SI9420027A - Retarded-action microtablet made of beta-phenylpropiophenone derivatives - Google Patents

Description

Knoll Aktiengesellschaft

Zadrževalne mikrotablete derivatov /3-fenilpropiofenona

Izum se nanaša na cilindrične mikrotablete derivatov /3-fenilpropiofenona z visoko vsebnostjo aktivne snovi, visoko gostoto aktivne snovi in z zadrževanim in od tlaka stiskanja neodvisnim sproščanjem, brez zadrževalnih pomožnih snovi.

Kadar zgoraj in v nadaljevanju govorimo o derivatih /3-fenilpropiofenona, mislimo s tem njih same in še posebno njihove fiziološko neoporečne soli, prednostno hidroklorid.

Glede na stanje tehnike zadržujejo sproščanje aktivne snovi iz tablet ali z zadrževalno matrico, v katero je vstavljena aktivna snov, ali pa z zadrževalno prevleko, skozi katero v tablete difundira prebavna tekočina in iz njih difundira aktivna snov.

Oba principa imata znatne pomankljivosti. Npr., matrične tablete vsebujejo relativno velike količine pomožne snovi, tako daje volumen tablete pri dani dozi aktivne snovi relativno velik, kar je neprijetno za pacienta. Po drugi strani pa so filmske tablete drage za pripravo in predvsem mehansko občutljive. Že pri najmanjši poškodbi sloja laka se pojavi nevarnost takojšnjega sproščanja celotne vsebine aktivne snovi (dose dumping), kar je zelo nezaželjeno (lokalno in časovno predoziranje s škodljivimi stranskimi učinki; kratek celoten čas delovanja).

Tako matrične, kot tudi filmske zadrževalne tablete, imajo običajno premer okoli 6 do 12 mm in več, in zato ne morejo prehajati skozi zaprt pilorus. Sproščanje in resorpcija njihove celotne količine aktivne snovi, ki je v gastrointestinalnem traktu skoncentrirana na enem mestu, sta odvisna od pogojev, ki vladajo na tem mestu, kar ima za posledico močno interindividualno in intraindividualno sipanje nivoja plazme.

Tega sipanja pri zadrževalnih oblikah z več enotami (Multiple-Unit-zadrževalnih oblikah) ni, saj se enote (Units) enakomerno porazdelijo preko želodčnega in črevesnega trakta in lahko preidejo tudi skozi zaprt pilorus. Kot oblike z več enotami (Multiple-unit forms) pridejo praviloma v poštev pilule z difuzijskim lakom, napolnjene v želatinske vtične kapsule. Priprava matričnih pilul je možna le pri zelo nizko doziranih zdravilnih snoveh, saj je zaradi velike površine potrebno še več matrične substance, kot pri bolusni zadrževalni tableti.

Npr., iz patentnih prijav GB 2 176 999 in WO 92/04013 so znane majhne matrične zadrževalne tablete, ki prav tako vsebujejo večje količine zadrževalnih pomožnih snovi. V patentni prijavi EP 22 17 32 je zahtevana zaščita za zadrževalne tablete s težko topnimi aktivnimi snovmi, ki vsebujejo, poleg vsaj štirih pomožnih snovi, 60 do 80 % aktivne snovi. Te bolusne oblike so, kot je opisano v patentu, v svojem sproščanju močno odvisne od granulacijskega postopka in od pri pripravi uporabljene naprave.

Nadalje je splošno znano, da je pri pripravi tablet z naraščanjem moči stiskanja povezana upočasnitev sproščanja aktivne snovi. To velja tako za tablete s hitrim sproščanjem, kot tudi za zadrževalne tablete (patentna prijava WO 92/00064). Ker kljub najsodobnejšim strojnim tehnikam moči stiskanja nihajo, ima to za posledico različne hitrosti sproščanja. K temu pa pridejo nadalje še od šarže do šarže različne lastnosti stiskanja, ki vplivajo na variabilnost granulata, ki ga stiskamo. Razlike v velikosti zrn, poroznosti, površinski strukturi, omočljivosti itd., imajo lahko velik vpliv na lastnosti stiskanja in zadrževanja.

Naloga izuma je premostiti pomankljivosti stanja tehnike, se pravi, razviti propafenonske in diprafenonske tablete majhne velikosti, z visoko vsebnostjo aktivne snovi, visoko gostoto aktivne snovi in z od stiskanja neodvisnim in preko daljšega časovnega obdobja enakomernim sproščanjem aktivne snovi.

Rešitev te naloge je v mikrotabletah po zahtevkih 1 do 4. Presenetljivo smo namreč ugotovili, da je v predloženem primeru možna priprava zadrževalnih tablet brez ugotovili, da je v predloženem primeru možna priprava zadrževalnih tablet brez zadrževalnih pomožnih snovi. To je toliko bolj presenetljivo, saj se druge zdravilne snovi s podobno topnostjo v vodi, kot jo ima propafenon hidroklorid (0,7 %), npr. cimetidin-hidroklorid ali paracetamol, pri enaki pripravi, sprostijo do 90 % že v eni uri.

Pri propafenon-HCl gre za primerjavo z drugimi izredno slabo stisljivimi snovmi. Bolusne tablete z na trgu običajnimi dozami od 150 do 300 mg in vsebnostjo aktivne snovi preko 80 %, se ne da pripraviti pod proizvodnimi pogoji. V nasprotju s tem pa lahko mikrotablete v smislu izuma pripravljamo z razmeroma visokimi strojnimi hitrostmi brez problemov glede na obrabno in zlomno trdnost, in sicer z vsebnostmi aktivne snovi v območju od 81 do 99,9, prednostno 85 do 99,5 mas.% in gostoto aktivne snovi nad 1 g/cm². Tako visokih vsebnosti pri tovrstnih aktivnih snoveh v tabletah do sedaj še niso dosegli.

Mikrotablete v smislu izuma so cilindrične, s plosko ali konveksno zgornjo in spodnjo stranjo in z medsebojno neodvisnima premerom in višino velikosti 1 do 3, prednostno

1,5 do 2,5 mm, pri čemer sta oba prednostno približno enako velika.

Nadalje se ni dalo predvideti, da je sproščanje aktivne snovi, v nasprotju z običajnimi izkušnjami, praktično neodvisno od tlaka pri stiskanju tablet in preko velikega območja tudi praktično neodvisno od pH okolja. Praktično neodvisno pomeni, da lahko vpliv za praktične namene zanemarimo. S tem je zagotovljena konstantnost sproščanja. Le-to je z velikostjo tablete, kakor tudi v danem primeru s sproščanjem pospeševalnih dodatkov naravnano tako, da se po 3 urah, prednostno 5 urah, sprosti največ 80 % aktivne snovi, po 24 urah , prednostno 15 urah, pa vsaj 80 % aktivne snovi. Presenetljivo imajo mikrotablete v smislu izuma, v primerjavi z dosedanjimi zadrževalnimi oblikami, kot je bolusna zadrževalna oblika s podobnim in-vitro sproščanjem, tudi znantne in-vivo prednosti. Kljub kratkemu razpolovnemu času se ustvari izrazit plato krvne slike (sl. 11). Fluktuacija krvne slike je pri mikrotabletah znatno nižja. To je razvidno iz t -vrednosti (časovno trajanje v dozirnem intervalu, medtem ko znaša plazemska slika vsaj 75 % maksimalne vrednosti), ki leži pri mikrotabletah v smislu izuma pri 8 do 9 urah, v nasprotju s 5 do 6 urami pri bolusni zadrževalni obliki, kot tudi iz PTF-vrednosti (peak to through fluctuation (vrh proti flukutaciji), prim. H. P. Koch in W.A. Ritschel, Synopsis der Biopharmazie und Pharmakokinetik, Ecomed-Verlagsgesellschaft mbH, Landsberg und Miinchen, 1986).

PTF (%) = max min

-x 100

AUC

At za AUC vrednost primerjaj

J.K. Aronson et al., Europ. J. of Clinical Pharmacology Bd. 35 (1988), S. 1 do 7.

(AUC = Area Under the Concetration-Time Curve - površina pod krivuljo koncentracija-čas) ki je pri mikrotabletah le okoli pol tako velika, kot pri bolusnih oblikah, in je sicer manjša kot 75, prednostno manjša kot 60 %. Mikrotablete zagotavljajo potemtakem povišano terapevtsko varnost, saj ne nastopajo previsoke konice plazemske slike in s tem pogojeni stranski učinki, ne gre pod minimalno učinkovito plazemsko sliko in na to obliko, v nasprotju z bolusno zadrževalno obliko, v njeni biološki uporabnosti ne vpliva sprejemanje hrane.

Pri bolusni zadrževalni obliki smo dejansko našli za 50 % višjo AUC-vrednost.

Na splošno kažejo mikrotablete v primerjavi z bolusno zadrževalno obliko manjše intra- in inter-individualne razlike.

Mikrotablete v smislu izuma imajo nadalje to prednost, da vnešene v želodčni- ali črevesni sok, ne kažejo nobenih tendenc k lepljenju ali prijemanju. S tem zagotovimo, da prehajajo skozi želodčni in črevesni trakt kot posamezni oblikovanci in se ne prijemajo na želodčno ali črevesno steno in ne sprožajo iritacij. Takšne lastnosti lepljenja ali prijemljanja izražajo npr. majhni oblikovanci s hidrofilnimi zadrževalnimi polimeri (prim. WO 92/04013).

Priprava zadrževalnih oblik s hidrofilnimi zadrževalnimi polimeri zahteva pri granulaciji pogosto uporabo organskih topil, da ne bi že pri tem koraku postopka nastopilo nabrekanje. Pri pripravi mikrotablet v smislu izuma se lahko temu popolnoma izognemo.

Dajalne oblike s hidrofilnimi zadrževalnimi polimeri imajo poleg tega to pomanjkljivost, da so zaradi sorpcijske in nabrekovalne tendence občutljive na spremembo zračne vlažnosti pri skladiščenju. Tem pripravkom še posebno škodijo visoke zračne vlažnosti. Mikrotablete v smislu izuma so zaradi neobčutljivosti uporabljenih snovi stabilne tudi pri višjih zračnih vlažnostih. Celo po 21 dnevnem skladiščenju pri 93 % rel. zračni vlažnosti leži navzemanje vode pod 1 %, in optično se ne da ugotoviti nobene spremembe.

Priprava mikrotablet v smislu izuma poteka v farmacevtsko običajnih napravah in obsega naslednje korake: granuliranje, sušenje, mešanje, tabletiranje.

Zrnatost aktivne snovi ne igra v farmacevtsko običajnih okvirih, v nasprotju z vsemi pričakovanji, pri pripravi mikrotablet v smislu izuma nobene ali le zelo majhno vlogo. Zaradi tega je možno, da lahko propafenon-hidroklorid in diprafenon-hidroklorid različne zrnatosti obdelamo do produktov enake kvalitete.

Granuliranje in sušenje izvedemo prednostno v vrtinčastem sloju. Aglomeracijo pa lahko izvedemo tudi v horizontalnem ali vertikalnem mešalniku.

Po sejanju skozi sito s primerno gostoto, vlažen granulat posušimo ali v sušilni omari z obkrožajočim zrakom ali v vrtinčastem sloju. Zrnavost granulata naj bi ležala pod 1 mm, prednostno pod 0,8 mm.

Za aglomeracijo lahko uporabimo vsa primerna veziva ali lepila, npr. polivinilpirolidon, vinil-pirolidon-vinilacetat-kopolimere, želatino, hidroksipropilmetilcelulozo, hidroksipropilcelulozo, polimerizate iz metakrilne kisline in njenih estrov. Z uporabo raztopine aktivne snovi kot granulacijske tekočine, lahko odpade uporaba veziva. Kot granulacijska tekočina je prednostna voda brez dodatkov.

Po sušenju granulata na definirano vsebnost vode, homogeno vmešamo 0,1 do 5, prednostno 0,3 do 2 mas.% maziva za tabletiranje. Pri tem lahko prav tako uporabimo vse primerne snovi, kot smukec, magnezijev stearat, kalcijev stearat, stearinsko kislino, kalcijev behenat, glicerinpalmitostearat, natrijev acetat, polietilenglikol, natrijev stearat fumarat. Poleg tega lahko primešamo do 18,9 mas.% nadaljnjih običajni pomožnih snovi, npr. barvila, stabilizatorje, polnila, hidrofilizatorje, sredstva za regulacijo tečljivosti, vendar pa nobenih zadrževalnih sredstev.

Tabletiranje poteka na primerni tabletni stiskalnici, opremljeni z večkratnimimikrotabletirnimi-prebijali. Nastale mikrotablete imajo cilindrično obliko z ravno ali konveksno površino. Višina in premer lahko variirata neodvisno drug od drugega.

Zaradi višje nasipne teže in boljše sposobnosti sipanja je pogosto smiselno, da višino mikrotablet prilagodimo premeru.

Poleg velikosti mikrotablet, leži nadaljnji krmilni element sproščanja v dodatku hidrofilizatorjev, ki povišujejo hitrost raztapljanja. Kot hidrofilizatorje lahko uporabimo po eni strani tenzide, kot estre polioksietilenmaščobne kisline, etre polioksietilenmaščobnega alkohola, soli maščobne kisline, soli žolčne kisline, alkilsulfate ali etilenoksid-propilenoksid-blokpolimere, ali po drugi strani, prave vodotopne snovi, kot polietilenglikole, sečnino, natrijev klorid, s orbit, manitol, glicin, nikotinamid, soli citronske kisline, vinske kisline ali fosforjeve kisline. Hitrost sproščanja pri tem narašča vzporedno s porastom koncentracije hidrofilizatorja.

Hidrofilizator je lahko vdelan že v granulat, ali pa je najprej zmešan skupaj z mazivom. To je seveda možno le pri trdnih hidrofilizatorjih. Koncentracija hidrofilizatorja znaša 0,1 do 15, praviloma 1 do 10 % celokupne mase.

Za pospešitev erozije aktivne snovi iz površine tablete in s tem sproščanja aktivne snovi, lahko uporabimo tudi razstreliva v koncentracijah od 0,001 do 0,5, prednostno 0,01 do 0,1 %, ki ležijo daleč pod običajnimi koncentracijami.

Praviloma lahko mikrotablete polnimo neposredno z običajnimi polnilnimi stroji v želatinske kapsule. Ob tem je lahko koristno, da mikrotablete pred polnjenjem opremimo z lahko topnim slojem laka, ki ne vpliva na sproščanje.

Poleg tega je v številnih primerih smiselno kombinirati zadrževalne tablete s tabletami s hitrim sproščanjem ali manj močnim zadrževanjem. S tem se najprej sprosti iniciacijska doza, ki ji sledi počasno sproščanje vsebovane doze. Sodobni stroji za polnenje kapsul so sposobni brez problemov dozirati dva produkta v eno kapsulo.

Mikrotableta s takojšnjim sproščanjem (Instant-Release) se od zadrževalne mikrotablete razlikuje v tem, da vsebuje običajne količine razstreliv, nabrekal, sredstev za tvorbo por, ki imajo za posledico hitro razpadanje mikrotablete v majhne drobce in hitro raztapljanje aktivne snovi.

Mikrotablete iz primerov so imele vedno premer in višino 2 mm in gostota aktivne snovi je ležala vedno nad 1.

PRIMERI

Primer 1 (sl. 1)

Propafenonske zadrževalne mikrotablete

Sestava propafenon-HCl hidroksipropilmetilceluloza magnezijev stearat celokupna teža

6,25 mg (96 %) 0,20 mg 0,05 mg

6,50 mg

V granulatorju z vrtinčastim slojem smo granulirali in posušili 30 kg propafenon-HCl z 10 kg 10 %-ne hidroksipropilmetilcelulozne raztopine (Pharmacoat®603). Po sejanju skozi sito primerne gostote, smo granulat v lemežnem mešalniku zmešali s predhodno podano količino magnezijevega stearata.

Stiskanje v mikrotablete smo izvedli na rotacijski tabletni stiskalnici z večkratnimi mikrotabletnimi prebijali.

Število mikrotablet, ki ustreza dozi, ki naj jo dajemo, smo s primernim strojem za polnjenje kapsul napolnili v trde želatinske kapsule.

Tabela 1

Rezultati študij preizkušancev s propafenon-HCl-mikrotabletami iz primera 1 in bolusno zadrževalno obliko po primerjalnem primeru (n = 18, doza: 400 mg propafenon-HCl, ponavljajoče dajanje).

	Mikrotablete	Bolusna zadrževalna oblika
stradanje	s hrano	stradanje	s hrano
AUC ng.h	5 500	5 500	6 900	4 700
ml
% (h)	8-9	8-9	5-6	5-6
PTF (%)	52	56	88	106

η = število testirancev ng = nanogram h = ure

Primer 2 (sl. 2)

Propafenonske zadrževalne mikrotablete

Sestava propafenon-HCl hidroksipropilmetilceluloza poloksamer 188* (USP) magnezijev stearat celokupna teža

5,92 mg (91 %) 0,20 mg 0,33 mg 0,05 mg

6,5 mg (*poloksamer 188 je polioksietilen-polioksipropilenski blok-kopolimer z deležem 81% polioksietilenskih enot in 19% polioksipropilenskih enot)

Pripravo smo izvedli analogno primeru 1. Smiselno količino poloksamer-a 188 smo zmešali skupaj z magnezijevim stearatom v lemežnem mešalniku.

Primer 3 (sl. 3)

Propafenonske zadrževalne mikrotablete

Sestava propafenon-HCl hidroksipropilmetilceluloza poloksamer 188 magnezijev stearat

5,61 mg (86 %) 0,19 mg 0,65 mg 0,05 mg celokupna teža

Priprava je potekla analogno primeru 2.

Primer 4 (sl. 4)

Propafenonske zadrževalne mikrotablete

6,5 mg

Sestava propafenon-HCl hidroksipropilmetilceluloza kalcijev hidrogen fosfat monoglicerid (Myvatox®) zamrežen polivinilpirolidon magnezijev stearat celokupna teža

6,0 mg (86%) 0,2 mg 0,613 mg 0,15 mg 0,007 mg 0,03 mg

7,0 mg

Priprava je potekla analogno primeru 2.

Primer 5 (sl. 5)

Propafenonske zadrževalne mikrotablete

Sestava

propafenon-HCl želatina kalcijev hidrogen fosfat NaCl magnezijev stearat	5,70 mg (81 %) 0,18 mg 0,38 mg 0,70 mg 0,04 mg
celokupna teža	7,0 mg

Priprava je potekla analogno primeru 1. Kot granulacijsko sredstvo smo uporabili 10% raztopino želatine. Količino NaCl smo zmešali z magnezijevim stearatom.

Primer 6 (sl. 6)

Propafenonske zadrževalne mikrotablete

Sestava

propafenon-HCl hidroksipropilmetilceluloza /3-ciklodekstrin magnezijev stearat	5,83 mg (83 %) 0,17 mg 0,9 mg 0,1 mg
Celokupna teža	7,0 mg

Priprava je potekla analogno primeru 2.

Primer 7 (sl. 7)

Zelatinske kapsule s propafenonskimi zadrževalnimi mikrotabletami in mikrotabletami s takojšnjim sproščanjem propafenona

Za doseganje višjega začetnega sproščanja smo na primernem stroju za polnjenje kapsul napolnili v trde želatinske kapsule 14 mikrotablet s takojšnjim sproščanjem in 55 zadrževalnih mikrotablet.

Sestava mikrotablet s takojšnjim sproščanjem propafenon-HCl hidroksipropilmetilceluloza natrijev karboksimetil škrob magnezijev stearat

6,05 mg (93 %) 0,20 mg 0,20 mg 0,05 mg celokupna teža

6,5 mg

Priprava mikrotablet s takojšnjim sproščanjem je potekla analogno primeru 2. Priprava uporabljenih zadrževalnih mikrotablet je potekla po primeru 1.

Primer 8 (sl. 8)

Propafenonske zadrževalne mikrotablete

Sestava propafenon-HCl magnezijev stearat

6,48 mg (99,7 % 0,02 mg celokupna teža

6,50 mg

Propafenon-hidroklorid in magnezijev stearat smo zmešali v lemežnem mešalniku in takoj nato stisnili v mikrotablete.

Določitev krivulj in-vitro sproščanja (sl. 1 do 10) smo izvedli z aparaturo z lopatico po USP (Paddle-Apparatur po USP) , pri čemer smo v prvih dveh urah uporabili 0,08 molarno HCl in takoj nato fosfatni pufer pH 6,8. Hitrost vrtljajev je ležala pri 50 obr/min.

Primerjalni poizkus

Propafenonska zadrževalna bolusna filmska tableta propafenon-HCl 450,0 mg natrijev alginat 112,0 mg mikrokristalinična celuloza tip PH 101 37,0 mg kopolimerizati iz estrov akrilne in metakrilne kisline z nizko vsebnostjo kvaternarnih amonijevih skupin (Eudragit® RS) 15,0 mg želatina 55,0 mg magnezijev stearat 3,5 mg mikrokristalinična celuloza tip PH 102 12,5 mg lahko topna tankoplastna prevleka 15,0 mg celokupna teža 700,0 mg

Propafenon-hidroklorid, natrijev alginat, mikrokristalinično celulozo (tipa PH 101) in Eudragit RS smo zmešali v vertikalnem mešalniku in granulirali z 20 %-no raztopino želatine. Sušenje vlažnega granulata smo izvedli v sušilniku z vrtinčastim slojem s 60°C toplim dotekalnim zrakom. Po sejanju skozi sito primerne gostote, smo v horizontalnem mešalniku primešali magnezijev stearat in mikrokristalinično celulozo (tip PH 102) in takoj nato mešanico stisnili na rotacijski tabletni stiskalnici v podolgovate tablete (velikosti 18 x 8,7 mm). Lahko topno prevleko smo nanesli v horizontalnem premazovalniku.

Določitev in-vitro sproščanja v aparaturi z lopatico (Paddle-Apparatur po USP) pri 50 obr/min je dala naslednje vrednosti (v %):

1. ura 3,8

2. ura 5,5

3. ura 23,7

4. ura 43,0

6. ura 75,4

8. ura 89,5

In-vitro sproščanje zadrževalne bolusne filmske tablete je torej podobno zadrževalnim mikrotabletam v smislu izuma. Vendar pa je in-vivo-sproščanje popolnoma drugačno, in sicer je v smislu izuma boljše, primerjaj farmakološko sliko po sl. 11.

Za

Knoll Aktiengesellschaft:

Claims (5)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   Cilindrična zadrževalna mikrotableta s konveksno ali ravno zgornjo in spodnjo stranjo iz derivatov /3-fenilpropiofenona s formulo I kot aktivno snovjo

   O-CH₂-CHOH-CH
2. 2-NHR z R = n-propil ali 1,1-dimetilpropil, in njihovih farmakološko neproblematičnih soli, označene s tem, da znašata višina in premer neodvisno drug od drugega 1 do
3. 3 mm, leži vsebnost aktivne snovi v območju od 81 do 99,9 mas.% mikrotablete, vendar pa ne glede na težo v danem primeru prisotne prevleke, je gostota aktivne snovi višja kot 1 g/cm², se v modelu z lopatico po USP (Paddle-Modell po USP) pri 50 obr/min sprosti po 3 urah največ 80 % aktivne snovi, po 24 urah pa vsaj 80 % aktivne snovi, je hitrost sproščanja pod obdelovalnimi pogoji, ki so običajni v farmacevtski tehnologiji, neodvisna od tlaka pri stiskanju tablet in da tableta ne vsebuje nobenih zadrževalnih pomožnih snovi, ampak 0,1 do 5 mas.% maziva in 0 do 18,9 mas.% drugih običajnih pomožnih snovi.

   Tableta po zahtevku 1, označena s tem, da se in-vivo izražen nivo plazemske slike izraža s PTF-vrednostjo manjšo kot 75 % in da je biološka uporabnost neodvisna od zaužite hrane.

   Tableta po zahtevku 1 ali 2, označena s tem, da je aktivna snov propafenonhidroklorid.
4. 4. Tableta po enem izmed zahtevkov 1 do 3, označena s tem, da sta višina in premer približno enaka.

   v

   Zelatinska kapsula, označena s tem, da vsebuje 3 do 200 tablet po enem izmed zahtevkov 1 do 4 z enako ali različno hitrostjo sproščanja.
5. 6. Postopek za pripravo cilindričnih zadrževalnih mikrotablet po zahtevku 1, označen s tem, da homogeno zmes 81 do 99,9 mas.% granulirane aktivne snovi z zrnatostjo pod 1 mm, 0,1 do 5 mas.% maziva in 0 do 18,9 mas.% drugih običajnih nezadrževalnih pomožnih snovi stisnemo v cilindrično obliko z vsakokratno višino in premerom 1 do 3 mm in razkalupimo.

   Za

   Knoll Aaktieneesellschaft:

   UJU:

   24988-Χ-95-ΚΑ

   IZVLEČEK

   Zadrževalne mikrotablete derivatov /3-fenilpropiofenona

   Cilindrične zadrževalne tablete s konveksno ali ravno zgornjo in spodnjo stranjo iz derivatov /3-fenilpropiofenona s formulo I kot aktivno snovjo

   O

   II

   C-CH2-CH2

   I

   0-CH2-CHOH-CH2-NHR z R= n-propil ali 1,1-dimetilpropil in njihovih farmakološko neoporečnih soli, pri čemer

   a) znašata višina in premer neodvisno drug od drugega 1 do 3 mm,

   b) leži vsebnost aktivne snovi v območju od 81 do 99,9 mas.% mikrotablete, vendar ne glede na težo v danem primeru prisotne prevleke,

   c) je gostota aktivne snovi višja od 1 g/cm²,

   d) se v modelu z lopatico po USP (Paddle-Modell po USP) pri 50 obr/min sprosti po 3 urah največ 80 % aktive snovi, po 24 urah pa vsaj 80 % aktivne snovi,

   e) je hitrost sproščanja pod obdelovalnimi pogoji, ki so običajni v farmacevtski tehnologiji, neodvisna od tlaka pri stiskanju tablet in

   f) tableta ne vsebuje nobenih zadrževalnih pomožnih snovi, ampak 0,1 do 5 mas.% maziva in 0 do 18,9 mas.% drugih običajnih pomožnih snovi, in želatinska kapsula, ki vsebuje 3 do 200 tovrstnih tablet z enako ali različno hitrostjo sproščanja, kot tudi postopek za pripravo tablet.