. 2)

Mikrotablety propafenonu s retardačním účinkem

Složení

hydrochlorid propafenonu hydroxypropylmethylcelulóza Poloxamer 188 (USP) stearát hořečnatý celková hmotnost

5,92 mg (91 %) 0,20 mg 0,33 mg 0,05 mg 6,5 mg

Výroba se provádí analogicky jako v příkladu 1. Vhodné množství Poloxameru 188 se dohromady smísí se stearátem hořečnatým v mísícím přístroji opatřeném radlicí za vzniku granulátu.

Příklad 3 (obr. 3)

Mikrotablety propafenonu s retardačním účinkem

Složení

hydrochlorid propafenonu hydroxypropylmethylcelulóza Poloxamer 188 stearát hořečnatý celková hmotnost

5,61 mg (86 %) 0,19 mg 0,65 mg 0,05 mg 6,5 mg

Výroba se provádí analogicky jako v příkladu 2.

Příklad 4 (obr. 4)

Mikrotablety propafenonu s retardačním účinkem

Složení

hydrochlorid propafenonu hydroxypropylmethylcelulóza hydrogenfosforečnan vápenatý monoglycerid (Myvatox^R) zesítěný polyvinylpyrrolidon stearát hořečnatý celková hmotnost

6,0 mg (86%) 0,2 mg 0,613 mg 0,15 mg 0,007 mg 0,03 mg 7,0 mg

Výroba se provádí analogicky jako v příkladu 2.

-6CZ 284869 B6

Příklad 5 (obr. 5)

Mikrotablety propafenonu s retardačním účinkem

Složení

hydrochlorid propafenonu želatina hydrogenfosforečnan vápenatý chlorid sodný stearát hořečnatý celková hmotnost

5,70 mg (81 %) 0,18 mg 0,38 mg 0,70 mg 0,04 mg 7,0 mg

Výroba se provádí analogicky jako v příkladu 1. Jako granulační prostředek se použije 10% roztok želatiny. Uvedené množství chloridu sodného se promíchá se stearátem hořečnatým.

Příklad 6 (obr. 6)

Mikrotablety propafenonu s retardačním účinkem

Složení

hydrochlorid propafenonu hydroxypropylmethylcelulóza β-cyklodextrin stearát hořečnatý celková hmotnost

5,83 mg (83 %) 0,17 mg 0,9 mg 0,1 mg 7,0 mg

Výroba se provádí analogicky jako v příkladu 2.

Příklad 7 (obr. 7)

Želatinové kapsle naplněné mikrotabletami propafenonu s retardačním účinkem a rychle uvolňujícími mikrotabletami propafenonu.

K. dosažení vyššího počátečního uvolňování se na vhodném stroji k plnění kapslí naplní do tvrdých želatinových kapslí vždy 14 mikrotablet s rychlým uvolňováním a 55 mikrotablet s retardačním účinkem.

Složení rychle uvolňujících mikrotablet

hydrochlorid propafenonu hydroxypropylmethylcelulóza natriumkarboxymethylovaný škrob stearát hořečnatý celková hmotnost

6,05 mg (93 %) 0,20 mg 0,20 mg 0,05 mg 6,5 mg

Výroba rychle uvolňujících mikrotablet se provádí analogicky jako v příkladu 2. Výroba používaných mikrotablet s retardačním účinkem se provádí podle příkladu 1.

Příklad 8 (obr. 8)

Mikrotablety propafenonu s retardačním účinkem

Složení hydrochlorid propafenonu 6,48 mg (99,7 %) stearát hořečnatý 0,02 mg celková hmotnost 6,50 mg

Hydrochlorid propafenonu a stearát hořečnatý se smísí v mísícím přístroji opatřeném radlicí a nakonec slisují do mikrotablet.

Stanovení křivek uvolňování in vitro (obr. 1 až 10) se provádí v přístroji vybaveném lopatkami podle US lékopisu, přičemž v prvních dvou hodinách se používá 0,08-molámí kyseliny chlorovodíkové a nakonec fosfátového pufru o hodnotě pH 6,8. Frekvence otáček činí 50 za minutu.

Srovnávací příklad

Tablety propafenonu opatření retardačním filmem jako sousto

Složení hydrochlorid propafenonu alginát sodný mikrokrystalická celulóza, typ PH 101 kopolymer esterů kyseliny akrylové a esterů kyseliny methakrylové s malým obsahem kvartémich amoiniových skupin (Eudragit^R RS) želatina stearát hořečnatý mikrokiystalická celulóza, typ PH 102 lehce rozpustný filmotvomý povlak celková hmotnost

450,0 mg

112,0 mg

15,0 mg

55,0 mg

3,5 mg

12,5 mg

15,0 mg 700,0 mg

Hydrochlorid propafenonu, alginát sodný, mikrokrystalická celulóza (typ PH 101) a Eudragit^RRS se smíchají ve vertikálním mísiči a granulují s 20% roztokem želatiny. Vysušení vlhkých granulí se provádí v sušičce s ložem ve vznosu za provzdušňování za tepla, při teplotě 60 °C. Po protlučení sítem s vhodnou velikostí oka se přimísí stearát hořečnatý a mikrokrystalická celulóza (typ PH 102) v horizontální míchačce a nakonec se směs slisuje na výstředníkem tabletovacím lisu na obdélníkové tablety (o velikosti 18 x 8,7 mm). V horizontálním povlékacím přístroji se nanese lehce rozpustný povlak.

Stanovení uvolňování in vitro prováděné v přístroji vybavením lopatkami, při frekvenci otáček 50 za minutu, poskytne tyto hodnoty (v %):

1. hodina	3,8
2. hodina	5,5
3. hodina	23,7
4. hodina	43,0
6. hodina	75,4
8. hodina	89,5

-8CZ 284869 B6

Uvolňování in vitro z tablety opatření retardačním filmem jako sousta je také podobné mikrotabletám s retardačním účinkem podle tohoto vynálezu. Kromě toho je uvolňování in vivo zcela jiné, a sice podle tohoto vynálezu je lepší (srov. hladinu v plasmě podle obr. 11).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Válcová mikrotableta s retardačním účinkem obsahující derivát beta-fenylpropiofenonu obecného vzorce I ( T) kde znamená R n-propyl nebo 1,1-dimethylpropyl nebo jeho farmakologicky nezávadné soli s konvexní nebo s plochou vrchní a spodní stranou, vyznačující se tím, že výška a průměr tablety je nezávisle na sobě 1 až 3 mm, obsah účinné látky je hmotnostně 81 až 99,9 %, vztaženo na hmotnost mikrotablety prosté povlaku, a hustota účinné látky je vyšší než 1 g/cm³.
2. Tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinnou látku je hydrochlorid propafenonu.
3. Tableta podle některého z nároků la2, vyznačující se tím, že výška a průměr jsou stejné.

11 výkresů

-9CZ 284869 B6

Uvolňování propafenonu z mikrotablety s retardačním účinkem podle přikladu 1 (obsah 400 mg účinné látky v kapsli)

- 10CZ 284869 B6

Uvolňováni propafenonu z mikrotablety s retardačním účinkem podle příkladu 2 (obsah 400 mg účinné látky v kapsli)

Obr. 2

-11 CZ 284869 B6

Uvolňováni propafenonu z mikrotablety s retardačním účinkem podle přikladu 3 (obsah 400 mg účinné látky v kapsli) účinná látka (%)

Obr. 3

-12CZ 284869 B6

Uvolňováni propafenonu z mikrotablety s retardačním účinkem podle přikladu 4 (obsah 300 mg účinné látky v kapsli)

Obr. 4

- 13 CZ 284869 B6

Uvolňování propafenonu z mikrotablety s retardačním účinkem podle příkladu 5 (obsah 400 mg účinné látky v kapsli)

Obr. 5

- 14CZ 284869 B6

Uvolňováni propafenonu z mikrotablety s retardačním účinkem podle příkladu 6 (obsah 300 mg účinné látky v kapsli)

Obr. 6

-15CZ 284869 B6

Uvolňováni propafenonu z mikrotablety s retardačnim účinkem podle přikladu 7 (obsah 425 mg účinné látky v kapsli)

Obr. 7

- 16CZ 284869 B6

Uvolňování propafenonu z mikrotablety s retardačním účinkem podle příkladu 8 (obsah 325 mg účinné látky v kapsli) účinná látka (%)

Obr. 8

-17CZ 284869 B6

Uvolňování propafenonu z mikrotablet s retardačním účinkem podle příkladu 1, vyrobených za rozdílných lisovacích tlaků

Obr. 9

-18CZ 284869 B6

Uvolňováni propafenonu z mikrotablet s retardačním účinkem podle příkladu 1 při rozdílných hodnotách pH o a ω ίπ ά> ó bio m

Obr. 10

- 19CZ 284869 B6

Hladina v plasmě po dvakrát denně opakované dávce různých čas (h) p.a.

-e- 2 x 300 mg tablety potažené filmem,

Rytmonorm^R 300 mg, n = 7

-e- 2 x 450 mg tablety opatřené .retardačním filmem (forma sousta), podle srovnávacího pokusu, n = 7 *·; 2 x 400 mg mikrotablety, podle příkladu 1, n = 18

Obr. 11