DE3210061A1 - Verfahren zur herstellung von propafenon - Google Patents

Verfahren zur herstellung von propafenon

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propafenone
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propylaminopropoxy
hydroxyacetophenone
acetophenone
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Helmut Ing.(grad.) 6730 Neustadt Lietz
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BASF SE
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds

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Description

BASF Aktiengessl!schaft - <*~ O. Z. 0050/35802
Verfahren zur Herstellung von Propafenon
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Propafenon.
5
Propafenon (2'-(2-Hydroxy-3-propylaminopropoxy)-3-pheny1-prpiophenon-hydrochlorid, DE-PS 2 001 431) ist eine Substanz mit antiarrhythmischer Wirkung. Nach der angegebenen DE-PS wird sie durch Umsetzen von 2-Hydroxy-omega-phenylpropiophenon (als Natriumsalz) mit l-Chlor-2,3-epoxypropan und anschließende Reaktion des so erhaltenen 2-(2',3'-EpoxypropyD-omega-phenylpropiophenons mit n-Propylamin und überführen in das Hydrochlorid erhalten. Dieses Verfahren liefert eine Ausbeute von nur etwa 66 %. Hinzu kommt, daß das für die Umsetzung benötigte Ausgangsmaterial (2-Hydroxy- -omega-phenylpropiophenon) nur schwer aus 2-Hydroxyacetophenon durch Kondensation mit Benzaldehyd und anschließende Hydrierung des Reaktionsproduktes erhältlich ist.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Propafenon, welches darin besteht, daß man
1. 2'-Hydroxyacetophenon mit Epichlorhydrin umsetzt,
2. das so erhaltene 2-(2·,3'-Epoxypropoxy)-acetophenon mit Propylamin reagieren läßt,
3. das so erhaltene 2-(2'-Hydroxy-31-propylaminopropoxy)- -acetophenon unter Wasserabspaltung mit Benzaldehyd umsetzt und
*t. das so erhaltene 2-(2-Hydroxy-3'-propylaminopropoxy)- -benzalacetophenon hydriert.
Der erste Reaktionsschritt wird in der Regel in Epichlorhydrin als Lösungsmittel durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Epichlorhydrin in einem anderen Lösungsmittel wie Toluol oder Aceton zu lösen und in geringem Überschuß
BASF Aktiengesellschaft - 2ί-^ ' O. Z. OO5O/35SO2
faolverhältnis 1:1 bis 2:1) einzusetzen. Die Reaktion erfolgt zweckmäßig bei 50 - 150 C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat. Das Produkt des ersten Reaktionsschrittes braucht für die nächste Stufe nicht besonders gereinigt zu werden. Es ist nicht notwendig, das Natriumsalz des 2'-Hydroxy-acetophenons zu isolieren.
Die zweite Stufe erfolgt durch Zugabe der genannten Substanzen und mehrstündiges Erhitzen auf die Rückflußtemperatur. Als Lösungsmittel wird zweckmäßigerweise Propylamin verwendet, es kommen aber auch Alkohole (Isopropanol, Ethanol) in Betracht. Zur Weiterverarbeitung wird das so erhaltene Reaktionsprodukt in ein Salz, z.B. das Hydrochlorid oder Oxalat umgewandelt. Als besonders günstig hat sich das Oxalat erwiesen. Diese Umwandlung erfolgt zweckmäßig in alkoholischer Lösung.
Die Wasserabspaltung und Umsetzung mit Benzaldehyd in der 3. Stufe erfolgt in einem Lösungsmittel, wie wäßrige niedrige Alkohole, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaiiumhydroxid bei 50 - 150 C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Das gemäß 3 erhaltene Produkt wird direkt in der 4. Stufe hydriert. Hierzu wird weiteres Lösungsmittel und ein Katalysator, wie Palladium/Kohle oder Raney-Nickel zugegeben und die berechnete Menge bzw. ein geringer Überschuß Wasserstoff eingeleitet. Die Hydrierung erfolgt in der Regel bei Raumtemperatur.
Aus der so erhaltenen Reaktionslösung läßt sich das Propafenon nach überführen in ein Salz isolieren. Zur Salzbildung eignen sich folgende Säuren: Halogenwasserstoffsäuren, Oxalsäure, Weinsäure, vorzugsweise Salzsäure.
BASF Aktiengesellschaft -/-' °'Z' °°5°/35802
""Das neue Verfahren besitzt folgende Vorteile:
1. Es liefert das Propafenon in sehr guter Reinheit.
2. Es ist einfach durchführbar. Die Zwischenstufen brauchen in der Regel nicht in reiner Form isoliert zu werden wie das bei den bekannten Verfahren erforderlich ist.
3. Zur Umsetzung des 2'-Hydroxyacetophenons mit dem Epichlorhydrin braucht nicht das Natriumsalz eingesetzt zu werden. Es kann direkt das 2'-Hydroxyacetophenon zur Umsetzung eingesetzt werden.
4. Bezogen auf das eingesetzte 2'-Hydroxyacetophenon liefert es das Propafenon in einer wesentlich besseren Ausbeute. Nach dem bekannten Verfahren beträgt diese ca. 45 %, während sie bei dem neuen Verfahren bei insgesamt 55 % liegt.
Beispiel
Stufe 1
Herstellung von 2-(2',3'-Epoxy-propoxy)-acetophenon
27,2 g 2'-Hydroxyacetophenon und 8 g Natriumhydroxid wurden in 200 ml Epichlorhydrin suspendiert. Die weiß-gelbliche Suspension wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die Kristalle abgesaugt. Das Piltrat wird eingeengt. Der Rückstand, 38,8 g = l8O,9 mmol (90,5 %, bezogen auf das 2'-Hydroxyacetophenon), wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Stufe 2
34,8 ^ 2-(2' ,3'-Kpoxy-t>roDOxy)-acetophenon und 150 ml Propylamin wurden unter Rückfluß und Rühren 4 h erhitzt. Nach dem
BASF AkttengntUaehaft -/- 0-2- OO5O/358O2
Abkühlen wurde das überschüssige Propylamin abdestilliert. Anschließend wurde der Rückstand (57,9 g) in 100 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 30 g Oxalsäure, die in 250 ml Methanol gelöst waren, zugegeben. Die Lösung wurde erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die entstandenen Kristalle abgesaugt (23 g). Das Piltrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in 350 ml heißem Methanol/Aceton 20/80 gelöst. Über Nacht fielen Kristalle aus, die abgesaugt werden. Die Gesamtausbeute betrug 52,2 g (84,6 %, bezogen auf das eingesetzte "Epoxid"), Pp = 1590C
Stufen 3+4
Herstellung von Propafenon-hydrochlorid
20 g 2-(2t-Hydroxy-3!-propylaminopropoxy)-acetophenon- -oxalat wurden in 450 ml Methanol heiß gelöst. Zu dieser Lösung wurden 16 g Natriumhydroxid, das in 30 ml dest. Wasser gelöst war, und 10,6 g Benzaldehyd zugegeben. Die Lösung wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Mach dem Abkühlen wurden 2 g 10 % Pd/C und 500 ml Methanol zugesetzt. Unter Normaldruck wurde das Reaktionsprodukt hydriert (Wasserstoff auf nähme: 1 350 ml). Der Katalysator wurde abgesaugt und gut mit Methanol nachgewaschen. Das Piltrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit 500 ml 1 N HCl heiß in Lösung gebracht. Mach dem Abkühlen fielen Kristalle aus, die abgesaugt wurden (Kristalle I). Das Piltrat wurde alkalisch gemacht und 3 x mit je 70 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 1 N HCl auf pH 2 eingestellt und wieder eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus ca. 250 nl Aceton/Methanol = 30/20 unkristallisiert. Die entstandenen Kristalle (II) wurden abgesaugt und getrocknet.
BASF Aktiengesellschaft -/- O. Z. 0050/35802
r
Die Ausbeute betrug 14,9 g = 39,4 mrtol (12,1 g Kristalle I, 2,8 g Kristalle II), das sind 67,2 % der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 2-(2f-Hydroxy-3f-propylaminopropoxy)- -acetophenon-oxalat. Das Hydrochlorid schmilzt bei 172°C.

Claims (3)

BASF Aktiengesellschaft 0-2- OO5O/35SO2 ""Patent ansDruch Verfahren zur Herstellung von Propafenon, dadurch gekennzeichnet, daß man
1. 2'-Hydroxyacetophenon mit Epichlorhydrin umsetzt,
2. das so erhaltene 2-(2!,3'-Epoxypropoxy)-acetophenon mit Propylamin reagieren läßt,
3. das so erhaltene 2-(2'-Hydroxy-3'-propylaminopropoxy)· TO -acetophenon unter Wasserabspaltung mit Benzaldehyd umsetzt und
M. das so erhaltene 2-(2*-Hydroxy-31-propylaminopropoxy)· -benzalacetophenon hydriert.
760/31 WK/DK l8.03.i982
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