DE2404160B2

DE2404160B2 - Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäuren

Info

Publication number: DE2404160B2
Application number: DE2404160A
Authority: DE
Inventors: Katura Kogure; Kunio Nakagawa
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1973-01-29
Filing date: 1974-01-29
Publication date: 1980-08-14
Also published as: JPS5335069B2; GB1430693A; DE2404160C3; FR2215413A1; FR2215413B1; DE2404160A1; JPS4995938A; US3965161A

Description

R¹

CH₃

C CH-CO₂R²

(Π)

(III)

worin R¹ die gleiche Bedeutung wie oben hat, sowie eine 3-Methyl-3-(4-alkylphenyl)-brenztraubensäure der Formel IV

CH₃
-CHCOCO₂H

(IV)

worin R¹ die gleiche Bedeutung wie oben hat, überführt, die Aldehydverbindung der Formel III und die Brenztraubensäureverbindung der Formel IV aus dem Reaktionsgemisch getrennt gewinnt und dann getrennt zur Verbindung der Formel I oder doren Salz oxidiert, worauf man gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die Verbindung I in der Säureform in ein pharmazeutisch verwendbares Salz bzw. die Verbindung I in der Salzform in die freie Säure überführt.

R¹-

CH₃

ClI-CO₂Il

(I)

pharmazeutisch verwendbaren Derivate sind bekannt für ihre stark entzündungshemmende Aktivität und Finden weite Verarbeitung bei der Behandlung von Krankheiten, die durch Entzündung verursacht werden, beispielsweise Rheumatismus. Unter den 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäuren eignet sich insbesondere die 2-(4-Isobutylphenvl)-propionsäure für therapeutische Zwekke.

Es ist bekannt, daß die Synthese einer 2-(4-AIkylphenyl)-propionsäure der folgenden allgemeinen Formel I

worin R¹ die gleiche Bedeutung wie oben hat und R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel II in einer niederen aliphatischen Carbonsäure gelöst mit Salz- oder Schwefelsäure unter Erwärmen in einen 2-(4-Alkylphenyl)-propionaldehyd der Formel IH

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäuren der Formel I

CH₃

CHCO₂H

worin R¹ eine niedere Alkylgruppe mit 3—4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mittels verschiedener Verfahren durchgeführt werden kann, wie sie in den japanischen Patentveröffentlichungen Nr. 7491/65, Nr. 22297/68 und Nr. 24550/72 beschrieben werden. Jedoch besitzen alle diese herkömmlichen Verfahren verschiedene Nachteile, und sie sind nicht besonders für die Herstellung von 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäure im industriellen Maßstab geeignet.

Beispielsweise wird nach dem in der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 7491/65 (GB-Patentschrift 9 71 700) beschriebenen Verfahren als Ausgangsverbindung ein 4-Alkylacetophenon der Formel V

-COCH,

(V)

verwendet, worin R eine Alkylgruppe ist, und diese

π Verbindung vird in die erwünschte 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäure der Formel (I) in einem sechsstufigen Verfahren umgewandelt. Bei den bekannten Verfahren handelt es sich meistens um vielstufige Verfahren und diese sind für eine Herstellung im industriellen Maßstab

4» nicht besonders geeignet.

In der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 22297/68 (GB-Patentschriit 9 71 700) wird ein Verfahren beschrieben, bei dem ein 4-Alkylphenyläthanderivat der allgemeinen Formel Vl

CH₃

CHZ

(Vl)

worin R eine Alkylgruppe und Z einen Nitril- oder Carbonsäureesterrest bedeuten, hydrolysiert wird und die entsprechende 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäure der Formel (1) ergibt. Dieses bekannte Verfahren besitzt den Nachteil, daß die Ausgangsverbindung nach der Formel (VI) schwer herzustellen ist und das Verfahren dadurch sehr verteuert wird.

In der GB-PS 1160 725 wird ein Verfahren beschrieben, bei dem Glycidsäureester der allgemeinen Formel (II)

worin R¹ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffato- tv, men bedeutet, oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon.

men und R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, als Ausgangsverbindung verwendet und in Gegenwart eines Alkaümetallhydroxids hydrolysiert wird, um ein Alkalimetallglycidat der allgemeinen Formel VII zu ergeben

3-Methyl-3n[4-alkylphenyl)-brenztraubensäure der Formel IV

CH-CO₂M

(VID

worin R¹ die gleiche Bedeutung wie oben hat und M ein Alkalimetall darstellt Diese Verbindung wird dann mit einer Säure behandelt, um ein Propionaldehyddenvat der Formel III

(ΠΙ)

zu ergeben, worin R' die gleiche Bedeutung hat wie oben angegeben. Das Propionaldehydderivat der Formel III wird dann oxidiert und ergibt die erwünschte 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäure der Formel I. Dieses Verfahren eignet sich nicht für die industrielle Herstellung des erwünschten Produktes I, weil das Zwischenprodukt der Formel Vl! instabil ist und die Verbindung III in nur geringer Ausbeute ergibt, so daO die Gesamtausbeute des Endproduktes I nach dieser Verfahrensweise sehr gering ausfällt.

In der Praxis erweist sich somit der zeitraubende Reaktionsverlauf mit einer Dampfdcstillation bei der Stufe der Gewinnung des Propionaldehyd-Zwischenprodukts unter Einsatz einer aufwendigen Destillationsapparatur großer Abmessungen und unter großem Wärmeenergieaufwand sowie die Ausbeute als unbefriedigend.

Der Erfindung lag in Anbetracht dieses Standes der Technik die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäure zu entwickeln, das in einfacher Weise und in industriellem Maßstab durchgeführt werden kann und das erwünschte Produkt in hohen Ausbeuten ergibt.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäuren der angegebenen Formel I oder deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen, ausgehend von einem 3-Methyl-3-(4-alkylphenyl)-giycidsäureester der im Anspruch angegebenen Formel II, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel Il in einer niederen aliphatischen Carbonsäure gelöst mit Salz- oder Schwefelsäure unter Erwärmen in einen 2-(4-Alkylphenyl)-propionaldehyd der Formel III

CH₃

— CH —CIIO

(III)

worin R¹ die »!eich«? Bodeutun» wie oben ha!, sowie eine

CH₃
-CHCOCO₂H

σν)

worin R¹ die gleiche Bedeutung wie oben hat überführt die Aldehydverbindung der Formel III und die Brenztraubensäureverbindung der Formel IV aus dem Reaktionsgemisch getrennt gewinnt und dann getrennt zur Verbindung der Formel I oder deren Salz oxidiert worauf man gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die Verbindung I in der Säureform in ein pharmazeutisch verwendbares Salz bzw. die Verbindung I in der Salzform in die freie Säure überführt

Dieser erfindungsgemäße Reaktionsablauf war um so weniger zu erwarten, als es aus »Journal of the American Chemical Society« 80, 6389 bis 6393 (1958), und insbesondere Seite 6392, linke Spalte, Zeilen 45 ff, bekannt ist daß, wenn ein 0-Phenylglycidsäureester mit

2:> einer wäßrigen Mineralsäure unter milden Reaktionsbedingungen behandelt wird, der Oxiran ring unter Bildung des Diolesterc aufgespalten werden kann, sich aber keine Ketosäure bildet
Nach dem Verfahren der Erfindung können die

«ι Verbindungen der Formel III und IV direkt in einer Verfahrensstufe hergestellt werden durch Behandlung der Ausgangs-Glycidatverbindung der Formel II mit einer Säure. Diese Säurebehandlung kann sehr leicht durchgeführt werden und ergibt die Zwischenprodukte

r> 111 und IV in hohen Ausbeuten. Die anschließende Oxidation der Zwischenprodukte III und IV kann ebenfalls leicht mit einem bekannten Oxidationsmittel durchgeführt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kann dadurch insgesamt leicht durchgeführt werden und

•ti) ergibt die erwünschten 2-(4-A!kylphenyl)-propionsäuren in sehr guten Ausbeuten. Es sind bedeutend weniger Verfahrensslufen notwendig als bei den herkömmlichen Verfahren, und es eignet sich daher insbesondere für die industrielle Herstellung von 2-(4-Alkylphenyl)-pro-

4^r> pionsäuren.

In der ersten Stufe des erfindungsgemäßeii Verfahrens wird die Ausgangs-Glycidatverbindung der Formel II mit Salz- oder Schwefelsäure bei erhöhter Temperatur behandelt, um die Aldehydverbindung der Formel HI

■><> und die Ketosäureverbindung der Formel IV herzustellen.

Da eine niedere aliphatische Carbonsäure, insbesondere eine Alkansäure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure und Buttersäu-

">^r> re, als Lösungsmittel vorhanden ist, verläuft die Reaktion meist sehr glatt. Die Säurebehandlung wird bei einer Reaktionstemperatur von 80 bis 140⁰C etwa I Stunde durchgeführt. Durch Veränderung der Art der Estergruppe R² in der Ausgangs-Glycidutverbindung Il

μ) ist es möglich, das Verhältnis der gebildeten Aldehydverbindung III zur gebildeten Brenztraubensäureverbindung IV zu variieren. Da die Aldehydverbindung III eine neutrale Verbindung und die Ketosäureverbindung IV eine saure Verbindung ist. können diese leicht

h^r> voneinander getrennt werden, jede dieser Zwischenverbindungen III und IV kann in relativ reiner Form isoliert und in der folgenden Oxidationsstufe des Verfahrens nhnp wpitpri¹ R^inioima vpru/pnHpt wprrlpn

In der zweiten Stufe des Verfahrens nach der Erfindung kann die Aldehydverbindung der Formel III zu der erwünschten Verbindung de? Formel I oxidiert werden, indem mit einem bekannten Oxidationsmittel wie beispielsweise Silberoxid oder Kaliumpermanganat behandelt wird. Silberoxid wird vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen verwendet Dazu wird beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid benutzt Kaliumpermanganat kann unter sauren Bedingungen verwendet werden, wie beispielsweise in Gegenwart wäßriger Schwefelsäure. Die Brenztraubensäureverbindung IV kann zu der erwünschten Verbindung oxidiert werden, indem mit einem bekannten Oxidationsmittel, wie beispielsweise Wasserstoffperoxid in alkalischer wäßriger Lösung behandelt wird, die 1 j beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, enthält Wenn Wasserstoffperoxid als Oxidationsmittel verwendet wird, wird die Oxidation der Brenztraubensäureverbindung IV zweckmäßig bei einer Reaktionstemperatur von 10 bis 25° C über eine Reaktionszeit von 10 bis 20 Stunden durchgeführt Wenn die Oxidationsstufe des Verfahrens nach der Erfindung in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids durchgeführt wird, dann erhält man die 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäure der Formel I als Oxidationsprodukt in Form eines Alkalimetallsalzes (Carboxylat). Dieses Salz kann leicht durch Behandlung mit Salz- oder Schwefelsäure in die freie Säure umgewandelt werden.

Das nach dem Verfahren der Erfindung hergestellte jo Endprodukt der Formel I besitzt einen hohen Reinheitsgrad und kann leicht weiter gereinigt werden, falls dies erforderlich ist. Die Reinigung kann durch Umkristallisieren aus Petroleumbenzin erfolgen. Die in der Säureform vorliegende 2-(4-Alkylpheny!)-propion- a säure I kann in pharmazeutisch geeignete anorganische Salze (Carboxylate) umgewandelt werden, und zwar beispielsweise in das Natrium-, Kalium-, Magnesiumoder Calciumsalz, oder in ein pharmazeutisches Additionssalz mit einer organischen Base, wie Benzyl- 4(i amin oderTriäthylamin.

Bei dem aus der britischen Patentschrift 11 60 725 bekannten Verfahren wird die Aldehydverbindung der Formel III in 2 Stufen aus der Glycidsäurealkylesterverbindung der Formel II durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen und anschließende Oxidation der resultierenden Alkalimetallglycidatverbindung der Formel VII hergestellt. Dagegen wird beim erfindungsgemäßen Verfahren die Aldehydverbindung der Formel IH direkt aus der Glycidsäurealkylesterverbindung der 3d Formel Il in einem Einstufenverfahren durch Behandlung der Glycidsäurealkylesterverbindung unter sauren Bedingungen hergestellt. Daraus ist zu ersehen, daß die Hydrolysestufc des bekannten Verfahrens bei dem Verfahren der Erfindung nicht erforderlich ist. Daraus ergibt sich, daß bei dem Verfahren der Erfindung im Vergleich zu dem bekannten Verfahren nach der GB-PS 11 60 725 mindestens eine Stufe weniger erforderlich ist. Außerdem ist es bei dem Verfahren der Erfindung zusätzlich möglich, in der Säurebehandlungsstufe die t>o Ausgangsverbindung 1 unmittelbar in die zwei Zwischenprodukte III und IV, und zwar in hohen Ausbeuten, umzuwandeln, so daß die Gesamtausbeute der erwünschten 2-(4-Alkylphonyl)-propionsäure I gegenüber dem bekannten Verfahren nach der GB-PS 11 60 725 fe^r> verbessert wird

In dem vorliegenden Verfahren nach der Erfindung nyl)-glycidsäurealkylester der Formel II verwendet; er kann beispielsweise in folgender Weise hergestellt werden: Ein Acetophenonderivat der Formel VIII

-COCH₃

(Vffl)

worin R¹ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie oben angegeben, ist wird mit einem oc-Halogenessigsäureester der Formel IX

XCH₂CO₂R²

(IX)

worin R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X ein Halogenatom ist insbesondere Chlor und Brom, umgesetzt, wodurch ein Glycidsäureester der Formel II hergestellt wird.

CH-CO₂R²

(Π)

iiu dn nu3g

ong3vv.t

worin R¹ und R² die gleichen Bedeutungen wie oben haben. Die Reaktion des Acetophenonderivats der Formel VIII mit dem a-Halogenacetat der Formel IX kann nach einem bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise nach der Darzenskondensation.

Falls die 2-(4-Alkylphenyi)-propionsäure der Formel I bei dem Verfahren nach der Erfindung in Form der freien Säure als Endprodukt vorliegt, betrifft das vorliegende Verfahren auch die Umwandlung der freien Säure in das entsprechende pharmazeutisch verwendbare Salz (Carboxylat). Falls die 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäure der Formel 1 in Form ihres Salzes als Endprodukt vorliegt, dann sieht das vorliegende Verfahren die Umwandlung dieses Salzes in die freie Säure in bekannter Weise vor.

Das Verfahren nach der Erfindung wird anhand von bevorzugten Ausführungsformen in den folgenden Beispielen im einzelnen erläutert.

Beispiel 1

Synthese von 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure

a) 2-(4-Isobutylphenyl)-propionaldehyd und
3-Methyl-3-(4-isobutylphenyl)-brenztraubensäure

5,5 g Isopropyl-S-methyl-S-^-isobutylphenylJ-glycidat wurden in 20 ml Eisessig und 20 ml konz. Salzsäure aufgelöst und die Mischung zunächst 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann eine Stunde unter Rückfluß und Rühren erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert. Anschließend wurde Wasser dem Rückstand zugesetzt, der dann mit Diäthyläther extrahiert wurde. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann mit wäßrigem Natriumcarbonat extrahiert, um die saure Substanz abzutrennen. Der verbleibende Ätherextrakt wurde wiederum mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck destilliert, um den Äther zu entfernen. Die Destillation des Rückstandes ergab 2,1 g

t- γ ~! 1 JUUUVJ I^IIVII^ 1/ ^IU^1UIIUIUI.IIJU Hill VIIIV/III ^IVVJ\·

punkt von 76 bis 77°C bei 0,2 mm Hg in einer Ausbeute Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

von 55%. Die Elementaranalyse (in Form des 2,4-Dinitrophenylhydrazons) ergab folgende Werte:

Berechnet

für C₉H₂₂O₄N₄: C 61,61, H 5,99, N 15,13%;

gefunden: C 61,52, H 6,08, N 14,99%.

Der wäßrige Natriumcarbonmextrakt wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck destilliert, um den Äther zu entfernen. Die erhaltenen Rohkristalle wurden aus Petroleumbenzin umkristallisiert:; man erhielt 1,45 g 3-Methyl-3-(4-isobutylphenyl)-brenztraubensäure mit einem Siedepunkt von 60,5 bis 61,8" C. Die Ausbeute betrug 30% d. Th.

Die Elementaranalyse ergab:

Berechnet

WrCi₄Hi₈O₃: C 71,77, H 7,74%;

gefunden: C 71,50, H 7,77%.

b)2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure
aus2-(4-lsobutylphenyl)-propionaldehyd

Einer gerührten Suspension von 1,4 g Silberoxid in 20 ml einer 6%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden tropfenweise 2,1 g 2-(4-Isobutylphenyl)-propionaldehyd zugesetzt (wie es nach dem Verfahren aus Beispiel la erhalten wurde), und zwar über einen Zeitraum von 10 Minuten und Rühren bei 60°C. Man rührte die Mischung weitere 15 Minuten bei 60°C und ließ diese stehen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit heißem Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden kombiniert und das unlösliche öl durch Extraktion mit Äther abgetrennt. Die verbleibende wäßrige Phase wurde mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck destilliert, um den Äther zu entfernen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und aus Petroleumbenzin umkristallisiert. Man erhielt 1,3 g 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure mit einem Siedepunkt von 74,8 bis 76,5° C. Die Ausbeute betrug 57% d. Th.

Die Elementaranalyse ergab:

Berechnet

für Ci₃Hi₈O₂: C 75,69, H 8,80%;

gefunden: C 75,59. H 8,69%.

c) 2-(4-IsobutyIphenyl)-propionsäure aus
3-MethyI-3-(4-isobutylphenyl)-brenztraubensäure

1,45 g nach dem Verfahren von Beispiel la erhaltene 3-Methyl-3-{4-isobutylphenyl)-brenztraubensäure wurden in 10 ml einer wäßrigen 8%igen Natriumhydroxidlösung aufgelöst und hierzu tropfenweise 03 ml einer 39%igen wäßrigen Wasserstc ffperoxidlösung zugesetzt und zwar unter Eiskühlung und Rühren. Man ließ dann die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen; dann wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt Die Reaktionsmischung wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck destilliert, um den Äther zu entfernen. Das erhaltene rohe kristalline Produkt wurde aus Petroleumbenzin umkristallisiert, und man erhielt 1,1 g der 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 75,2 bis 76,8" C Die Ausbeute betrug 86%d.Th.

Berechnet
für Ci₃Hi₈O₂:
gefunden:

C 75,69, H 8,80%;
C 75,73, H 8,91%.

Beispiel 2

Synthese von 2-(4-t-Butylphenyl)-propionsäure
a)Äthyl-3-methyl-3-(4-t-butylphenyl)-gIycidat

Einer gerührten Mischung von 26,4 g 4-t-Butylacetophenon und 16,2 g Äthylchloracetat wurden über einen Zeilraum von 30 Minuten bei einer Temperatur von iO bis 15°C langsam 10,2 g Natriumäthylat zugesetzt. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur kommen und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wurde auf 85°C erhitzt, und man rührte bei dieser Temperatur IV2 Stunden. Nach Abkühlung wurde Äther zugesetzt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde destilliert, um den Äther zu entfernen. Die Destillation des Rückstandes ergab 25,0 g Äthyl-3-methyl-3-(4-t-butylphenyl)-glycidat mit einem Siedepunkt von 108 bis 111 ° C bei 0,2 mm Hg. Die Ausbeute betrug 67% d. Th.

b) 2-(4-t-Butylphenyl)-propionaldehyd und
3-Methyl-3-(4-t-butylphenyl)-brenztraubensäure

5,2 g Äthyl-3-methyl-3-(4-butylphenyl)-glycidat wurden in 20 ml Propionsäure aufgelöst, und dieser Lösung wurden 20 ml 50%ige Schwefelsäure zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt

J5 und dann unter Rückfluß und Rühren 1 Stunde erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Anschließend wurde Wasser dem Rückstand zugesetzt, das dann mit Äther extrahiert wurde. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen und mit wäßrigem Natriumcarbonat extrahiert, um die saure Substanz daraus zu entfernen. Der verbleibende Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck destilliert um den Äther zu entfernen. Die Destillation des Rückstandes ergab 2,0 g eines 2-(4-t-Butylphenyl)-propionaldehyds mit einem Siedepunkt von 70 bis 71°C bei 0,2 mm Hg. Die Ausbeute betrug 53% d. Th.

Die Elementaranalyse (in Form von 2,4-Dinitrophenylhydrazon) ergab folgende Werte:

Berechnet

für Ci₉H₂₂O₄N₄: C 61,61, H 5,99, N 15,13%;

gefunden: C 61,58, H 6,03, N 14,98%.

Der wäßrige Natriumcarbonatextrakt wurde mit Salzsäure angesäuert und dann mit Äther extrahiert Der erhaltene Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann unter reduziertem Druck destilliert, um den Äther zu entfernen. Das erhaltene rohe kristalline Produkt wurde aus Petroleumbenzin umkristallisiert und ergab 1,25 g einer 3-Methyl-3-(4-tbutylphenyl)-brenztraubensäure mit einem Siedepunkt von 88,8 bis 90,1° C Die Ausbeute betrug 27% d. Th.

Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

Berechnet

HIrC₁₄H₁₈O₃: C 71,77, H 7,74%;

gefunden: C 71,56, H 7,73%.

c) 2-(4-t-Butylphenyl)-propionsäure aus
2-(4-t-Butylphenyl)-propionaldehyd

Zu einer gerührten Mischung aus 2,0 g 2-(4-t-Butylphenyl)-propionaldehyd, das man nach dem Verfahren von Beispiel 2b erhalten hatte, und 20 ml 20%ige Schwefelsäure wurden 2,2 g Kaliumpermanganat über einen Zeitraum von 10 Minuten unter Eiskühlung zugesetzt. Die Mischung wurde dann eine weitere Stunde unter Eiskühlung bei 8—1O⁰C gerührt. Dann wurde Natriumhydrogensulfat zugesetzt und weitere 10 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit wäßrigem Kaliumcarbonat extrahiert, um die saure Substanz daraus zu entfernen. Der wäßrige Kaliumcarbonatextjakt wurde mit Salzsäure angesäuert und dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck destilliert, um den Äther zu entfernen. Das so erhaltene rohe kristalline Produkt wurde aus Petroleumbenzin umkristallisiert, und man erhielt 1,0 g einer 2-(4-t-Butylphenyl)-propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 101 bis 103⁰C. Die Ausbeute betrug 46% d. Th.

Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

Berechnet

für Ci₃Hi₈O₂: C 75,69, H 8,80%;

gefunden: C 75,76, H 8,69%.

d) 2-(4-t-Butylphenyl)-propionsäure aus
3-Methyl-3-(4-t-Butylphenyl)-brenztraubensäure

1,25 g 3-Methyl-3-(4-t-butylphenyl)-brenztraubensäure, wie sie nach dem Verfahren von Beispiel 2b erhalten wurde, wurden in 9 ml 8%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung aufgelöst, und der Lösung wurden unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise 0,8 ml 30%iger wäßriger Wasserstoffperoxidlösung zugesetzt. Die Mischung ließ man auf Raumtemperatur kommen, und es wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann unter reduziertem Druck destilliert, um den Äther zu entfernen. Das so erhaltene rohe kristalline Produkt wurde aus Petroleumbenzin umkristallisiert und man erhielt 0,95 g einer 2-(4-t-Butylphenyl)-propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 103⁰C. Die Ausbeute betrug 86% d. Th.

Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

Berechnet

KIrC₁₃H₁₈O₂: C 75,69, H 8,80%;

gefunden: C 75,80, H 8,90%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäuren der Formel 1

(D

worin R¹ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen, ausgehend von einem 3-Methyl-3-(4-alkylphenyl)-glycidsäureester der Formel Π