DE19547075A1

DE19547075A1 - Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 5-Formylthiazol

Info

Publication number: DE19547075A1
Application number: DE1995147075
Authority: DE
Inventors: Helmut Dipl Chem Dr Kraus; Helmut Dipl Chem Dr Fiege
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1995-12-18
Filing date: 1995-12-18
Publication date: 1997-06-19
Also published as: EP0873324A1; JP2000502091A; WO1997022599A1; AU1177197A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 5-Formylthiazol aus einer 2-Halogenmalondialdehydverbindung und Thioform amid.

5-Formylthiazol ist ein Zwischenprodukt zur Herstellung von Pflanzenschutz mitteln (siehe EP-A 0 395 174) und ein Ausgangsmaterial zur Herstellung für 5-Hydroxymethylthiazol, welches zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe verwendet wird (siehe EP-A 0 486 948).

Gemäß der EP-A 0 395 174 wird 5-Formylthiazol hergestellt, indem man zunächst 2-Brommalondialdehyd mit Thioharnstoff zu 2-Amino-5-formylthiazolhydrobromid umsetzt und aus diesem die Aminogruppe abspaltet. Die Umsetzung zu 2-Amino- 5-formylthiazolhydrobromid verläuft mit guten Ausbeuten, die Abspaltung der Aminogruppe jedoch nur in einer Ausbeute von 34,8% der Theorie. In J. Med. Chem. 12, 374 (1968) ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-5- formylthiazol aus Chlormalondialdehyd und Thioharnstoff beschrieben, bei dem ein Rohprodukt in 32 bis 42%iger Ausbeute erhalten wird.

Es ist auch ein Verfahren bekannt geworden, bei dem man Halogenmalondi aldehyde mit Thiocarbonsäureamiden umsetzt und so 5-Formylthiazole erhalten werden (siehe DE-AS 11 82 234). Im konkreten Fall der Herstellung von unsubsti tuiertem 5-Formylthiazol (siehe Beispiel 10 der DE-AS) wird in wäßriger Lösung gearbeitet und 5-Formylthiazol in einer nicht angegebenen Menge erhalten. Eine Nacharbeitung ergab, daß die Ausbeute nur 3,2% der Theorie beträgt (siehe Vergleichsbeispiel 1).

Es ist auch grundsätzlich bekannt, daß bei Thiazolsynthesen mit Thioharnstoff Ausbeuten von 80 bis 90% der Theorie möglich sind, während mit Thiocarbonsäureamiden die Ausbeuten nur 15 bis 40% der Theorie betragen (siehe J. Gen. Chem. (engl.) 29, 2294 bis 2299 (1959), insbesondere die Herstellvorschriften für 2-Amino-5-acetyl-, 2-Amino-5-propionyl-, 5-Acetyl- und 2-Phenyl-5-acetyl-thiazol auf Seite 2298).

Ein Fachmann wird also grundsätzlich Thioharnstoff gegenüber Thiocarbonsäure amiden vorziehen, wenn er eine vorteilhafte Synthesemöglichkeit für Thiazole sucht.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 5-Formylthiazol der Formel

gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine 2-Halogenmalondi aldehydverbindung der Formel

in der
R für Wasserstoff, ein Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls und
X für Fluor, Chlor, Brom oder Iod stehen,
mit Thioformamid der Formel

in Gegenwart von weniger als 5 Gew.-% Wasser (bezogen auf das Reaktions gemisch) umsetzt.

Vorzugsweise setzt man eine 2-Halogenmalondialdehydverbindung der Formel (II) ein, bei der R für ein Alkalimetall und/oder X für Chlor oder Brom stehen. Besonders bevorzugt ist Natriumchlormalondialdehyd und Natriumbrommalon dialdehyd. Verbindungen der Formel (II) sind bekannt und auf bekannte Weise oder analog dazu herstellbar (siehe z. B. J. Org. Chem. 28, 3245 (1963) und Beispiel 1 der vorliegenden Patentanmeldung).

Thioformamid ist ebenfalls bekannt und beispielsweise aus Cyanwasserstoff und Schwefelwasserstoff (siehe z. B. DE 22 62 167) oder durch Schwefelung von Formamid mit P₄S₁₀ (siehe z. B. J. Am. Chem. Soc. 75, 4456 (1953) oder Dissertation R. Gerner, Universität Mainz (1984)) zugänglich. Bei der Schwefelung mit P₄S₁₀ fällt eine rohe, z. B. 5 bis 10 gew.-%ige Lösung von Thioformamid in Tetrahydrofuran an. Es ist bevorzugt, das Thioformamid als derartige rohe Lösung einzusetzen. Selbstverständlich kann man auch eine aufkon zentrierte Lösung von oder isoliertes und gegebenenfalls gereinigtes Thioformamid einsetzen (siehe auch Beispiel 2 der vorliegenden Patentanmeldung).

Man kann eine Verbindung der Formel (II) und Thioformamid beispielsweise in einem molaren Verhältnis von 1 : 0,9 bis 1 : 1,25 in das erfindungsgemäße Verfahren einsetzen. Vorzugsweise liegt dieses Verhältnis im Bereich 1 : 1 bis 1 : 1,1.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Anwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt. Geeignet sind beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran, Diethylether und Methyltertiärbutylether, Alkohole, Ester, Nitrile wie Acetonitril, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure und Pro pionsäure, Amine und Gemische dieser Lösungsmittel. Die Zugabe von Lösungsmitteln kann z. B. in Form von Lösungen des Thioformamids, insbesondere solche in Tetrahydrofuran erfolgen. Lösungsmittel können auch als solche dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden.

Wenn man Verbindungen der Formel (II) mit R = Alkali- oder Erdalkalimetall einsetzt arbeitet man vorzugsweise unter Zusatz einer Carbonsäure, insbesondere unter Zusatz von Ameisen- oder Essigsäure. Man kann dann beispielsweise 1 bis 5 Mole Carbonsäure pro Mol der Verbindung der Formel (II) einsetzen.

Weiterhin ist es vorteilhaft, beim Einsatz von Carbonsäuren diese durch Zugabe eines Alkalisalzes, z. B. der gleichen Carbonsäure, abzupuffern. Man kann hierzu z. B. 0,2 bis 5 Mol Alkalisalze pro Mol Carbonsäure verwenden. Bevorzugt ist hier der Einsatz von Ameisensäure und Natriumformiat und von Essigsäure und Natriumacetat.

Es ist ein wesentliches Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß man es in Gegenwart von weniger als 5 Gew.-% Wasser (bezogen auf das gesamte Reaktionsgemisch) durchführt. Es ist vorteilhaft, den Wassergehalt weitestmöglich zu minimieren, z. B. auf einen Gehalt von weniger als 0,01 Gew.-% (bezogen auf das gesamte Reaktionsgemisch). Für das Entfernen letzter Wasseranteile ist jedoch häufig ein hoher Aufwand erforderlich, der wirtschaftlich nicht mehr sinnvoll sein kann. Es ist deshalb vorteilhaft, die benötigten Reagenzien und Hilfsstoffe in getrockneter Form, jedoch nicht unbedingt völlig wasserfrei einzusetzen. So ist es insbesondere vorteilhaft, z. B. die Verbindung der Formel (II) vor dem Einsatz durch Trocknen zu entwässern. Ebenso sollte das eingesetzte Thioformamid oder dessen Lösung weitestgehend wasserfrei sein. Soweit Ameisensäure eingesetzt wird, kann diese z. B. von 0,3 bis 4 Gew.-% Wasser enthalten.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise bei Temperaturen im Bereich -20 bis +80°C durchgeführt werden. Bevorzugt sind Temperaturen von 0 bis +65°C.

Das nach der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens vorliegende Reaktionsgemisch kann man beispielsweise aufarbeiten, indem man aus ihm die festen Bestandteile abtrennt, z. B. durch Filtration. Die dann vorliegende Rohlösung kann eingeengt, eventuell das Konzentrat neutralisiert und mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan extrahiert werden. Nach Konzentration des Extraktes und Kristallisation kann man 5-Formylthiazol einer Reinheit von z. B. 90% oder höher oder durch Destillation in Reinheiten von z. B. über 98% erhalten. In einigen Fällen ist es nicht notwendig, daß hergestellte 5-Formylthiazol zu isolieren und zu reinigen. Zum Beispiel für die Reduktion zu 5-Hydroxymethylthiazol kann man das nach der erfindungsgemäßen Umsetzung vorliegende Reaktionsgemisch direkt einsetzen und eine Isolierung und Reinigung erst auf der Stufe 5-Hydroxymethylthiazol durchführen.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß man Natriumchlormalondialdehyd in Ameisensäure/Natriumformiat oder Essigsäure/Natriumacetat mit gegebenenfalls in Tetrahydrofuran gelöstem Thio formamid in Gegenwart von 0,5 bis 2 Gew.-% Wasser im Reaktionsgemisch umsetzt. Man erhält dann im allgemeinen Reaktionsausbeuten an 5-Formylthiazol im Bereich 65 bis 85% der Theorie. Die isolierten Ausbeuten können dann z. B. im Bereich 55 bis 80% der Theorie liegen.

Im Hinblick auf den eingangs geschilderten Stand der Technik ist es ausge sprochen überraschend, daß das erfindungsgemäße Verfahren solch vorteilhafte Ergebnisse liefert.

Beispiele Beispiel 1 Herstellung des Ausgangsprodukts Natriumchlormalondialdehyd (nicht erfindungs gemäß)

3-Dimethylaminochloracrolein wurde mit einem Äquivalent Natronlauge 1 Stunde lang auf 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Man erhielt Natriumchlormalondialdehyd-Trihydrat. Dieses wurde in einem Trockenschrank bei 100°C und 300 mbar 1 Stunde lang getrocknet. ¹H-NMR (d-DMSO): 8,6 ppm (s).

Beispiel 2 Herstellung des Ausgangsprodukts Thioformamid (nicht erfindungsgemäß)

338 g Formamid wurden in 3,4 l Tetrahydrofuran gelöst und bei 0 bis 8°C 373 g P₄S₁₀ zugesetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei 0 bis 3°C ließ man über Nacht bei 0°C stehen, filtrierte und wusch mit Tetrahydrofuran nach. Man erhielt etwa 2800 g eines Filtrats, das 5,7 bis 6,6 Gew.-% Thioformamid (GC) enthielt (Thioformamid A).

Die erhaltene Rohlösung wurde durch Abdestillieren von Tetrahydrofuran bei 30°C aufkonzentriert und blieb dabei homogen (Thioformamid B).

Nach Abdestillieren von restlichem Tetrahydrofuran, Zugabe von Diethylether, Fil tration und Einengen wurde ein Thioformamid mit einem Gehalt von 92 bis 96 Gew.-% erhalten (Thioformamid C). ¹H-NMR (d-DMSO): 9,22 ppm (q, 1H), 9 bis 10 ppm (br, d, 2H).

Beispiel 3

50 g Natriumchlormalondialdehyd erhalten gemäß Beispiel 1, und 26,3 g Natrium formiat wurden in 400 ml Ameisensäure vorgelegt, bei 40°C 420 g Thioform amid A, erhalten gemäß Beispiel 2, Gehalt 6,5 Gew.-%, zugetropft. Das Reak tionsgemisch enthielt 1,3 Gew.-% Wasser. Nach 1 Stunde bei 60°C wurde der Feststoff abfiltriert. Gemäß ¹H-NMR enthielt das dann vorliegende Gemisch 5-Formylthiazol in einer Menge, die 79,7% der Theorie entsprach.

Diese Rohlösung wurde mit Hilfe eines Dünnschichtverdampfers im schwachen Vakuum eingeengt und das Konzentrat mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen erhielt man 41,4 g 5-Formylthiazol mit einem Gehalt von 73,5 Gew.-%, entsprechend 71% der Theorie.

Nach Destillation über eine Vigreux-Kolonne bei 70°C/5 mbar wurde 5-Formyl thiazol mit einem Gehalt von 98,5% erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃): 8,52 ppm (s, 1H), 9,11 ppm (s, 1H), 10,12 ppm (s, 1H). Schmelzpunkt: 15°C.

Beispiel 4

20 g Natriumchlormalondialdehyd, erhalten gemäß Beispiel 1, und 12,7 g Natriumacetat wurden in 150 ml Eisessig vorgelegt. Bei 50°C wurden 11 g Thioformamid C, erhalten gemäß Beispiel 2, Gehalt 95 Gew.-%, zugetropft. Das Reaktionsgemisch enthielt 1,0 Gew.-% Wasser. Es wurde 1 Stunde bei 60°C gerührt, abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand enthielt 67% der Theorie 5-Formylthiazol.

Beispiel 5

27,7 g Natriumchlormalondialdehyd-Trihydrat und 10,6 g Natriumformiat wurden in 150 ml Ameisensäure vorgelegt und bei 40°C 140 g Thioformamid A, erhalten gemäß Beispiel 2, Gehalt 6,78 Gew.-%, zugetropft. Das Reaktionsgemisch enthielt 3,5 Gew.-% Wasser. Nach Einengen und Kugelrohrofen-Destillation wurde 5-Formylthiazol in einer Ausbeute von 58% der Theorie erhalten.

Beispiel 6

20 g Natriumchlormalondialdeyd, erhalten gemäß Beispiel 1, und 10,6 g Natrium formiat wurden in 50 ml Ameisensäure vorgelegt und 73 g einer aufkonzentrierten Rohlösung von Thioformamid (Thioformamid B, erhalten gemäß Beispiel 2, Gehalt: 15,6 Gew.-%) bei 40°C zugetropft. Nach 2 Stunden Rühren bei 60°C wurde abfiltriert, eingeengt und der Rückstand mit Natronlauge neutralisiert. Nach Extraktion mit Methylenchlorid wurde 5-Formylthiazol in einer Ausbeute von 68% der Theorie erhalten.

Beispiel 7

3,44 g Natriumbrommalondialdehyd und 1,36 g Natriumformiat wurden in 30 ml Ameisensäure vorgelegt, bei 0 bis 5°C portionsweise 1,22 g Thioformamid C, erhalten gemäß Beispiel 2, Gehalt: 94 Gew.-%, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch enthielt 1,5 Gew.-% Wasser. Es wurde nach 16 Stunden Rühren bei 5 bis 8°C analog Beispiel 6 aufgearbeitet. 5-Formylthiazol wurde in einer Ausbeute von 38,3% der Theorie isoliert.

Beispiel 8

11,7 g Thioformamid C, erhalten gemäß Beispiel 2, Gehalt: 94 Gew.-%, und 0,5 g Hydrochinon wurden in 400 ml Acetonitril vorgelegt und bei 20°C eine Lösung von 24,4 g Brommalondialdehyd in 200 ml Acetonitril zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei 25°C und einer weiteren Stunde Rühren bei 40°C wurde eingeengt und 33,3 g 5-Formylthiazolhydrobromid mit einem Gehalt von 20,3 Gew.-% entsprechend 37,4% der Theorie erhalten.

Vergleichsbeispiel 1

Es wurde genau so gearbeitet wie in Beispiel 10 der DE-AS 11 82 234 beschrie ben, d. h. mit einem Reaktionsgemisch, das rund 75 Gew.-% Wasser enthielt. Nach Abdampfen des Ethers wurden 1,1 g 44,3 gew.-%iges 5-Formylthiazol entsprechend 3,2% d.Th., erhalten. Eine Destillation wurde nicht durchgeführt.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 5-Formylthiazol der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2-Halogenmalondialdehydverbin dung der Formel in der
R für Wasserstoff, ein Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erd alkalimetalls und
X für Fluor, Chlor, Brom oder Iod stehen,
mit Thioformamid in Gegenwart von weniger als 5 Gew.-% Wasser (bezogen auf das gesamte Reaktionsgemisch) umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel (II) R für ein Alkalimetall und X für Chlor oder Brom stehen.

3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Thioformamid in Form einer Rohlösung in Tetrahydrofuran einsetzt, wie sie bei der Herstellung von Thioformamid aus Formamid und P₄S₁₀ anfällt.

4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II) und Thioformamid in einem molaren Verhältnis von 1 : 0,9 bis 1 : 1,25 einsetzt.

5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines Lösungsmittels arbeitet.

6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II) mit R = Alkali- oder Erdalkalimetall einsetzt und unter Zusatz einer Carbonsäure arbeitet.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man zusätzlich ein Alkalisalz zur Abpufferung einsetzt.

8. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart von Ameisensäure und Natriumformiat oder in Gegenwart von Essigsäure und Natriumacetat arbeitet.

9. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsgemisch weniger als 0,01 Gew.-% Wasser enthält.

10. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man es bei Temperaturen im Bereich -20 bis +80°C durchführt.