DE3901801A1

DE3901801A1 - Verfahren zur herstellung von 8-hydroxyoctansaeure

Info

Publication number: DE3901801A1
Application number: DE3901801A
Authority: DE
Inventors: Bernd-Rainer Dr Guenther; Rainer Dr Losch; Hans Dr Lautenschlaeger; Klaus Dr Steiner
Original assignee: A Natterman und Cie GmbH
Current assignee: A Natterman und Cie GmbH
Priority date: 1989-01-21
Filing date: 1989-01-21
Publication date: 1990-07-26
Also published as: WO1990008125A3; ATE98213T1; EP0454743A1; JPH04503063A; WO1990008125A2; EP0379982A1; DE69004977D1; EP0379982B1; US5248798A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues und vorteil haftes Verfahren zur Herstellung von 8-Hydroxyoctansäure der Formel I und deren Salze

HO-(CH₂)₇-COOR (I)

wobei R=Wasserstoff oder Alkaliatom bedeutet, gemäß dem Formelschema 1

Formelschema 1

ω-Hydroxycarbonsäuren, deren Salze, Ester und Lactone mit 2-6 Kohlenstoffatomen sind bekannte technische Pro dukte; ω-Hydroxycarbonsäuren mit 9-11 Kohlenstoffatomen können z. Teil halbsynthetisch aus Naturprodukten (Ölsäu re, Rizinusöl usw.) gewonnen werden, höhere Glieder wer den z.B. durch Umsetzung von cyclischen Enaminen mit ω- Acyloxycarbonsäurechloriden (vgl. G. Schill, Chem. Ber. 99, 2689 (1966)) hergestellt.

Auch über die Herstellung von 7-Hydroxyheptansäure und 8-Hydroxyoctansäure sind einige Verfahren bekannt. So ist die 7-Hydroxyheptansäure aus 7-Chlorheptansäure (A.N. Nesmeyanov, L.I. Zakharkin, Izvest. Akad. Nauk. S.S.S.R., Otdel. Khim. Nauk 1955, 224-32; Bull. Acad. Sci. U.S.S.R., Div. Chem. Sci. 1955, 199-205 [C.A. 1956, 4849]), Furanacrylsäure (E.V. Hort, US-Patent 29 55 133 [1960]), Alkoxytetrahydropyranen (A.E. Montagna, D.G. Kubler, J.J. Brezinski, US-Patent 29 98 466 [1961]) oder Baeyer-Villiger-Oxidation aus Cycloheptanon (Neth. Appl. 6 511 967 [1966], C.A. 65, 3995h [1966]; R. Robinson, L.H. Smith, J. Chem. Soc. 1937, 371-4) zugänglich.

8-Hydroxyoctansäure, ein Bestandteil des Gel´e royale (vgl. N. Weaver, N.S. Johnston, R. Benjamin, J.H. Law, Lipids 3, 535-8 [1968]; C.A. 70, 55231b [1969]), und deren Ester können neben einigen wenig ergiebigen Verfahren (aus Octansäure, vgl. M. Kusunose, E. Kusunose, H.J. Coon, J. Biol. Chem. 239, 1374-80 [1964]; aus Ölsäure nitril vgl. J. Pasero, L. Comeau, M. Naudet, Bull. Soc. Chim. France 1963, 1794-8; aus Octandisäure durch Reduk tion mit Wasserstoff, vgl. A.N. Bashkirov, L.A. Morozov, A.I. Prudnikov, Neftekhimiya 16, 230-4 [1976], C.A. 85, 77548× [1976]; über 8-Acetoxy-6-oxo-octansäuremethylester bzw. dessen Ethylenthioketal, vgl. S. Yurugi et al., Ann. Rep. Takeda Res. Lab. 27, 34-42, [1968], C.A. 70, 77899c [1969], H. Hagiwara et al., Japan. Patent 19 323 (65), C.A. 1965, 16218c; aus N-Nitroso-8-aminooctansäurelactam, vgl. R. Huisgen, J. Reinertshofer, Justus Liebigs Ann. Chem. 575 174-97 [1952], C.A. 47, 3812h; über β-2-The noylpropionsäure, vgl. E. Schwenk et al., Org. Syntheses 27, 68-71, [1947]) durch Reduktion von Octandisäureester chlorid mit Natriumboranat (H.J. Bestmann, R. Kunstmann, H. Schulz, Justus Liebigs Ann. Chem. 699 33-9, [1966], C.A. 66, 54981b [1967]), durch Reduktion von Octandi säuremonomethylester-Kaliumsalz mit Natrium in Ethanol (P. Chuit und J. Hausser, Helv. Chim. Acta 12, 463-92 [1929], C.A. 23, 3663 [1929]), durch Oxidation von 6-Chlorhexanol zu 6-Chlorhexanal, Kondensation des Alde hyds mit Malonsäure, Decarboxylierung zur 8-Chlor-2- octensäure, Überführung in die 8-Hydroxy-2-octensäure und Hydrierung der Doppelbindung (R. Achard und J. Morel, Fr. 1355775, C.A. 61, 4222h [1964]) oder durch Baeyer- Villiger-Oxidation von Cyclooctanon (Neth. Appl. 6511967, C.A. 65, 3995h [1966]; E.E. Smissman, J.F. Muren, N.A. Dahle, J. Org. Chem. 29, 3517-20 [1964], C.A. 62, 2703a [1965]; S.L. Friess und P.E. Frankenburg, J. Am. Chem. Soc. 74, 2679 [1952]) hergestellt werden.

Ein weiterer Syntheseweg für die 8-Hydroxyoctansäure und deren Salze, ausgehend von 1,6-Dichlorhexan und Malon säuredialkylestern wurde von H. Lautenschläger et al. (DE-OS 34 01 913) beschrieben.

Die 8-Hydroxyoctansäure bzw. deren Salze sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wirk samer 2-Imidazolyloxyalkancarbonsäuren insbesondere Octimibat (H. Lautenschläger et al., DE-OS 32 28 271).

Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Herstellungsver fahren, das sich gegenüber den bekannten Verfahren durch

a) bessere Gesamtausbeute
b) geringen apparativen Aufwand
c) geringere Kosten
d) Wegfall aufwendiger Feinvakuumdestillationen
e) Wegfall teurer Katalysatoren
f) geringere sicherheitstechnische Anforderungen
g) einfach zu entsorgende Abfallstoffe

auszeichnet.

Überraschend wurde nun gefunden, daß das leicht zugäng liche und industriell verfügbare 6-Chlorhexanol-1 der Formel II

Cl-(CH₂)₆-OH (II)

mit Malonsäuredialkylestern, in guter Ausbeute, ohne Reindarstellung der Zwischenprodukte in einer Eintopf reaktion, zur 8-Hydroxyoctansäure umgesetzt werden kann.

Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß der Malonsäuredialkylester, wie z.B. Malonsäuredimethylester, Malonsäuredipropylester, Malonsäurediisopropylester, Malonsäurebutylester, Malonsäureisobutylester, insbeson dere jedoch Malonsäureethylester, mit 6-Chlorhexanol-1 in einer methanolischen oder ethanolischen Alkoholat-Lösung, insbesondere Natriumalkoholat-Lösung zum 6-Hydroxyhexyl malonsäuredialkylester umgesetzt wird. Das 6-Hydroxy hexylmalonsäuredialkylester-Rohprodukt wird mit Ameisen säure, in Gegenwart katalytischer Mengen eines sauren Katalysators, vorzugsweise mit p-Toluolsulfonsäure, de esterifiziert. Das entstehende Malonsäurederivat wird ohne weitere Aufreinigung, ohne Lösungsmittel, ggf. unter leichtem Vakuum, decarboxyliert, mit einer wäßrigen Natronlauge behandelt und danach alkalisch extrahiert. Nach der alkalischen Extraktion wird die 8-Hydroxyoctan säure mit Hilfe von Mineralsäuren, vorzugsweise verd. Salzsäure, in üblicher Weise freigesetzt und extrahiert. Die freie Säure ist, in Gegenwart von Spuren an Mineral säure, aufgrund ihrer Oligomerisationsneigung nur be grenzt lagerfähig.

Zur Bildung der Alkalisalze der 8-Hydroxyoctansäure wird diese in einem Alkohol, vorzugsweise Propanol-2, gelöst und nach Zusatz einer alkoholischen Alkalihydroxydlösung, vorzugsweise Kaliumhydroxid in Propanol-2, das Alkalisalz der 8-Hydroxyoctansäure gefällt. Das so erhaltene Produkt ist von ausreichender Reinheit.

Wesentlich für das neue Verfahren ist,

- daß das 6-Chlorhexanol-1 mit einem Malonsäuredial kylester in stöchiometrischem Verhältnis, in Gegen wart einer ethanolischen Natriumethylatlösung, bei Rückflußtemperatur umgesetzt wird,
- daß nach Abdestillieren des Alkohols der verbleiben de Rückstand nach Aufnahme in Wasser neutralisiert und anschließend, vorzugsweise mit Essigsäureethyl ester, extrahiert wird,
- daß der eingeengte Extrakt mit Ameisensäure in Ge genwart eines sauren Katalysators, vorzugsweise mit p-Toluolsulfonsäure, deesterifiziert wird,
- daß das entstandene Malonsäurederivat bei ca. 135- 145°C ggf. unter leichtem Vakuum, decarboxyliert wird,
- daß das nach der Decarboxylierung erhaltene Rohpro dukt mit einer wäßrigen Alkalihydroxidlösung, vor zugsweise verd. Natronlauge, unter Rückflußkochen behandelt wird,
- daß nach der alkalischen Behandlung die alkalische Lösung vorzugsweise mit Toluol, extrahiert wird,
- daß nach der Extraktion die Lösung mit einer Mine ralsäure, vorzugsweise verd. Salzsäure, auf einen pH-Wert zwischen 2-3 eingestellt und danach mit Essigester extrahiert wird,
- daß die 8-Hydroxyoctansäure nach Lösen in Alkohol, vorzugsweise in Propanol-2, mit einer alkoholischen Alkalihydroxidlösung, vorzugsweise Kaliumhydroxid in Propanol-2, in das entsprechende Alkalisalz über führt wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das folgende Beispiel näher erläutert.

Beispiel 1

In einem mit Thermometer, KPG-Rührer, Zulaufgefäß und Rückflußkühler ausgestatteten 4-l-Vierhalsrundkolben wer den 1830 g Natriumethylatlsg. (21%ig) vorgelegt und auf 70°C erwärmt. Unter Rühren werden 824 g (5,14 Mol) Malon säurediethylester zugegeben. Anschließend werden 704 g (5,14 Mol) 6-Chlorhexanol-1 zugegeben und die Mischung unter Rühren während ca. 8 Std. unter Rückfluß gekocht. Nach Abdestillation des Ethanols wird der Rückstand in ca. 1700 ml Wasser aufgenommen und mit verd. Salzsäure neutralisiert. Die neutrale wässrige Phase wird mit insgesamt ca. 3 l Essigester extrahiert. Nach Abdestil lation des Essigesters wird der Rückstand in dem oben be schriebenen Reaktor, dessen Rückflußkühler durch eine Destillationsbrücke ersetzt wurde, mit ca. 3240 g Amei sensäure und ca. 98,5 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt. Die Lösung wird unter Rühren auf ca. 100-105°C Innentemperatur erhitzt. Der bei der Reaktion entstehende Ameisensäureethylester wird während ca. 9 Std. zusammen mit Ameisensäure azeotrop abdestilliert. Nach Abdestil lieren der überschüssigen Ameisensäure wird der verblei bende Rückstand während ca. 10 Std., unter gelindem Va kuum und Stickstoffbegasung, bei einer Temperatur von ca. 140°C decarboxyliert. Nach Abkühlen wird der Rückstand in einer Lösung von ca. 300 g Natriumhydroxid in ca. 3 l Wasser aufgenommen und ca. 3 Std. unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die alkalische Phase 3mal mit jeweils ca. 1 l Toluol extrahiert. An schließend wird die wäßrige Phase mit verdünnter Salz säure auf einen pH-Wert von ca. 2 eingestellt. Die sich ölig abscheidende 8-Hydroxyoctansäure wird 3mal mit je weils ca. 1 l Essigsäureethylester extrahiert. Die verei nigten Essigesterphasen werden mit ca. 30 g Aktivkohle gekohlt. Nach Klarfiltration wird der Essigsäureethyl ester abdestilliert.
(Rückstand ca. 585 g=71% d. Th.)

Der oben erhaltene Rückstand wird in ca. 1,5 l Propanol-2 gelöst. Hierzu wird eine Lösung von ca. 205 g Kalium hydroxid in ca. 1 l Propanol-2 gegeben. Das hierbei auf ca. 50°C ansteigende Reaktionsgemisch läßt man anschlie ßend unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Das hier bei ausgefallene Produkt wird abgesaugt und mit insgesamt ca. 0,3 l Propanol-2 und ca. 0,4 l Petrolether (40-60) nachgewaschen. Der Nutschkuchen wird im Vakuumtrocken schrank bei 50-70°C und ca. 0,1 bar bis zur Gewichtskon stanz getrocknet.
Ausbeute: 460 g= 45,1% bez. auf 6-Chlorhexanol-1

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 8-Hydroxyoctansäure und deren Salze der Formel I HO-(CH₂)₇-COOR (I)wobei R=Wasserstoff oder ein Alkaliatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Chlorhexanol-1 der Formel IICl-(CH₂)₆-OH (II)in ethanolischer Natriumalkoholat-Lösung mit Malon säuredialkylestern bei Rückflußtemperatur umsetzt, den Alkohol abdestilliert, den verbleibenden Rückstand in Wasser aufnimmt, neutralisiert und anschließend mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, den Extrakt einengt und den Rücklauf mit Ameisensäure in Gegenwart eines sauren Katalysators deesterifiziert, das entstandene Malonsäurederivat bei 120-150°C de carboxyliert, das erhaltene Produkt mit einer wäßrigen Alkalihydroxidlösung unter Rückfluß behandelt, an schließend mit einem organischen Lösungsmittel ex trahiert. Danach wird die Lösung mit einer Mineralsäure auf pH 2-3 eingestellt und mit Essigester extrahiert. Aus dem Extrakt erhält man die 8-Hydroxyoctansäure, welche durch Umsetzung in alkoholischer Alkalihydroxidlösung in die entsprechenden Alkalisalze der Formel I überführt wird.

2. Verfahren zur Herstellung von 8-Hydroxyoctansäure und deren Salze gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Chlorhexanol-1 in 21%iger ethanolischer Na triumalkoholat-Lösung 640 Minuten am Rückfluß er hitzt, den Alkohol abdestilliert, den verbleibenden Rückstand in Wasser aufnimmt, mit verdünnten Mine ralsäuren neutralisiert und anschließend den Extrakt einengt und mit Ameisensäure in Gegenwart von p-Tolu olsulfonsäure deesterifiziert, das entstandene Malon säurederivat bei 135-145°C decarboxyliert, das er haltene Produkt mit einer wäßrigen NaOH-Lösung unter Rückfluß behandelt und anschließend mit Toluol extra hiert. Danach wird die Lösung mit Salzsäure auf pH 2- 3 eingestellt und mit Essigester extrahiert. Aus dem Extrakt erhält man 8-Hydroxyoctansäure, welche durch Umsetzung mit alkoholischer Alkalihydroxidlösung in die entsprechenden Alkalisalze der Formel I überführt wird.