DE3429667A1 - Verfahren zur herstellung von substituierten aryl-alkylketonen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von substituierten aryl-alkylketonenInfo
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Description
-
- Verfahren zur Herstellung von substituierten Aryl-alkylketonen
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Arylalkylketonen der Formel I worin R ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder - falls R1 ein Wasserstoffatom ist - auch eine Hydroxygruppe bedeuten.
- Das Verfahren besteht darin, daß man ein 2-Acetoxybenzoesäurehalogenid mit einer Mg-organischen Verbindung der Formel II worin R die angegebene Bedeutung hat und R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und C1,3-Alkylgruppen bedeuten, umsetzt und das so erhaltene Umsetzungsprodukt mit einer Säure oder Base reagieren läßt.
- Das 2-Acetoxybenzoesäurehalogenid - vorzugsweise das Chlorid - wird mit der Mg-organischen Verbindung II bei etwa 10 bis 60"C in einem inerten Lösungsmittel wie einem Ether - z.B. Diethyl- oder Diisopropylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan - oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff - wie Benzol, Toluol oder Xylol - umgesetzt.
- Das so erhaltene Umsetzungsprodukt wird ohne weitere Reinigung nach Entfernen des Lösungsmittels mit einer Säure oder Base behandelt. Als Säure eignen sich anorganische Säuren, wie Salzsäure, Phosphorsäure und vorzugsweise Schwefelsäure. Führt man die Reaktion in Gegenwart von Basen durch, so ist es zweckmäBig, zunächst eine organische tertiäre Base - wie Pyridin, Triethylamin oder Triethanolamin - hinzuzugeben und die Reaktion mit einer anorganischen Base - wie Natronlauge oder Kalilauge - zum Abschluß zu bringen. Die Umsetzung wird in der Regel unter Erhitzen zum Rückfluß durchgeführt.
- Die Arylalkylketone lassen sich aus den so erhaltenen Reaktionsgemischen beispielsweise durch fraktionierte Destillation oder Einengen und Umkristallisieren isolieren.
- Nach dem neuen Verfahren erhält man die Verbindung I in sehr guten Ausbeuten und in ausgezeichneter Reinheit, was eine wesentliche Verbesserung gegenüber den bislang bekannten Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen darstellt.
- Die Arylalkylketone sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln (vgl. DE-PS 2 001 431, DE-OS 32 10 061, EP-OS 0 075 207).
- So erhält man aus 2-Hydroxy-J-phenylpropiophenon oder 2-Hydroxyacetophenon den Wirkstoff Propafenon.
- Beispiel 1 575,3 g (2,52 Mol) Ethoxymagnesiummalonsäurediethylester wurden in 1 1 Ethylalkohol/Isopropylether 1 : 1 gelöst und zu einer Lösung von 454,8 g (2,29 Mol) Acetylsalicylsäurechlorid in 600 ml Isopropylether innerhalb von 4 h unter Kühlung-bei 20 bis 25"C gegeben. Das Lösungsmittel wurde danach vom gebildeten Acetylsalicyloylmalonsäurediethylester abdestilliert, der Eindampfrückstand mit 1,8 1 Wasser und 460 g Schwefelsäure versetzt und 6 h unter Rückfluß gekocht. Danach wurde unter weiterem Rückflußkochen über einen in die Rücklaufleitung der Apparatur eingebauten Abscheider das gebildete 2-Hydroxyacetophenon laufend abgetrennt. Es wurden 267,8 g (1,97 Mol, 86 %) 2-Hydroxyacetophenon, Kp16 mbar = 90"C erhalten.
- Beispiel 2 a) Herstellung des Ausgangsmaterials 12,15 g Magnesiumspäne (0,5 g Gramm-Atom) wurden mit 8 ml Ethanol und 1 ml Tetrachlorkohlenstoff bei 60"C zur Reaktion gebracht. Danach wurden 300 ml Toluol zugegeben und unter Rühren zum Sieden erhitzt.
- Unter schwachem Rückflußkochen wurde eine Lösung von 125 g (0,5 Mol) Benzylmalonsäurediethylester und 50 ml Ethanol zugegeben.
- b) Herstellung des Endprodukts Der gemäß a) erhaltene Ethoxymagnesiumbenzylmalonsäurediethylester wurde auf 10°C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 132 g Acetylsalicylsäurechlorid in 150 ml Toluol versetzt. Dabei steigt die Temperatur auf 30°C an. Danach wurde mit 2 N Salzsäure bis pH 3 versetzt, die organische Phase abgetrennt und einmal mit 200 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 60"C eingedampft. Der Eindampfrückstand (220 g) wurde in 220 ml Pyridin gelöst und 16 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Pyridin im Vakuum abdestilliert.
- Der Eindampfrückstand wurde mit 670 g Kalilauge (25 %ig) versetzt und 48 h unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde abgekühlt, mit 500 ml Isopropylether und 5 N Salzsäure unter Kühlung bis pH 3 versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 200 ml Wasser und 3 x mit 200 ml 5 zeiger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es wurden 89 g (79 Z) Hydroxyphenylpropiophenon (99 %ig) erhalten, Kp0,5 mbar = 145-148"C.
Claims (1)
- Patentanspruch Verfahren zur Herstellung von substituierten Arylalkylketonen der Formel 1 worin R ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder - falls R1 ein Wasserstoffatom ist - auch eine Hydroxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Acetoxybenzoesäurehalogenid mit einer magnesiumorganischen Verbindung der Formel II worin R die angegebene Bedeutung hat und R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und C1~3-Alkylgruppen bedeuten, umsetzt und das so erhaltene Umsetzungsprodukt mit einer Säure oder Base reagieren läßt.
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| DE2001431C3 (de) * | 1970-01-06 | 1974-12-12 | Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin | 2-(2'-Hydroxy-3'-alkylaminopropoxy)-Omega-phenyl-propiophenone und Verfahren zur Herstellung derselben |
| EP0075207A2 (de) * | 1981-09-18 | 1983-03-30 | BASF Aktiengesellschaft | Aminopropanolderivate von 2-Hydroxy-beta-phenyl-propiophenonen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel |
| DE3210061A1 (de) * | 1982-03-19 | 1983-09-22 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von propafenon |
-
1984
- 1984-08-11 DE DE19843429667 patent/DE3429667A1/de active Granted
Patent Citations (3)
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