DE2560398C2 - 2-Amino-thiazol-4-yl-essigsäure-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
2-Amino-thiazol-4-yl-essigsäure-Derivate und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
in der R1 eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe ist, mit einem Trihalogenaceton in
Gegenwart einer Base zu Verbindungen der Formel
(P)
NR3
CHO
(V)
worin die Verbindungen der allgemeinen Formel Π
in syn- und/oder anti-Form vorliegen,
eine gegebenenfalls geschützte Aminograppe, eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe die
gegebenenfalls geschützt sein können, eine Hydroxylgruppe oder ein niederer AIkoxyrest und
eine gegebenenfalls durch einen üblichen Esterrest geschützte oder in üblicher Weise
aktivierte Carboxylgruppe sind,
C)
sowie ihre Salze.
2. Äthyl-flT-acetamido-a-P-iftÄ/J-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]acetat.
3. c-Chloracetamido-a-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-essigsäure.
4. a-Äthoxyimino-e-P-i/JAß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]-essigsäure.
5. Äthyl-e-oxyimino-2-aminothiazol-4-ylacetat
6. Äthyl-a-methoxyimino-flr-(2-aminothiazoI-4-yl)acetat.
7. e-Methoxyimino-ff-[2-(chloracetamido)thiazol-4-yl]-essigsäure.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise
in der R1 die obengenannte Bedeutung hat,
umsetzt, diese Verbindungen der Additionsreaktion mit Cyanwasserstoff unterwirft und
die hierbei erhaltenen Piodukte hydrolysiert und gegebenenfalls anschließend die Schutzgruppe entfernt oder
Verbindungen der Formel
COOH
NR3
NR3
in der R1 und R3 die obengenannten Bedeutungen
haben, oder ihre Salze oder Ester reduziert und gegebenenfalls anschließend die Schutzgruppe entfernt
9. Verwendung der Verbindungen nach Ansprüchen 1 —7 zur Herstellung von Cephalosporinen.
a) Verbindungen der Formel
XCH2-C-
CY
■C00H
in der X ein Halogenatom ist und, wenn YWuserstoff ist, Z eine gegebenenfalls geschützte
Aminogruppe ist oder Y und Z gemeinsam eine Gruppe der Formel
= NR3
bilden, in der R3 eine gegebenen/all* geschützte
Hydroxylgruppe ist, oder ihre Salze oder Ester mit einer Verbindung der Formel
R1 —C —NHj
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen dargelegten Gegenstände.
Aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können die in der DE-PS 25 56 736 offenbarten überlegen
wirKsamen Cephalosporine hergestellt werden.
In den Verbindungen steht R1 für eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe. Unter einer
geschützten Aminogruppe ist eine Aminogruppe zu verstehen, die mit den üblicherweise in der Peptidchemie verwendeten, leicht entfernbaren Schutzgruppen
geschützt ist. Als Beispiele solcher Schutzgruppen seien genannt:
Formyl, Acetyl und Propionyl;
Alkoxycarbonylgruppen, z. B.
tert.-Butoxycarbonyl;
Alkoxyalkylcarbonylgruppen, z. B.
Methoxyacetyl und Methoxypropionyl;
substituierte Alkoxycarbonylgruppen. z. B.
substituierte Alkylcarbonylgruppen, ζ. Β.
Monochlormethylcarbonyl,
Monochloräthylcarbonyl,
Dichlormethylcarbonyl,
Dichloräthylcarbonyl, Trichlormethylcarbonyl,
Trichloräthylcarbonyl und
TΓichIoφroρyIcarbonyI;
Aralkyloxycarbonylgruppen, z. B.
Aralkyloxycarbonylgruppen, z. B.
Benzyloxycarbonyl,
und substituierte Aralkyloxycarbonylgruppen, z. B.
p-NitrobenzyloxycarbonyL
Als geschützte Aminogruppen kommen ferner mit Protonen geschützte Aminogruppen infrage.
Der Rest R2 ist eine Aminogruppe oder eine
Hydroxylgruppe, die gegebenenfalls geschützt sein können. Als letztgenannte Gruppe kommen die
vorstehend genannten geschützten Aminogruppen odsr geschützte Hydroxylgruppen infrage.
Unter einer geschützten Hydroxylgruppe ist eine mit einer leicht entfernbaren Schutzgruppe für Hydroxylgruppen
geschützte Hydroxylgruppe zu verstehen. Als Beispiele solcher leicht entfernbaren Schutzgruppen für
die Hydroxylgruppe seien genannt:
Acylreste, z. B.
Formyl, Acetyl, Chloracetyl,
Trifluoracetyl, Methoxyacetyl,
Phenoxyacetyl, Benzoyl, Benzoylformyl,
p-Nitrobenzoyl, Äihoxycarbonyl,
fr/JjJ-Trichlorätnoxycarbonyl,
jJ.jS.jJ-Tribromäthoxycarbonyluni
p-Nitrophenoxycarbonyl,
35
und Schutzgruppen, die unter verhältnismäßig milden Bedingungen leicht entfernbar sind, z. B.
Tetrahydropyranyl,
Tetrahydrothiofuranyl und Methoxytetrahydropyranyl.
R2 kann auch eine Gruppe der Formel = NR3 sein, in
der R3 eine Hydroxylgruppe oder ein niederer Alkoxyrest ist.
Reduktion der Verbindungen 11
Als Schutzgruppen der Hydroxylgruppe R3 eignen
sich beliebige übliche Schutzgruppen, soweit sie die Reaktionen gemäß der Erfindung nicht stören. Geeignet
sind im allgemeinen beispielsweise niederer Alkylreste, z. B. Methyl und Äthyl, Arylreste, z. B. Phenyl und
Thienyl, und Acrylreste, z. B. Acetyl und Benzoyl.
Die Reaktion kann unter den Bedingungen bekannte Reakticnsverfahren durchgeführt werden, soweit die
Verbindungen (II) reduziert werden können. Bevorzugt wird die katalytische Reduktion unter Verwendung von
Katalysatoren, z. B. Raney-Nickel, Platinoxyd, Palladiumkohle, Rutheniumkohle, Rhodiumkohle und Kupfer-Chromoxyd,
die Reduktion unter Verwendung von naszierendem Wasserstoff, der durch gleichzeitige
Anwesenheit von Metallen wie Natrium, Natriumamalgam, Aluminiumamalgam und Wasser sowie Alkoholen
gebildet wird, die Reduktion unter Verwendung von Metallhydridkomplexen, z. B. Lithiumaluminiumhydrid,
Diäthylaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid, die Reduktion durch Behandlung
mit Metallen wie Zink und Eisen in Lösungsmitteln wie Essigsäureanhydrid, Ameisensäure oder ihren wäßrigen
Gemischen und die elektrolytische Reduktion. Die Reaktionsbedingungen, z. B. die Temperatur, der Druck,
die Art der Lösungsmittel, die Reaktionszeit und andere Bedingungen werden zweckmäßig nach der Art der
Ausgangsmaterialien und Reduktionsmittel gewählt Nach der Reduktionsreaktion kann das Reaktionsgemisch
gegebenenfa'Is unmittelbar oder nach Abtrennung der gewünschten Verbindungen einer Reaktion
zur Entfernung der Schutzgruppe unterworfen werden. Die Entfernung der Schutzgruppe erfolgt nach den zur
Entfernung jeder Schutzgruppe üblichen Verfahren.
Die Carboxylgruppe der Ausgangsverbindungen (II) kani durch eine Schutzgruppe, die unter milden
Bedingungen, die den Thiazolring nicht beeinträchtigen, z. B. unter sauren oder alkalischen Bedingungen oder
durch Reduktion entfernbar ist, geschützt werden. Als Schutzgruppen eignen sich hierzu die in der Peptidsynthese
allgemein verwendeten Schutzgruppen der Carboxylgruppe, z.B. Alkalimetalle wie Natrium und
Kalium, Alkylreste, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl.
Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl, substituierte Alkylreste, z. B. /-Methylsulfonyläthyl, Trichloräthyl
und Diphenylmethyl, Arylreste, z. B. Phenyl und Tolyl, substituierte Arylreste, z. B. p-terL-Butylphenyl
und p-Nitrophenyl, Arslkylreste, z. B. Benzyl, Phenäthyl
und Tolubenzyl,-substituierte Aralkylreste, z.B. p-Methoxybenzyl
und p-Nitrobenzyl. Es hat den Anschein, daß bei dieser Reaktion mit der Ausgangsverbindung
(H), in der R3 eine geschützte Hydroxylgruppe ist, bessere Ergebnisse erhalten werden. Die gewünschten
Verbindungen (I) können nach an sich bekannten Reinigungsverfahren, z. B. durch Lösungsmittelextraktion,
pH-Einstellung, Kristallisation, Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und Ionenaustauschchromatographie,
gereinigt werden. Die isolierte Verbindung (1) ist ein DL-Gemisch und kann in die
D-Form bzw. L-Form getrennt werdec, indem sie in ein geeignetes Salz, das optisch aktive Kristalle bildet, z. B.
ein Salz mit Weinsäure, Mandelsäure, Apfelsäure und Kampfersulfonsäure, eingeführt wird.
Umsetzung der Verbindungen (III) mit den
Verbindungen (IV)
Verbindungen (IV)
In den Ausgangsverbindungen (III) ist X ein halogenatom, z. B. Chlor, Brom, Jod und Fluor. Wenn Y
ein Wasserstoffatom ist, ist Z eine Aminogruppe, die geschützt sein kann und für die Beispiele oben genannt
wurden. Es ist auch möglich, daß Y und Z gemeinsam eine Gruppe der Formel = NR3 bilden, für die ebenfalls
vorstehend Beispiele genannt wurden. Die Carboxylgruppe der Verbindungen (III) kann in der gleichen
Weise, wie sie für die Verbindungen (II) beschrieben wurde, geschützt sein. Erfindungsgemäß ist es zweckmäßig,
im wesentlichen äquivalente Molmengen beider Ausgangsverbindungen (III) und (IV) umzusetzen. Die
Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignet sind organische Lösungsmittel,
die die gewünschte Reaktion nicht stören. Zweckmäßig werden beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol
und Tetrahydrofuran verwendet. Die Reaktion verläuft glatt bei Raumtemperatur oder unter Rückflußbedingungen.
Die Reaktion ist im allgemeinen in einer Zeit von einer bis zu mehreren Stunden beendet. Die
Reaktion kann glatter durchgeführt werden, wenn eine Base, z. B. Dimethylanilin oder Triethylamin, dem
Reaktionssystem zugesetzt wird. Nach beendeter Reaktion kann die Entfernung der Schutzgruppe
unmittelbar im Reaktionsgemisch oder gegebenenfalls nach Isolierung der Verbindungen (I) vorgenommen
werden. Die Reinigung der Verbindungen (I) kann in der gleichen Weise erfolgen, wie sie vorstehend beschrieben
wurde.
Die d?-Oximino-2-substituierten Thiazol-4-yl-essigsäurederivate
können theoretisch als syn- und anti-Isomere zur Oxiaminogruppe vorliegen, jedoch eignen sich
beide Isomere gleich gut für diese Reaktion.
Umsetzung der Verbindung (IV) mit
Trihalogenaceton
Trihalogenaceton
15
R1 ist eine Aminogruppe, die in der oben beschriebenen
Weise geschützt sein kann. Als Beispiele der Verbindungen (IV) sind daher N-fTrichloräthoxycarbonyl)thioharnstoff,
N-(tert.-Butoxycarbonyl)thioharnstoff und N-(BenzyIoxycarbonyl)thioharnstoff zu nennen. Als
Trihalogenazeton werden im allgemeinen beispielsweise 1,13-Trichloraceton und l.lß-Tribro.macetcn verwendet.
Die Reaktion wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beliebige Lösungsmittel, die beide Ausgangsmaterialien
lösen, können verwendet werden, soweit sie die Reaktion nicht stören. Bevorzugt werden
beispielsweise Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol und Propanol, Ketone, z. B. Aceton und Methyläthylketon,
Äther, z. B. Äther, Tetrahydrofuran und üioxan, oder
Gemische dieser Lösungsmittel. Diese Reaktion verläuft glatter in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, Picolin,
Chinolin, Isochinolin, Triäthylamin, Tributylamin,
N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin
und Ν,Ν-Diäthylanilin. Die Reaktion verläuft
bei Raumtemperatur und wird durch erhitzen beschleunigt.
Es ist daher zweckmäßig, das verwendete Lösungsmittel ungefähr zum Siedepunkt zu erhitzen. Wenn
geeignete Bedingungen bei dieser Reaktion gewählt werden, kann in gewissen Fällen ein Zwischenprodukt,
z. B. 4-Brommethylthiazol, gebildet werden.
Die in dieser Weise hergestellten Verbindungen (V) werden der Additionsreaktion mit Cyanwasserstoff
unterworfen, wobei sogenannte Cyanhydrinverbindungen erhalten w?rden. Zu diesem Zweck werden im
allgemeinen Cyanide, z. B. Natriumcyanid und Kaliumcyanid, mit den Verbindungen (V) umgesetzt. Die
Cyanhydrinverbindungen können als staoile Acylderivate
durch Schutz rrJf. einer geeigneten Schutzgruppe, so
z. B. Formyl und Acetyl, isoliert, werden. Als Beispiel
eines zweckmäßigen Verfahrens ist die Umsetzung von Essigsäureanhydrid mit den Cyanhydrinverbindungen in
Pyridin zu nennen. Die Reaktion zur Herstellung der Cyanhydrinverbindungen oder ihrer Derivate wird
vorzugsweise in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt. Zweckmäßig ist ein Lösungsmittel,
das sowohl die Ausgangsverbindungen, als auch die Base löst. Im allgemeinen wird Wasser oder ein
Gemisch von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist (z. B. Methanol,
Äthanol, Aceton und Dirflethylformamid), verwendet. Als Base werden zweckmäßig beispielsweise schwache
Basen wie Kaliumdihydrcgenphosphat, Natriumhydrogensulfit und Triäthylamifi verwendet. Die Reaktion
wird vorteilhaft unter Kühlen oder in der Nähe von Raumtemperatur durchgeführt, um unerwünschte Nebenreaktionen
zu vernieiden. Die Reaktion zur Herstellung der Cyanhydrinverbindungen als ar-Acetoxy-acetonitrilderivate
wird im allgemeinen durchgeführt, indem Essigsäureanhydrid mit den erstgenannten
Verbindungen in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt wird. Für diese Reaktion können
beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, verwendet werden. Im allgemeinen können beispielsweise
aprotische Lösungsmittel, z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran, Pyridin und
Dimethylformamid, oder ihre Gemische verwendet werden. Beliebige Basen, die diese Reaktion nicht
stören, können verwendet werden. Bevorzugt werden organische tertiäre Basen, z. B. Pyridin, Chinolin,
Isochinolin, Triäthylamin und Ν,Ν-Dimethylanilin. Hiervor
wird Pyridin besonders bevorzugt, weil es gleichzeitig als Lösungsmittel wirksam ist Das vorstehend
genannte Essigsäureanhydrid wird als Acylierungsmittel besonders bevorzugt, jedoch können auch
andere Acylierungsmittel einschließlich Acetylchlorid
verwendet werden. Die Reaktion verläuft glatt unter Kühlen, wird jedoch zweckm&dig in der Nähe von
Raumtemperatur durchgeführt
Die in dieser Weise hergestellten Cyanhydrinverbindungen, die ihre Acylderivate enthalten, werden der
Hydrolyse unterworfen, wobei die gewünschten Verbindungen (H') erhalten werden. Die Hydrolyse wird in
einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder einer Base durchgeführt. Als Lösungsmittel werden im
allgemeinen Methanol oder Äthanol verwendet Die Reaktion wird vorteilhaft unter Kühlen auf eine
Temperatur in der Nähe von Raumtemperatur durchgeführt, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden.
Bei dieser Reaktion werden vorzugsweise eine anorganische Säure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure
als Säure, und Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd als Base verwendet.
Die in der beschriebenen Weise hergestellten «-Hydroxyessigsäurederivate (H') sind Racemate, jedoch
können sie nach an sich bekannten Verfahren, z. B. durch Einführung in ein geeignetes Diastereomeres in
optisch aktive Isomere, d. h. in die D-Form und L-Form,
getrennt werden.
a) Eine Lösung von 10,0 gN-^^-Trichlorä'hoxycarbonyl)-thioharnstoff,
12,0 g 1,1,3-Tribromaceton und 5,0 g Dimethylanilin in 100 ml Äthanol wird 2 Stunden am
Rückflußkühler erhitzt Nach der Abkühlung wird das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt und der
ölige Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatschicht wird mif Wasser gewaschen und über MgSO4
getrocknet. Das Äthylacetat wird unter vermindertem Druck entfernt und der ölige Rückstand in einer
geringen Chloroformmenge gelöst. Aus der Lösung, die
bei Raumtemperatur stehengelassen wird, werden 5,0 g 2-(/?vo>^?-Trichloräthoxycarbonyl)amino-4-formylthiazol
in kristalliner Form erhalten. Schmelzpunkt 188 bis 190°C.
Analyse
Berechnet für C7H5O3N2SCl3:
C 27,69, H 1,66, N 9,23;
gefunden:
C 27,87, H 1,69. N 9,01.
N M R (ppm, 100 M Hz, CDCI3-d6 DMSO):
5,05 (2H1 s, CI3CCH2-), 8,05 (1H, s, 5-H),
9,80(1H1S1CHO)
5,05 (2H1 s, CI3CCH2-), 8,05 (1H, s, 5-H),
9,80(1H1S1CHO)
b) Zu einem Gemisch von 1,0 g 2-(/?^?v(?-Trichloräthoxycarbonyl)amino-4-formyIthiazol,0,87
g KH2PO41OmI
Wasser und 4 ml Dimethylformamid werden 0,33 g KCN bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird
30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatschicht mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Abdampfen des Äthylacetats werden 1,127 g «-Hydroxy-[2-(/?,/?,/3-trichloräthoxycarbonyljaminothiazol^-yljacetonitril
erhalten.
NM R (ppm, 10OMHz1CDCI)):
4,90 (2H, s, CI3CCH2-), 5,70 (1H, s, -CHCN),
7.90 (IH. s. 5H)
4,90 (2H, s, CI3CCH2-), 5,70 (1H, s, -CHCN),
7.90 (IH. s. 5H)
c) Zu einer Lösung von 1,10 g *-Hydroxy-[2-(/?$,/?-
trichloräthoxycarbonyljaminothiazol^-yljacetonitril in
1 ml Pyridin werden 2,5 ml Essigsäureanhydrid gegeben, während mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird eine
Stunde gerührt. Diesem Gemisch werden Äther und wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird mit
wäßrigem NaHCOi und anschließend mit Wasser
gewaschen. Durch Abdampfen des Äthers werden 1,3 g a-Acetoxy-[2-(/}./?,/?-trichloräthoxycarbonyl)aminothiazol-4-yl]acetonitril
erhalten.
NMR(ppm. 100 MHz.CDCIj):
2,20 (3H, s, COCH1), 5.00 (2H1S1CI1CCH2-),
6,60 (IH, s, ; CHCN). 7,30(1 H, s. 5H).
2,20 (3H, s, COCH1), 5.00 (2H1S1CI1CCH2-),
6,60 (IH, s, ; CHCN). 7,30(1 H, s. 5H).
d) Zu einer Lösung von 130 g «-Acetoxy-[2-(/?,/?,/?-
trichloräthoxycarbonyljaminothiazol^-yljacetonitril in
10 ml Methanol läßt man 10 Minuten gasförmige Salzsäure perlen, während mit Eis gekühlt wird. Das
Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Abdampfen des Methanols werden
40 ml 50%iges wäßriges Methanol zum Rückstand gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Diesem
Reaktionsgemisch wird 1.0 g NaOH zugesetzt, worauf
ΓΛ-.. ljf_*l ι —.:
Analyse
Berechnet für C,,Hi2O5N3SCI3:
C 32,65, H 2,99, N 10,38;
gefunden:
' C 32,81, H 3,14, N 10,19.
gefunden:
' C 32,81, H 3,14, N 10,19.
NMR(ppm, 10OMHz1CDCI)):
7,15(lH.s,5-H).
7,15(lH.s,5-H).
ίο Beispie I 3
Zu einer Lösung von 8,1 g Äthyl-rt-methoxyimino-[2-(^,^-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]acetat
in 50 ml Äthanol wird eine Lösung von 11,2 g KOH in
einem Gemisch von 30 ml Wasser und 150 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur
gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat
extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 10%iger wäßriger HCI angesäuert und der abgeschiedene
Feststoff abgetrennt. Durch Umkristallisation des Feststoffs aus wäßrigem Methanol werden 4,1 g
a-Methoxyimino-p-fjS./J./J-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]essigsäure
vom Schmelzpunkt 162 bis 163° C erhalten.
Sine iisj.nce gerührt wird. Das Methanol wird unier"
vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 1 n-HCI angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die
Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Äthylacetat wird unter vermindertem
Druck entfernt, wobei 0.996 g rt-Hydroxy-[2-(/?,i>y5>'tri"
chloräthoxycarbonyl)amino]thiazol-4-y!-essigsäure vom Schmelzpunkt 135 bis 136: C erhalten werden.
Analyse
Berechnet für CjH7O5N2SCI3:
C 27,48, H 2,02. N 8,01;
gefunden:
C 27.72, H 2,05, N 8,08.
NMR (ppm. 10OMHz1CDCl3):
4S0(2H,s,CI3CCH2-).5,4O(1H,s, ; CH-COOH),
7,10(lH,s,5-H).
4S0(2H,s,CI3CCH2-).5,4O(1H,s, ; CH-COOH),
7,10(lH,s,5-H).
Zu einer Lösung von 22 g Äthyl-a-methoxyimino-/?-
oxo--/-brombutyrat in 40 ml Äthanoi werden 1,22 g
Dimethylanilin und 2,2 g N-^^-Trichloräthoxycarbonyi)thioharnstoff
gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und unter vermindertem
Druck eingeengt Der Rückstand des Reaktionsgemisches wird aus Ligroin umkristallisiert, wobei 1,84 g
Äthy!-a--meEhoxy!m!no-[2-(/?^i?-tnch!or3thoxycarbonylamino)thiazol-4-yQacetat
vom Schmelzpunkt 125 bis 128°C in Form von Kristallen erhalten wird
Analyse
Berechnet für C9H8O5N3SCI6:
C 28,70, H2.14, N 11,16;
gefunden:
C 28,70, H2.14, N 11,16;
gefunden:
C 28,64, H 2,11, N 11,06
NMR (ppm, 100 MHz. CDCI3 + d6-DViSO):
7.26(lH.s.5-H).
Eine Lösung von 2.02 g Atnyi-nr-methoxyimino-
^-(/^,i-trichloräthoxycarbonylaminojthiazol^-yrjacetat
in 150 ml Äthanol, das 10% HCI enthält, wird in Gegenwart von 2.0 g 5%iger Palladiumkohle hydriert.
Nachdem 240 ml Wasserstoff aufgenommen worden sind, wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter
vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und in 70 ml Äthylacetat
suspendiert. Zur Suspension werden 20 ml 5%iges wäßriges NaHCO3 gegeben. Die Äthylacetatschicht
wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 122 g [2-(/?^"TrJchloräthoxycarbonyIamino)-thiazol-4-yl]glycin-äthy!ester
erhalten werdei.
Analyse
Berechnet WrCi0H12O4N3SCl3:
C 31,89, H 3,21, N 11,16;
gefunden:
C 3131, H 3,00, N 10,63
NMR (ppm, 100 MHz1CF3COOD):
5,82 (1H, s, = CH-COOC2H5), 7,74 (1H, s, 5-H).
1. Eine Lösung von 193 g Äthyl-a-oxyimino-0-oxo-ychforbutyrat
und 8,0 g Thioharnstoff in 200 ml Äthano! wird 2 Stunden am Röckflußkühler erhitzt. Das Gemisch
wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 10%iger wäßriger HCl gelöst. Die Lösung
wird zur Entfernung von nicht umgesetztem Butyrat zweimal mit Äther gewaschen und mit NaHCO3 auf dH
7,0 bis 7,5 eingestellt. Durch Extraktion des Gemisches mit Chloroform werden 6,4 g Äthyl-«-oxyimino-2-aminothiazol-4-ylacetat
vom Schmelzpunkt 137 bis 1380C
(Zers.) erhalten.
Analyse
Berechnet für C7H9O3N3S:
C 39,06, H 4,21, N 19,52;
gefunden:
C 39,64, H 4,09, N 19,62.
IR (NuJoI1Cm-'):
3430(C-NOH), 1710(Ester)
3430(C-NOH), 1710(Ester)
2. 2,15 g des in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten Äthyl-oc-oxyimino^-aminothiazol^-ylacetats
werden in einem Gemisch von 20 ml 50%iger wäßriger Ameisensäure und 10 ml Methanol gelöst. Zur
lösung werden 1,5 g Zinksiaub gegeben. Das Gemisch
wird 3 Stunden gerührt, während mit Eis gekühlt wird. Das filtrierte Reaktionsgemisch wird unter vermindertem
Druck eingeengt, und der Rückstand durch eine Säule geleitet, die mit dem Ionenaustauscherharz
»Amberlite*IR-120(H)« gefüllt ist. Die Säule wird zur Entfernung der Ameisensäure mit Wasser gewaschen
und dann mit 10%igem wäßrigem Ammoniak eluiert, wobei 1,49 g 2-Aminothiazol-4-yl-glycin erhalten werden.
Durch Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol wird die reine Verbindung vom Schmelzpunkt 186 bis
190° C (Zers.) erhalten.
Analyse
Berechnet für C5H7O2N3S · V2 H2O:
C 3236, H 4,43, N 23,06;
gefunden:
C 32,94, H 4,61, N 22,22.
NMR (ppm, 100 MHz1CF3COOD):
5,25(IH, s, ; CH-COOH)1OyS(IH1S1S-H).
5,25(IH, s, ; CH-COOH)1OyS(IH1S1S-H).
Mit Ninhydrin-Reagens färbt sich das Produkt rot.
Beispiel 6
Beispiel 6
Eine Lösung von 19,3 Thioharnstoff und 53,5 g
ÄthyI-«-oxyimino-/?-oxo-)>-chiorbutyrat in 300 ml Äthanol
wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von
200 ml Wasser zum Rückstand wird die erhaltene wäßrige Lösung zweimal mit Äther gewaschen. Dann
werden 130 ml 85%ige wäßrige Ameisensäure und 150 ml Äthanol zugesetzt Diesem Gemisch werden 37 g
Zinkstaub allmählich zugesetzt, während mit Eis gekühlt wird, worauf das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt wird.
Das filtrierte Reaktionsgemisch wird durch eine Säule geleitet, die mit dem Ionenaustauscherharz »Amberlite®
IR-120(H)« gefüllt ist. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und mit 10%igem wäßrigem Ammoniak
eluiert, wobei 273 g gereinigtes 2-Aminothiazol-4-yI-glycin
erhalten werden. Diese Verbindung ist mit der gemäß Beispiel 5 hergestellten Verbindung in jeder
Hinsicht identisch.
In 10 ml 50%iger wäßriger Ameisensäure und 5 ml
Äthanol werden 503 mg ÄthyI-a-oxyimino-2-aminothiazol-4-ylacetathydrochIorid
gelöst Nach Zugabe von 300 mg Zinkstaub zu dieser Lösung unter Kühlen mit Eis
wird das Gemisch 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck bei einer
Temperatur unter 30°C eingeengt. Der Rückstand wird mit 1 n-NaOH auf pH 7,5 eingestellt. Durch Extraktion
mit Äthylacetat werden 130 mg 2-Amino-thiazol-4-ylglycin-äthylester erhalten.
NMR (ppm, 60 MHz, CF3COOD):
l,04(3H.t,-CH2CH1),4,18(2H,q,-CH2CH3),
535(lH,s, > CH-COOC2H5),6,90(IH1 s,5-H).
535(lH,s, > CH-COOC2H5),6,90(IH1 s,5-H).
Massenspektrum:
m/e 201,0549 (theoretisch 201,0571).
Zu einer Lösung von 26,6 g Äthyl-a-acetamido-/?-
oxo-y-brombutyrat in einem Gemisch von 50 ml Äthanol und 20 ml Äther werden 9,14 g Thioharnstoff
und 15 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wird eine
WtUKWU «**« KUUIIMVIIipVI KlUf ft*-1 ««" * UIlU UUlI(I I
Stunden un^er Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck
eingeengt. Zum Rückstand werden 50 ml Äthylacetat gegeben. Das Gemisch wird mit 3 n-HCI extrahiert. Die
hierbei abgetrennte wäßrige Schicht wird mit
1 n-NaOH auf pH 10 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Äthylacetatextrakt wird gewaschen, getrocknet und eingeengt Dem Rückstand wird eine geringe
Menge Chloroform zugesetzt, wobei 7,0 g Äthyl-ar-acetamido-2-aminothiazol-4-yl-acetat
vom Schmelzpunkt 161,rC kristallisieren.
Analyse
Berechnet für C9Hi3O3N3S:.
C 44,43, H 5,39, N 17,27;
gefunden:
C 44,46, H 5,24, N 15,99.
Zu einer Lösung von 34,6 g ÄthyI-«-acetamido-jS-oxo-y-brombutyrat
in einem Gemisch von 50 ml Äthanol und 20 ml Äther werden 18,9 g N-Acetylthioharnstoff
und 15 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und unter
vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit 5%igem
wäßrigem NaHCO3 und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet Die durch Entfernung des Lösungsmittels
aus dem Extrakt erhaltene ölige Substanz wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei
4,46 g Äthyl-«-acetamido-2-acetamidothiazol-4-yl-acetat vom Schmelzpunkt 148,9 bis 15O0C erhalten werden.
Analyse
Berechnet für CnH13O4N3S · V4H2O:
C 45,59, H 539, N 14,50;
gefunden:
C 45,73, H 5,40, N 14,21.
Zu einer Lösung von 2,51 g N-^^-Trichloräthoxycarbonyljthioharnstoff
und 2,66 g Athyl-a-acetamido-jS-oxo-y-brombutyrat
in 50 ml Äthanol werden 1,8 g Ν,Ν-Dimethylanilin gegeben. Das Gemisch wird 24
Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt Der Rückstand wird in
30 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit 3 n-HCI
und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der durch Entfernung des Chloroforms erhaltene Feststoff
wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei 1,43 g Äthyl-«-acetamido-2-(/?,/7,/?-trich!oräthoxycarbonyIamino)tniazo'-4-yI-acetat
vom Schmelzpunkt 161,9°C erhalten werden.
Analyse
Berechnet für Ci2Hi4O5N3SCI3 · V2 H2O:
C 33.70, H 3.54. N 9.82:
gefunden:
C 33,69, H 3,64, N 10,06.
NMR(ppm, 100MHz,d6-DMSO):
l,15(3H,t,-CH2CHj),4,09(2H,q,-CH2CH3),
1.88 (3H, s, COCH3), 4,96 (2H, s, Cl3CCH2),
5,42(1 H,d, ; CHCOOC2H5),7,13(IH,s,5-H).
5,42(1 H,d, ; CHCOOC2H5),7,13(IH,s,5-H).
Zu einer Suspension von 100 mg Äthyl-«-acetamido-2-(/?,0,0-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-ylacetat
in 5 ml Wasser werden 2 ml 1 n-NaOH gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reakionsgemisch wird mit Äthylacetat gewaschen und die wäßrige Schicht mit 1 n-HCI auf pH 2,0
eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und eingeengt,
wobei 65 mg N-Acetyl-2-(>Ä/?vi?-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl-glycin
vom Schmelzpunkt 158,O0C erhalten werden.
Analyse
Berechnet für C,oH|005N3SClj ■ V2 H2O:
C 30,05, H 2,77, N 10,51;
gefunden:
C 30,15, H 2,52, N 10,23.
NMR(ppm, 100 MHz,d6-DMSO):
1.89 (3H, s, COCH2), 4,97 (2H, s, Cl3CCH2),
5,40(lH,d, ; CHCOOH),7,10(!H,s,5-H).
5,40(lH,d, ; CHCOOH),7,10(!H,s,5-H).
Zu einer Lösung von 238 mg Äthyl-a-oximino-0-oxoy-brombutyrat
in 10 ml Äthanol werden 251 mg N-(/J,^0-Trichloräthoxycarbonyl)thioharnstoff gegeben.
Das Gemisch wird 6 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach der Abkühlung werden 50 ml Chloroform
zugesetzt. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet Durch Abdampfen des Lösungsmittels und anschließende Reinigung durch Chromatographie an
Kieselgel werden 164 mg Äthyl-a-oximino-«-[2-(jSjSjJ-trichloräthoxycarbonylaminojthiazol^-yljacetat
erhalten.
Anafyse
Berechnet für C1OHi0N3O3SCl3:
C 30,74, H 248, N 10,75, Cl 27,23;
gefunden:
C 30,95, H 231, N 10,75, Cl 27,OZ
NMR (ppm, 100 MHz, CDC13)-135 (3H, t, CH3CH2), 4,36
(2H1Q1CH3CH2),
4,87(2H1S1Cl3CCH;),
7,94 (1H1 s, Thiazolring proton).
Eine Lösung von 2,0 g Äthyl-ix-oximino-(X-[2-(/?,/?,/?-
trichloräthoxycarboiiylaminoJthiazuM-ylJacetat in
50 ml Äthanol, das 10% Salzsäure enthält, wird über 0,5 g 5%iger Palladiumkohle unter Schütteln hydriert.
Nach Aufnahme von 90 ml Wasserstoff hört die Reaktion auf. Nach Zugabe von weiteren 1,5 g
Katalysator werden 170 ml Wasserstoff aufgenommen.
Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand
wird mit Äther gewaschen und abgetrennt. Der abgetrennte Feststoff wird in 5 ml Wasser gelöst und
mit 10%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch
Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer
Kieselgelsäure gereinigt, wobei 560 mg 2-(/i?^vo'-Trichloräthoxyc;irbonylamino)thiazol-4-yl-glycinäthylester
erhalten werden.
Analyse
Berechnet für CiOHi2N3O4SCl3:
C 31,89, H 3,21, N 11.16;
gefunden:
C 31,91, H 3,00, N 10,63.
C 31,89, H 3,21, N 11.16;
gefunden:
C 31,91, H 3,00, N 10,63.
NMR (ppm, 100 MHz, CF3CO2D):
1,37 (3H. t, CH1CH2), 4,47 (2H, q, CH2CH3),
4,98 (2H, s, Cl3CCH2), 5,82 (1H, s, CH),
7,74 (1H, s, Thiazolringproton).
4,98 (2H, s, Cl3CCH2), 5,82 (1H, s, CH),
7,74 (1H, s, Thiazolringproton).
Zu einer Lösung von 3,40 g 2-(^,j3,j3-Trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl-glycin-äthvlester
in 50 ml Chloroform werden allmählich 1,2 g Triäthylamin und 2,50 g jSjJ.jS-Trichloräthoxycarbonylchlorid gegeben,
während bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach einer Rührdauer von 30 Minuten werden 100 ml Chloroform
dem Gemisch zugesetzt. Die erhaltene organische Lösung wird mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung,
1 η-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem
Abdampfen des Lösungsmittels wird η-Hexan zum Rückstand gegeben, wobei das rohe Produkt erhalten
wird. Dieses Produkt wird aus einem Gemisch von Ligroin und η-Hexan umkristallisiert, wobei 4,11 g
2-(/?,/?,ß-Trichloräthoxycarbonylamino-thiazoI-4-yl-N-(/J.JJ./S-trichloräthoxycarbonylJglycin-äthylester
erhalten werden. Ausbeute 82%.
Analyse
Berechnet für Ci3Hi3N3O6SCl6:
C 28,28, H 237, N 7,61;
gefunden:
C 2839, H 238, N 7,71
NMR(ppm, 100 MHz1 CDCl3):
Ul (3H, t, CH1CH2), 4,60(2H1 q, CH3CH2),
4,83 and 4,86 (4H1 two s, Cl3CCH2),
5.60 (1H1 d, CH)16^8 (1H, s, Thiazolringproton),
738(1 H1 d, (X-NH).
Ul (3H, t, CH1CH2), 4,60(2H1 q, CH3CH2),
4,83 and 4,86 (4H1 two s, Cl3CCH2),
5.60 (1H1 d, CH)16^8 (1H, s, Thiazolringproton),
738(1 H1 d, (X-NH).
Zu einer Lösung von 3,82 g 2-(/?,/J,/?-Trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl-N-(ß^1/J-trichloräthoxycar-
bonyl)glycin-äthylester in 150 ml Äthanol wird eine
Lösung von 1,94 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser gegeben, während bei Raumtemperatur gerührt wird.
Nach einer Rührdauer von 30 Minuten wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Zuin Rückstand
werden 50 ml Wasser gegeben. Die wäßrige Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen, mit 1 η-Salzsäure auf
pH 2,0 eingestellt und / weimal mit je 70 ml Äthylacetat
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand wird η-Hexan gegeben, wobei sich ein rohes
Produkt abscheidet. Das rohe Produkt wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Ligroin umkristallisiert,
wobei 1,83 g2-(/5V?^-TrichIoräthoxycarbonyIamino)thiazol-4-yl-N-(/?v5V?-trichloräthoxycarbonyl)glycin
erhalten werden. Ausbeute5O°/o.
NMR (ppm, 100 MHz1CDCl3):
4,80 (4H, s, Cl3CCH2), 4,65 (1H, s, 2- N H),
5,48 (' H, breit d, CH), 6,14 (1H, breit ei, a-NH),
6,95 (lH,s, Thiazolringproton).
4,80 (4H, s, Cl3CCH2), 4,65 (1H, s, 2- N H),
5,48 (' H, breit d, CH), 6,14 (1H, breit ei, a-NH),
6,95 (lH,s, Thiazolringproton).
10
15 sehen und getrocknet wird. Dies ergibt 17,9 g Äthyl-«·
äthoxyimino^-aminothiazoM-yl-acetathydrobromid.
Ausbeute 55%.
Analyse
Berechnet für C9Hi4N3O3SBr:
C 33 34, H 4,35, N 12,96;
gefunden:
C 32,52, H 3,98.. N 12,92.
NMR (ppm, 100 MHz,d6-DMSO):
1,30 und 1,32 (6H, zwei t, CHiCH2),
4,28 und 4,37 (4H, zwei q, CH3CH2),
7,63 (1H, S, thiazolring.proton),
9,12 (2H, breit, S, NH2).
9,12 (2H, breit, S, NH2).
Zu einer Suspension von 3,46 g 2-Aminothiazol-4-ylglycin in 100 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid werden tropfenweise
12,66 g ^,jS^-Trichloräthoxycarbonylchlorid
gegeben, während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach weiterem Rühren für 30 Minuten
werden 250 ml Äthylacetat zum Reaktionsgemisch gegeben. Die erhaltene Lösung wird mit 70 ml
1 η-Salzsäure gewaschen. Das Äthylacetat wird abgetrennt, worauf dreimal mit 50 ml 3%iger wäßriger
Kaliumhydroxydlösung extrahiert wird. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden mit Äthylacetat gewaschen,
mit 1 η-Salzsäure auf pH 2.0 eingestellt und dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten
Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingeengt. Durch Zugabe von n-Hexan zum öligen Rückstand wird das rohe Produkt ausgefällt.
Das rohe Produkt wird abgetrennt und aus einem Gemisch von Äthylacetat und Ligroin umkristallisiert,
wobei 510 mg 2-(/ä>/l vi?-Trichloräthoxycarbonylamino)-thiazoI^-yl-N-i/S'^yo'-trichloräthoxycarbonylJglycin
erhalten werden. Dieses Produkt ist mit der gemäß Beispiel 15 hergestellten Verbindung in jeder Hinsicht
identisch.
Zu einer Lösung von 18,7 g Äthyl-alpha-äthoxyimino-/?-oxobutyrat
in 100 ml Chloroform wird tropfenweise eine Lösung von 13,9 g Brom in 20 ml Chloroform unter
Eiskühlung gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten bei derselben Temperatur und weitere 1,5 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und dann mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, worauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet wird. Die getrocknete Lösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft Zum
Rückstand werden 250 ml Äthanol und 15,2 g Thioharnstoff gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden am
Rückfluß erhitzt und gekühlt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Zum
Rückstand werden 250 ml Wasser zum Ausfällen eines Feststoffs gegeben, der abfiltriert, mit Wasser gewa-
Zu einer Lösung von 2,43 g Äthyl-alpha-äthoxyimino-2-ärninoihiä20l-4-yiäCeidinyurubroiiiiu
in 25 mi wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylacetamid v/erden 1,43 g Chloracetylchlofid
unter Kühlen und Rühren gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten unter Eiskühlung und dann 30
Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reak'ionsgemisch
werden 150 ml Äthylacetat gegeben. Das Gemisch wird wiederholt mit gesättigter wäßriger
NaCl-Lösung gewaschen. Die Äthylacetatschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Zum Rückstand wird Wasser
gegeben, wobei ein Feststoff ausfällt. Dieser wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,90 g Äthyl
alpha- äthoxyimino-2-(chloracetamino)-thiazoI-4-ylacetat. Ausbeute 79%.
NMR(ppm, 100 MHz,d6-DMSO): 1,24 und 1,27 (6H, zwei t, CH1CH2),
4,22 (4H, zwei q, CH3CH2), 4,30 (2H, S, ClCH2CO),
7,99 (I H, S, Thiazolringproton)
1,06 g Äthyl-alpha-äthoxyimino-2-(chloracetylamino)-thiazol-4-ylacetat
werden in einer Lösung von 0,94 g Kaliumhydroxyd in einem Gemisch von 4C ml Äthanol
und 2 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird bei
Raumtemperatur gerührt, bis eine Lösung erhalten wird, worauf weitere 45 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt wird. Die Lösung wird zur Entfernung des Äthanols unter vermindertem Druck destilliert. Der
Rückstand wird mit 1 η-Salzsäure unter Eiskühlung au' pH 2,0 eingestellt, wobei Kristalle ausfallen. Die
Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,88 g alpha-Äthoxyimino-2-(chloracetylamino)thiazol-4-ylessigsäure.
Ausbeute 91%.
Analyse
Berechnet für C9Hi0N3O4SCl:
C 37,05, H 3,45, N 14,41;
gefunden:
C 37,17, H 3,44, N 14,09.
NMR (ppm, 100 MHz5Cl6-DMSO):
1,28 (3H, t, CH1CH2), 4,22 (2H, q, CH3CH2),
432(2H1S1ClCH2CO),
8,00 (1H1S, Thiazolringproton).
B e i ε ρ i e I 20 (1) Zu einer Lösung von 5,03 g N-OS^Trichloräth-
oxycarbonyl)thioharnstoff und 532 g Äthyl-alpha-äthoxyimino-/£oxo-;*-brombutyrat in 50 ml Ath jmol werden
3,03 g RN-Dunethylanilin gegeben und die Mischung 2
Stunden in einem Wasserbad auf 800C erhitzt Die erhaltene Lösung wird zur Entfernung des Äthanols
destilliert und der Rückstand in Äthylacetat gelöst Die Äthylacetatiösung wird mit verdünnter Salzsäure und
dann mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Man erhält 7,85 g
Äthyl-alpha^-^^-trichjoräthoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-alpha-äthoxyiminoaceta£ als (X
(2) Zu einer Lösung von 2,00 g Äthyl-alpha-(2-^^-
trichloräthoxycarbonylaminothiazoM-ylJ-alpha-äthoxyiminoacetat in 40 mt Methanol werden 20 ml I η
Natriumhydroxyd gegeben. Die Lösung wird 2 Stunden bei 500C gerührt und eingeengt. Zum Konzentrat
werden 50 ir?1. Wasser gegeben und die so erhaltene
Lösung wird zweimal mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wird auf pH 2,0 mit 3 n-Salzsäure
eingestellt, um einen weißen Feststoff abzutrennen. Der
weiße Feststoff wird abfütriert, mit Wasser gewaschen
und getrocKnet, wobei 1,40 g alpha-Äthoxyimino-2-(^^-trichloräthoxycarbonylaminojthiazol^ylessigsäure erhalten werden. Ausbeute 743%.
Analyse
Berechnet für Ci0H I0N3O5SCl3:
C 30,75, H 238, N 10,76;
gefunden:
C 30,87, H 2,41, N 10,66
1,13 (3H, t, CH1CH2X 4,06 (2H, q, CH3CH2),
430 (2H, S, 03,CCH2O),
7,40 (1H, S, Thiazolringproton).
Zu einer Lösung von 273 g Äthyl-alpha-methoxyimino-/?-oxobutyrat in 120 ml Chloroform wird tropfenweise eine Lösung von 253 g Brom in 30 ml Chloroform
über eine Zeit von 30 Minuten gegeben. Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann
mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und getrocknet Die getrocknete
Lösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, wobei ein öliges rohes Produkt von
Äthyl-apha-methoxyimino-/?-oxo-y-brombutyrat erhalten wird. Das rohe Produkt wird in 250 ml Äthanol
gelöst worauf 24 g Thioharnstoff zugegeben werden. Dann wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach
Abkühlen wird die Fällung abfütriert, mit Äthanol gewaschen und dann in 300 ml eines Gemisches von
Äthylacetat und Tetrahydrofuran (1:1) suspendiert Zu dieser Suspension werden 200 ml einer 10%igen
wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gegeben und die Lösung kräftig durchgeschüttelt Die organische Schicht
wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert wobei man Kristalle erhält, die mit Äther
gewaschen werden. Dies ergibt 16,86 g Äthyl-alpha-
methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)acetat
Schmelzpunkt 112 bis 113° C.
Analyse
C 41,91, H 4,84;
gefunden:
C 4 UO, H 4,70.
NMR (ppm, 60 MHz, CDa3):
4,04 (3H, S, OCH3), 7,44 (1H, S, Thiazolringproton).
_Zu einer Lösung von 10 g Äthyl-alpha-methoxyiminoalpha-2-aminothiazoI-4-y!)acetat in 100 ml Dimethylacetamid werden tropfenweise 531 g Chloracetylchlorid
unter Eiskühlung gegeben. Nachdem eine Stun
de bei Raumtemperatur gerührt worden ist wird
das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und die erhaltene Lösung mit Athylacelat extrahiert Die
organische Schicht wird gewaschen und getrocknet worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Dies ergibt
12,66 g Äthyl-alpha-methoxyimino-alpha-p-ichloracetamido)thiazol-4-yI]acetat als Kristalle. Schmelzpunkt
81bis82°C.
Analyse
Berechnet für CI0Hi2N3O4SCI:
C 393, H 336;
gefunden:
C 38,74,
NMR (ppm, 60 MHz, CDCI3):
4,10 (3H, S, OCH3), 43 (2H, S, ClCH2CO-)
734 (1HT S, Thiazolringproton).
12,66 g Athyl-alpha-methoxyimino-alpha-[2-(chloracetamido)-thiazol-4-yl]acetat werden zu einer Lösung
11,74 g Kaliumhydroxyd in einenTGemiich vöri25ml
Wasser und 500 ml Äthanol gegeben. Nach 20minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung zur
Entfernung des Äthanols unter vermindertem Druck destilliert Der Rückstand wird zu Wasser gegeben und
die erhaltene Lösung durch Zusatz von normaler Salzsäure angesäuert, worauf die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren abgetrennt werden. Dies ergibt
1034 g alpha-Methoxyimino-alpha-ß-ichloracetamido)thiazol-4-yl]essigsäure. Schmelzpunkt 182 bis 183° C
Analyse
C 34,60, H 230, N 15,13;
gefunden:
C 3433, H 3,00, N 14,80.
NMR (ppm, 60 MHz, d6-DMSO):
4,00 (3H1S, OCH3), 438 (2H, S, CICH2CO),
8,00(1 H, S, Thiazolringproton).
Eine Lösung von 10,45 g alpha-Athoxyimino-alpha(2-(trichloräthoxycarbonylaminoJthiazoM-ylJessigsäureäthylester in einer Mischung von 10%iger Salzsäure und
Äthanol wird katalytisch über 8,0 g 5%iger Palladium*
kohle bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck hydriert. Nach der Absorption von 2 Äquivalenten
μ Wasserstoff wird der Katalysator von der ReaktionsmU
schung abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem
alpha-Amino-alpha[2-(trichloräthoxycarbonylamino)-
thiazol-4-yl]essigsäureäthylesterhydrochloridsalz in ei-
ner Ausbeute von 72% erhalten. Dieses Produkt wird in Äthylacetat suspendiert und die erhaltene Suspension
mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesi-
308 139/94
umsulfat getrocknet Das nach Abdestillieren des
Lösungsmittels erhaltene ölige Produkt wird in 60 ml Ν,Ν-Dimethylfonnamid gelöst Zu der Lösung werden
4,2 g Tetramethylfönnamid gelöst Zu der Lösung
werden 4,2 g Tetramethylguanidin und dann 334 g
t-Butyloxycarbonylazid gegeben, worauf 15 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert
Die organische Schicht wird mit 1 η Salzsäure gewaschen und dann mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung
und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene
ölige Produkt wird durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt Dies ergibt 4,06 g alpha-t-Butyloxy-
carbonylamino-alpha-f^-itrichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]essigsäureäthylester.
Ausbeute 46,5%. Schmelzpunkt 94 bis 95°C
Analyse
C 37,79, H 4,23, N abgefunden:
C 37,64, H 4,28, N 8,73
C 37,64, H 4,28, N 8,73
Analyse
Zu einer Lösung von 2,80 g alpha-t-Butyloxycarbonylamino-alpha-p-i.trichloräthoxycarbonylaminojthiazol-4-yl]essigsäureäthyIester
in J50ml_90%iger Ameisensäure
werden 2,80 g Zinkstaub unter Kühlung und Rühren gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde gerührt
und der Zinkstaub abfiltriert Das Filtrat wird in Wasser gegossen und die erhaltene Lösung mit Äthylacetat
extrahiert Die organische Schicht wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit
Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Abdestillieren des Lösungsmittels
ergibt 1,26 g alpha-t-Butyloxycarbonyiamino-aIpha-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäureäthylester
als Kristalle. Ausbeute 71,2%. Schmelzpunkt 143 bis 144°C.
Analyse
Berechnet für Ci2Hi9N3O4S:
C 47,83, H 635, N 13,95;
gefunden:
C 47,79, H 6,27, N 13,70.
Zu einer Lösung von 1,26 g alpha-t-Butyloxycarbonylamino-alpha-(2-aminothiazoI-4-y])essigsäureäthylester
in 5 ml, N.N-Dimehylacetamid werden 708 g Chloracetylchlorid
unter Rühren gegeben. Nach weiterem 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die
Reaktionslösung in Wasser gegossen und mit Äthylace*
tat extrahiert Die organische Schicht wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und
dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Abdestillieren des
Lösungsmittels ergibt 1,435 g alpha-t-Butyloxycarbonylamino-alpha-[2-(chloracetamido)thiazol-4^l|-essigsäureäthylester
als TCristalTe. Ausbeute 90,8%. Schmelzpunkt
192 bis 193°C.
C 44,50, H 534, N 11,12;
gefunden:
C 44,87, H 5,55, N 10,94.
Zu einer Lösung von 920 mg alpha-t-Butyloxycarbo-ο
nylamino-alphap-ichloracetamidojthiazol^yrjessigsäureäthylester
in 20 ml Äthanol werden 1,4 ml einer wäßrigen Lösung gegeben, die 681 mg Kaliumhydroxyd
enthält, und die Mischung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Die Reaktionslösung wird
unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Wasser gelöst Die wäßrige Lösung
wird auf pH 2,0 mit 1 π Salzsäure eingestellt und mit
Äthylacetat extrahiert Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 690 mg alpha-t-Butyloxycarbonylamino-alpha[2-(chloracetamido)thiazol-4-yl]essigsäure
als Kristalle erhalten werden. Ausbeute 81%. Schmelzpunkt 169 bis 170°C(Zers.).
Analyse
Berechnet für Ci2Hi6ClN3O5S:
C 4Ul, H 4,61, N 12,01;
Gefunden:
C 41,40, H 4,68, N 11,74.
Zu einer Lösung von 11 g 2-Aminothiazol-4-yIglycinäthylester
in 100 ml Dimethylacetamid werden tropfenweise 17 g Chloracetylchlorid während 40 Minuten
unter Eiskühlung gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt Zu der Reaktionsmischung werden 200 ml Eiswasser gegeben und die
Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und
eingeengt, wobei 14,8 g 2-Chloracetamidothiazol-4-yl-N-chloracetylglycinäthylester
als farblose Kirstalle erhalten werden. Schmelzpunkt 102,5 bis 10330C.
NMR (ppm, 60MHz, CDCl3):
4,16 (2 H, S, ClCH2CO), 4,32 (2 H, S, ClCH2CO),
4,16 (2 H, S, ClCH2CO), 4,32 (2 H, S, ClCH2CO),
5,74
IH, d,— CH-C00H\
NH I
7,14 (1H, S, Thiazolringproton).
Beispiel 29
Beispiel 29
Zu einer Lösung von 3,54 g 2-Chloracetamidothiazol-4-yl-N-chloracetylglycinäthylester
in 30 ml Äthanol wird tropfenweise eine Lösung von 1,68 g Kaliumhydroxyd in 15 ml Wasser unter Eiskühlung gegeben, worauf
15 Minuten gerührt wird. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand
mit 10%iger Salzsäure angesäuert, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylacetatschicht wird mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Das Abdestillieren des Äthylacetats ergibt 238 g 2-Chloracetamidothiazol-4-yl-N-chloracetylglycin
als farblose Kristalle. Schmelzpunkt 184 bis 186° C.
19
NMR (ppm, 60MHz, (I6-DMSO):
(2 H, S, ClCH2CO), 4,58 (2 H, S, ClCH2CO),
5,66/IH, d,— CH-COOH\
I Ah J
7,40 (1H, S, thiazolnng proton).
Claims (1)
-
25 60 1 398 umsetzt, worin j die Schutzgruppe entfernt §5 2 I Patentansprüche: R1 eine gegebenenfalls §1 Formel B geschützte Aminogruppe ist und gegebenen- f§ 1. 2-Amino-thiazol-4-yl-essigsäure-Derivate der falls anschließend allgemeinen Formeln 5 oder b) Verbindungen der R1-f IlN L CH- R<R2R1-f IN—Lc—R"R1—C—NH2
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