-
Verfahrenzur Herstellung von 6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e] oxepin-alkans
äuren Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6,11-Dihidro-11-oxodibenz[b,e]oxepinalkansäuren
mit entzündungshem menden und sohmerzlindernden Eigenschaften.
-
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-alkansäuren
der Formel I,
in welcher R1 und R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Y eine Alkylgruppe
mit 1 - 4 C-Atomen, eine Alkoy:ygruppe mit 1 - 4 C-Atomen, ein Halogenatom oder
die Trifluormethylgruppe und n 0, 1 oder 2 bedeuten, und die Gruppe
in der 2- oder r 3-Stellung steht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Dicarbonsäurehalogenid
der Formel II,
in welcher R¹ und R² ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, X ein Brom-, Chlor-
oder Fluoratom, Y eine Alkylgruppe mit 1 - 4 0-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1 -
4 0-Atomen, zu omen, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe und n die Zahl
0, 1 oder 2 bedeuten und die- Gruppe
an das m- oder p-ständige Kohlenstoffatom des Phenylrings gebunden ist, mit Aluminiumchlorid,
Zinnchlorid, Eisenchlorid oder einer anderen, für Friedel-Crafts-Reaktionen geeigneten
Lewissäure bei Temperaturen von OOC bis Raumtemperatur in Gegenwart von Lösungsmitteln
zu einem Oxepinalkanoylhalogenid umgesetzt und dieses Oxepinalkanoylhalogenid hydrolysiert
wird.
-
Bei den bekannten Verfahren ist die Herstellung dieser Alkansäuren
mit Nebenreaktionen, Polymerisation oder erheblich geringeren Ausbeuten verbunden.
Nach K. Stach und H. Spingler, Mh. Chem., Bd. 93, 1962 und DPS 1 279 682 werden
durch Gyclisierung von α-Phenoxy-o-toluylsäuren unter drastischen Bedingungen,
z.B. längeres Erhitzen mit Thionylchlorid bei Temperaturen von etwa 1600C, die 6,11-Dihydro-11-oxodiobenz[b,e]-oxepine
in erheblich geringeren Ausbeuten erhalten. Ebenfalls bekannt ist die Cyclisierung
von Monocarbonsäurechloriden der Formel
in welcher R ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder die Methyl- oder Methoxygruppe
bedeutet, bei Temperaturen von 130 -220°C zu den entsprechenden Oxepinen.
-
Die Cyclisierung von Dicarbonsäuren der Formel
in welcher R eine Carboxygruppe enthält, durch Behandlung mit dehydrierenden oder
Kondensierungsmitteln, wie z.B. Polypliosphorsäuren, Äthanol-Phosphorpentoxid, Phosphorsäureanhydrid,
wasserfreie Trifluoressigsäure oder Schwefelsäure, mit oder ohne Lösungsmittel bei
Temperaturen von etwa 20 - 1500C wurde ebenfalls bereits beschrieben in USP-Anmeldung
459 774 vom 10. April 1974 von Helsley, McFadden und Hoffmann sowie in der belgischen
Patentschrift 818 055.
-
Nachteilig bei den bekannten Verfahren sind die geringen Ausbeuten
der hohe Anfall von Nebenprodukten oder Polymerisationsreaktionen. Es war daher
überraschend und nicht vorherzusehen, daß die Verfahrensprodukte erfindungsgemäß
in nahezu quantitativen Ausbeuten erhalten werden würden. Das erfindungsgemäße Verfahren
ermöglicht die Cyclisierung von Dicarbonsäurehalogeniden, wobei überraschenderweise
unter den Verfahrensbedingungen offensichtlich nur eine intramolekulare Cyclislerung
stattfindet. Die erwartete, da ebenfalls mögliche zwischenmolekulare Friedel-Crafts-Reaktion
ist nicht zu beobachten. Gerade dieses Fehlen einer intermolekularen Umsetzung ermöglicht
erfindungsgemäß die hervorragenden Ausbeuten an reinen Produkten.
-
Abgesehen von der fehlenden intermolekularen Umsetzung ist es überraschend,
daß außerordentlich hohe Ausbeuten trotz Einsatzes von nur sehr geringen Mengen
von Lewissäure-Katalysatoren erzielt werden. Es wäre eher zu erwarten gewesen, daß
bei Durchführung der Friedel-Crafts-Reaktion ein Molverhältnis zwischen Acylgruppe
und Katalysator von etwa 1 : 1 erforderlich sei. Umso überraschender ist es, daß
die erfindungsgemäß erhaltenen hohen Ausbeuten mit nur einem Zehntel Mol des Katalysators
pro Mol Acylgruppe erzielt werden können.
-
Ebenso unerwartet war die Tatsache; daß die hohen Ausbeuten an
cyclischen
Alkansäuren unter ziemlich drastischen Bedingungen, wie Temperaturen zwischen 100
und 150OCr erhalten werden können.
-
Es wird nämlich allgemein angenommen, daß die geringen Ausbeuten bei
der Cyclisierung von Säurechloriden nach Friedel-Crafts die Folge von drastischen
Reaktionsbedingungen sind FFriedel-Crafts and Related Reactions, George A. Olah,
Interscience Publishers, New York (1964), Seite 9120 , was durch die niedrigen Ausbeuten
nach den bekannten, oben erwähnten Verfahren belegt ist.
-
Weiterhin haben die bekannten Verfahren zur Herstellung von 6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-3-alkynsäure
den Nachteil, daß sowohl die 3-Alkansäure- als auch die 1-Alkansäure=Isomeren gebildet
werden, wie aus der obenerwähnten belgischen Patentschrift, Beisp. 6 ersichtlich
ist. Während das dort beschriebene Verfahren nicht stellungspezifisch ist, besitzt
das erfindurgsgemäße Verfahren Stellungspezifität, die die Gewinnung von 7-Alkansäuren
ohne den gleichzeitigen Anfall von 1-Alkansäuren ermöglicht.
-
Es wurde demnach gefunden, daß durch Behandlung von Dicarbonsäuren
mit ausreichenden Mengen an Halogenierungsmitteln, wie Thionylhalogenid oder Phosphorpentahalogenid,
zwecks Bildung von Dicarbonsäurehalogeniden, die anschließend unter den spezifischen
Friedel-Crafts-Reaktionsbedingungen cyclisiert werden, die wertvollen 6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepinalkansäuren
in außerordentlich hohen Ausbeuten nach der folgenden Reaktionsgleichung erhalten
werden:
In der Gleichung bedeuten R1 und R2 ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe, Y eine Alkylgruppe mit 1 - 4 0-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1 - 4
C-Atomen, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe, n 0, 1 oder 2, und die
Gruppe
steht in m- oder p-Stellung zum Sauerstoffatom des Oxepin-Systems.
-
Im Gegensatz zu der Cyclisierung von Monocarbonsäuren nach Stach und
Spingler werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Dicarbonsäurehalogenide mit
erheblich höheren Ausbeuten als nach den bekannten Verfahren cyclisiert.
-
Insbesondere werden Dicarbonsäurehalogenide der Formel
in welcher Y, R1, R2 und n die obengenannten Bedeutungen besitzen und X ein Chlor-,
Brom- oder Fluoratom bedeutet, dadurch hergestellt, daß man Dicarbonsäuren der Formel
mit ausreichenden Mengen an Halogenierungsmitteln, wie Thionylhalogenid oder Phophorpentahalogeniden,
in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln bei Temperaturen von etwa 20°C
bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung 15 Minuten bis vier Stunden lang behandelt.
Die Dicarbonsäurehalogenide lassen sich nach einer der beiden Methoden A und B zyklisieren:
Methode A Die Dicarbonsäurehalogenide können unter den spezifischen Friedel-.Crafts-Reaktionsbedingungen
umgesetzt und anschlieUd nach an sich bekannten Methoden zu den
6,11-Dihydro-11-oxodibenz
Ob, er -oxepin-2- oder -3-alkansäuren der Formel
hydrolysiert werden. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erfordern die spezifischen
Friedel-Crafts-Reaktionsbedingungen den Einsatz von Bewissäure-Katalysatoren, wie
Aluminiumchlorid, Zinnchlorid, Eisenchlorid oder andere für PriedelErafts-Reaktionen
geseignete Lewissäuren. Die Reaktion wird bei niedrigen Temperaturen von etwa 0°C
bis Raumtemperatur in Gegenwert geeigneter Lösungsmittel, vorzugsweise 1,2-Dichloräthan,
durchgeführt. Pür die Cyclisierungsreaktion genügt pro Mol Dicarbonsäurechlorid
0.1 Mol der Lewissäure, wobei als bevorzugter Lewissäure-Katalysator Aluminiumchlorid
verwendet wird und optimale Ausbeuten bei Temperaturen von 5 - 1500 erzielt werden.
-
Methode B Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch so durchgeführt
werden, daß ein Dicarbonsäurehalogenid der Formel II 10 Minuten bis 24 Stunden in
Gegenwart von Eisenchlorid bei Temperaturen von 100-150C erhitzt und zur 6,1 1-Dihydro-1
1-oxodibenz , oxepin-2- oder -3-alkansäure hydrolysiert wird. Nach dieser Verfahrensweise
läßt sich das Dicarbonsäurehalogenid auch durch Behandeln einer Dicarbonsäure mit
Thionylchlorid herstellen, welches geringe Eisenmengen (einige ppm) enthält und
als Lewissäure-Katalysator bei der Priedel-Crafts-Cyclisierungsreaktion wirkt. Nach
einer bevorzugten Ausführungsform der Methode B wird die Dicarbonsäure mit eisenhaltigem
Thionylchlorid umgesetzt, in dem der Eisengehalt etwa 60 ppm beträgt.
-
Die Ausbeuten hängen natürlich von der Reaktionsdauer und -temperatur
sowie dem eingesetzten Derivat ab.
-
Die Methode A wird bevorzugt angewendet, wobei bevorzugte Dicarbonsäurehalogenide
die entsprechenden Chloride und die
bevorzugten Verfahrensprodukte
6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-essigsäure und 6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]-oxepin-3-essigsäure
sind. Weitere Produkte sind 6,11-Dihydro- «-methyl-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure,
6,11-Dihydro-α-methyl-11 oxodibenz[b,e]oxepin-3-essigsäure und 8-Chlor-6,11-oxodibenz-[b,e]oxepin-2-essigsäure.
-
Beispiel 1 16 ml Thionylchlorid werden mit 28,6 g 4-(2-Carboxybenzyloxy)-phenylessigsäure
versetzt, langsam zum Rückfluß erhitzt und eine Stunde bei Rückfluß gehalten. Nach
Entfernen überschüssigen Thionylchlorids unter vermindertem Druck bei 90°C wird
das Dicarbonsäurechlorid als Öl erhalten. Das Öl wird in 160 ml 1,2-Dichloräthan
gelöst und auf eine Temperatur von 5 - 1000 abgekühlt.
-
Die Reaktionsmischung wird mit 14,1 g wasserfreiem Aluminiumchlorid
versetzt und 90 Minuten bei 5 -10°O gerührt. Die Mischung wird auf Eis gegossen
und eine Stunde nachgerührt, mit Chloroform extrahiert und das Chloroform entfernt.
Das erhaltene Öl wird in 15%iger Natronlauge aufgenommen und 30 Minuten erhitzt.
-
Die Lösung wird angesäuert und nach Extraktion mit Chloroform werden
25,6 g 6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e] -oxepin-2-essigsaure (95,5 %) erhalten, die
nach Dünnschichtchromatographie, NMR-Spektrum und Mischschmelzpunktbestimmung mit
einer Standardprobe identisch ist.
-
Beispiel 2 Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wird
ein Dicarbonsäurechlorid aus 340 ml Thionylchlorid, welches 60 ppm Eisen enthält,
und 400 g 4-(2-Carboxybenzyloxy)-phenylessigsäure hergestellt. Das Säurechlorid
wird unter Stickstoffatmosphäre 2 Stunden auf eine Temperatur von 110 - 12000 erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird gekühlt, mit 1500 ml Wasser versetzt und anschließend
zur Hydrolyse auf 650C erhitzt. Nach beendeter Hydrolyse wird das ölige Produkt
in 20%iger Natronlauge bei 50 - 550C gelöst und mit 6n Salzsäure auf pH 1 eingestellt.
Die angesäuerte Lösungs wird dann auf 10°C abgekühlt, der arhaltene Niederschlag
filtriert, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Es werden 362 g (96,5 %) 6,11-Dihydro-11-oxodibenz
,edoxepin-2-essigsäure erhalten, die nach unnschichtchromatographie, NMR-Specktrum
und Mischschmelzpunkt mit einer Standardprobe identisch ist.
-
Beispiel 3 20 ml Thionylchlorid werden mit 20 g 4-(2-Carboxybenzyloxy)-phenylessigsäure
versetzt, langsam zum Rückfluß erhitzt
und 2 Stunden bei Rückfluß
gehalten. Nach Entfernen überschüssigen Thionylchlorids unter vermindertem Druck
bei 90°O wird das Dicarbonsäurechlorid als Öl erhalten. Das Öl wird in 75 ml 1,2-Dichloräthan
gelöst, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1,82 g Zinnchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung
wird 4 Stunden bei aaumtemperatur gerü"t und anschlic13cnd auf 35 g Eis gegossen.
Die erhaltene Mischung wird 1 Stunde gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt,
unter vermindertem Druck zu einem halbfesten Produkt eingedampft, in 200 ml Wasser
aufgenommen und die wäßrige Mischung auf 600C erhitzt, wodurch das Monocarbonsäurechlorid
zur freien Säure hydrolysiert wird. Die Säure wird mit Ätznatron neutralisiert,
mit 0,4 g Aktivkohle und 0,4 g Celite behandelt und filtriert. Nach Zusatz von 12
N-Salzsäure wird ein fester Niederschlag erhalten. Der Niederschlag wird abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
-
Es werden 17,2 g 6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-essigsäure
(91,4 %) erhalten.
-
Beispiel 4 80 ml Thionylchlorid werden mit 80 g 4-(2-Carboxybenzyloxy)-phenylessigsäure
versetzt. Die Mischung wird langsam innerhalb von 2 Stunden am Rückfluß erhitzt
und 2 Stunden am Rückfluß gehalten. Uberschüssiges Thionylchlorid wird unter vermindertem
Druck bei 9000 entfernt, und man erhält das Dicarbonsäurechlorid, das in 250-ml
1,2-Dichloräthan gelöst, auf 100 abgekühlt und mit 3,73 g Aluminiumchlorid versetzt
wird. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei 1000 gerührt.und dann auf 250 g Eis
gegossen. Die erhaltene Mischung wird 1 Stunde nachgerührt, worauf die organische
Phase abgetrennt wird. Nach Eindampfen im Vakuum wird eine feste Substanz erhalten,
die in 500 ml Wasser aufgenommen wird. Die wäßrige Mischung wird auf 600C aufgeheizt,
wodurch das Monocarbonsäurechlorid zur Säure hydrolysiert wird. Die Säure wird durch
Zusatz von Ätznatron neutralisiert, die Lösung mit 2,4 g Aktivkohle und 2,4 g Celite
behandelt und filtriert.
-
Nach Zugabe von 12N-Salzsäure wird eine feste Substanz erhalten.
-
Der erhaltene feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum
getrocknet. Es werden 72,5 g 6'11-Dihydro-11-oxodibenz ßb,e7 oxepin-2-essigsäure
(96 %) erhalten.
-
Beispiel 5 10 ml Thionylchlorid werden mit 5,1 g 3-(2-Carboxybenzyloxy)-phenylessigsäure
versetzt, langsam zum Rückfluß erhitzt und 2 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach
Entfernen von überschüssigem Thionylchlorid unter vermindertem Druck bei 900C wird
das Dicarbonsäurechlorid erhalten. Das Chlorid wird in 25 ml 1,2-Dichloräthan gelöst,
auf 10 - 1500 abgekühlt und mit 0,2 g Aluminiumchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung
wird 4 Stunden bei 10 - 15 °C gerührt und anschließend auf 25 g Eis gegessen.
-
Die erhaltene Mischung wird solange geruhrt, bis sich die Phasen getrennt
haben. Die organische Phase wird abgetrennt und unter vermindertem Druck zum Monocarbonsäurechlorid
eingedampft. Das Säurechlorid wird in Wasser gegossen und durch Erhitzen auf 600C
zur freien Säure hydrolysiert. Die Säure wird mit Ätznatron neutralisiert und die
Lösung durch Behandeln mit 0,15 g Aktiv kohle und 0,15 g Celite geklärt. Durch Ansäuern
der klaren Lösung mit 12N Salzsäure wird eine feste Substanz erhalten, die abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wird.
-
Es wird ein weißliches kristallines Produkt erhalten. NMR-Spektren
und Dünnschichtchromatographie bestätigen das Vorliegen von 6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]
oxepin-3-essigsäure und nicht der weniger erwünschten 6,1 1-Dihydro-1 1-oxodibenz
Fb,e) oxepin-1-essigsäure.
-
Nach der in den Beispielen 1 - 5 beschriebenen Weise lassen sich auch
die folgenden Verbindungen in guten Ausbeuten herstellen: 6,11-Dihydro-α-methyl-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure,
6,11-Dihydro-α-methyl-11-oxodibenz[b,e]oxepin-3-essigsäure, 8-Chlor-6,11-dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure,
6,11-Dihydro-α,α-dimethyl-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure und 6,11-Dihydro-9-trifluormethyl-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure.