DE2560398C2 - 2-Amino-thiazol-4-yl-essigsäure-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

2-Amino-thiazol-4-yl-essigsäure-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2560398C2
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Kenji Suita Osaka Kawakita
Yoshihiro Nishinomiya Hyogo Matsushita
Akira Ikeda Osaka Morimoto
Michihiko Suita Osaka Ochiai
Taiichi Kyoto Okada
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Description

in der R1 eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe ist, mit einem Trihalogenaceton in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der Formel
(P)
NR3
CHO
(V)
worin die Verbindungen der allgemeinen Formel Π in syn- und/oder anti-Form vorliegen,
eine gegebenenfalls geschützte Aminograppe, eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe die gegebenenfalls geschützt sein können, eine Hydroxylgruppe oder ein niederer AIkoxyrest und
eine gegebenenfalls durch einen üblichen Esterrest geschützte oder in üblicher Weise aktivierte Carboxylgruppe sind,
C)
sowie ihre Salze.
2. Äthyl-flT-acetamido-a-P-iftÄ/J-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]acetat.
3. c-Chloracetamido-a-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-essigsäure.
4. a-Äthoxyimino-e-P-i/JAß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]-essigsäure.
5. Äthyl-e-oxyimino-2-aminothiazol-4-ylacetat
6. Äthyl-a-methoxyimino-flr-(2-aminothiazoI-4-yl)acetat.
7. e-Methoxyimino-ff-[2-(chloracetamido)thiazol-4-yl]-essigsäure.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
in der R1 die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt, diese Verbindungen der Additionsreaktion mit Cyanwasserstoff unterwirft und die hierbei erhaltenen Piodukte hydrolysiert und gegebenenfalls anschließend die Schutzgruppe entfernt oder Verbindungen der Formel
COOH
NR3
in der R1 und R3 die obengenannten Bedeutungen haben, oder ihre Salze oder Ester reduziert und gegebenenfalls anschließend die Schutzgruppe entfernt
9. Verwendung der Verbindungen nach Ansprüchen 1 —7 zur Herstellung von Cephalosporinen.
a) Verbindungen der Formel
XCH2-C-
CY
■C00H
in der X ein Halogenatom ist und, wenn YWuserstoff ist, Z eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe ist oder Y und Z gemeinsam eine Gruppe der Formel
= NR3
bilden, in der R3 eine gegebenen/all* geschützte Hydroxylgruppe ist, oder ihre Salze oder Ester mit einer Verbindung der Formel
R1 —C —NHj
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen dargelegten Gegenstände.
Aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können die in der DE-PS 25 56 736 offenbarten überlegen wirKsamen Cephalosporine hergestellt werden.
In den Verbindungen steht R1 für eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe. Unter einer geschützten Aminogruppe ist eine Aminogruppe zu verstehen, die mit den üblicherweise in der Peptidchemie verwendeten, leicht entfernbaren Schutzgruppen geschützt ist. Als Beispiele solcher Schutzgruppen seien genannt:
Alkyicarbonylgruppen, z. B.
Formyl, Acetyl und Propionyl; Alkoxycarbonylgruppen, z. B.
tert.-Butoxycarbonyl; Alkoxyalkylcarbonylgruppen, z. B.
Methoxyacetyl und Methoxypropionyl; substituierte Alkoxycarbonylgruppen. z. B.
Trichloräthoxycarbonyl;
substituierte Alkylcarbonylgruppen, ζ. Β.
Monochlormethylcarbonyl,
Monochloräthylcarbonyl,
Dichlormethylcarbonyl,
Dichloräthylcarbonyl, Trichlormethylcarbonyl,
Trichloräthylcarbonyl und
TΓichIoφroρyIcarbonyI;
Aralkyloxycarbonylgruppen, z. B.
Benzyloxycarbonyl,
und substituierte Aralkyloxycarbonylgruppen, z. B.
p-NitrobenzyloxycarbonyL
Als geschützte Aminogruppen kommen ferner mit Protonen geschützte Aminogruppen infrage.
Der Rest R2 ist eine Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe, die gegebenenfalls geschützt sein können. Als letztgenannte Gruppe kommen die vorstehend genannten geschützten Aminogruppen odsr geschützte Hydroxylgruppen infrage.
Unter einer geschützten Hydroxylgruppe ist eine mit einer leicht entfernbaren Schutzgruppe für Hydroxylgruppen geschützte Hydroxylgruppe zu verstehen. Als Beispiele solcher leicht entfernbaren Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe seien genannt:
Acylreste, z. B.
Formyl, Acetyl, Chloracetyl,
Trifluoracetyl, Methoxyacetyl,
Phenoxyacetyl, Benzoyl, Benzoylformyl,
p-Nitrobenzoyl, Äihoxycarbonyl,
fr/JjJ-Trichlorätnoxycarbonyl,
jJ.jS.jJ-Tribromäthoxycarbonyluni
p-Nitrophenoxycarbonyl,
35
und Schutzgruppen, die unter verhältnismäßig milden Bedingungen leicht entfernbar sind, z. B.
Tetrahydropyranyl,
Tetrahydrothiofuranyl und Methoxytetrahydropyranyl.
R2 kann auch eine Gruppe der Formel = NR3 sein, in der R3 eine Hydroxylgruppe oder ein niederer Alkoxyrest ist.
Reduktion der Verbindungen 11
Als Schutzgruppen der Hydroxylgruppe R3 eignen sich beliebige übliche Schutzgruppen, soweit sie die Reaktionen gemäß der Erfindung nicht stören. Geeignet sind im allgemeinen beispielsweise niederer Alkylreste, z. B. Methyl und Äthyl, Arylreste, z. B. Phenyl und Thienyl, und Acrylreste, z. B. Acetyl und Benzoyl.
Die Reaktion kann unter den Bedingungen bekannte Reakticnsverfahren durchgeführt werden, soweit die Verbindungen (II) reduziert werden können. Bevorzugt wird die katalytische Reduktion unter Verwendung von Katalysatoren, z. B. Raney-Nickel, Platinoxyd, Palladiumkohle, Rutheniumkohle, Rhodiumkohle und Kupfer-Chromoxyd, die Reduktion unter Verwendung von naszierendem Wasserstoff, der durch gleichzeitige Anwesenheit von Metallen wie Natrium, Natriumamalgam, Aluminiumamalgam und Wasser sowie Alkoholen gebildet wird, die Reduktion unter Verwendung von Metallhydridkomplexen, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Diäthylaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid, die Reduktion durch Behandlung mit Metallen wie Zink und Eisen in Lösungsmitteln wie Essigsäureanhydrid, Ameisensäure oder ihren wäßrigen Gemischen und die elektrolytische Reduktion. Die Reaktionsbedingungen, z. B. die Temperatur, der Druck, die Art der Lösungsmittel, die Reaktionszeit und andere Bedingungen werden zweckmäßig nach der Art der Ausgangsmaterialien und Reduktionsmittel gewählt Nach der Reduktionsreaktion kann das Reaktionsgemisch gegebenenfa'Is unmittelbar oder nach Abtrennung der gewünschten Verbindungen einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe unterworfen werden. Die Entfernung der Schutzgruppe erfolgt nach den zur Entfernung jeder Schutzgruppe üblichen Verfahren.
Die Carboxylgruppe der Ausgangsverbindungen (II) kani durch eine Schutzgruppe, die unter milden Bedingungen, die den Thiazolring nicht beeinträchtigen, z. B. unter sauren oder alkalischen Bedingungen oder durch Reduktion entfernbar ist, geschützt werden. Als Schutzgruppen eignen sich hierzu die in der Peptidsynthese allgemein verwendeten Schutzgruppen der Carboxylgruppe, z.B. Alkalimetalle wie Natrium und Kalium, Alkylreste, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl. Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl, substituierte Alkylreste, z. B. /-Methylsulfonyläthyl, Trichloräthyl und Diphenylmethyl, Arylreste, z. B. Phenyl und Tolyl, substituierte Arylreste, z. B. p-terL-Butylphenyl und p-Nitrophenyl, Arslkylreste, z. B. Benzyl, Phenäthyl und Tolubenzyl,-substituierte Aralkylreste, z.B. p-Methoxybenzyl und p-Nitrobenzyl. Es hat den Anschein, daß bei dieser Reaktion mit der Ausgangsverbindung (H), in der R3 eine geschützte Hydroxylgruppe ist, bessere Ergebnisse erhalten werden. Die gewünschten Verbindungen (I) können nach an sich bekannten Reinigungsverfahren, z. B. durch Lösungsmittelextraktion, pH-Einstellung, Kristallisation, Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und Ionenaustauschchromatographie, gereinigt werden. Die isolierte Verbindung (1) ist ein DL-Gemisch und kann in die D-Form bzw. L-Form getrennt werdec, indem sie in ein geeignetes Salz, das optisch aktive Kristalle bildet, z. B. ein Salz mit Weinsäure, Mandelsäure, Apfelsäure und Kampfersulfonsäure, eingeführt wird.
Umsetzung der Verbindungen (III) mit den
Verbindungen (IV)
In den Ausgangsverbindungen (III) ist X ein halogenatom, z. B. Chlor, Brom, Jod und Fluor. Wenn Y ein Wasserstoffatom ist, ist Z eine Aminogruppe, die geschützt sein kann und für die Beispiele oben genannt wurden. Es ist auch möglich, daß Y und Z gemeinsam eine Gruppe der Formel = NR3 bilden, für die ebenfalls vorstehend Beispiele genannt wurden. Die Carboxylgruppe der Verbindungen (III) kann in der gleichen Weise, wie sie für die Verbindungen (II) beschrieben wurde, geschützt sein. Erfindungsgemäß ist es zweckmäßig, im wesentlichen äquivalente Molmengen beider Ausgangsverbindungen (III) und (IV) umzusetzen. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignet sind organische Lösungsmittel, die die gewünschte Reaktion nicht stören. Zweckmäßig werden beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol und Tetrahydrofuran verwendet. Die Reaktion verläuft glatt bei Raumtemperatur oder unter Rückflußbedingungen. Die Reaktion ist im allgemeinen in einer Zeit von einer bis zu mehreren Stunden beendet. Die Reaktion kann glatter durchgeführt werden, wenn eine Base, z. B. Dimethylanilin oder Triethylamin, dem
Reaktionssystem zugesetzt wird. Nach beendeter Reaktion kann die Entfernung der Schutzgruppe unmittelbar im Reaktionsgemisch oder gegebenenfalls nach Isolierung der Verbindungen (I) vorgenommen werden. Die Reinigung der Verbindungen (I) kann in der gleichen Weise erfolgen, wie sie vorstehend beschrieben wurde.
Die d?-Oximino-2-substituierten Thiazol-4-yl-essigsäurederivate können theoretisch als syn- und anti-Isomere zur Oxiaminogruppe vorliegen, jedoch eignen sich beide Isomere gleich gut für diese Reaktion.
Umsetzung der Verbindung (IV) mit
Trihalogenaceton
15
R1 ist eine Aminogruppe, die in der oben beschriebenen Weise geschützt sein kann. Als Beispiele der Verbindungen (IV) sind daher N-fTrichloräthoxycarbonyl)thioharnstoff, N-(tert.-Butoxycarbonyl)thioharnstoff und N-(BenzyIoxycarbonyl)thioharnstoff zu nennen. Als Trihalogenazeton werden im allgemeinen beispielsweise 1,13-Trichloraceton und l.lß-Tribro.macetcn verwendet.
Die Reaktion wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beliebige Lösungsmittel, die beide Ausgangsmaterialien lösen, können verwendet werden, soweit sie die Reaktion nicht stören. Bevorzugt werden beispielsweise Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol und Propanol, Ketone, z. B. Aceton und Methyläthylketon, Äther, z. B. Äther, Tetrahydrofuran und üioxan, oder Gemische dieser Lösungsmittel. Diese Reaktion verläuft glatter in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, Picolin, Chinolin, Isochinolin, Triäthylamin, Tributylamin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin und Ν,Ν-Diäthylanilin. Die Reaktion verläuft bei Raumtemperatur und wird durch erhitzen beschleunigt.
Es ist daher zweckmäßig, das verwendete Lösungsmittel ungefähr zum Siedepunkt zu erhitzen. Wenn geeignete Bedingungen bei dieser Reaktion gewählt werden, kann in gewissen Fällen ein Zwischenprodukt, z. B. 4-Brommethylthiazol, gebildet werden.
Die in dieser Weise hergestellten Verbindungen (V) werden der Additionsreaktion mit Cyanwasserstoff unterworfen, wobei sogenannte Cyanhydrinverbindungen erhalten w?rden. Zu diesem Zweck werden im allgemeinen Cyanide, z. B. Natriumcyanid und Kaliumcyanid, mit den Verbindungen (V) umgesetzt. Die Cyanhydrinverbindungen können als staoile Acylderivate durch Schutz rrJf. einer geeigneten Schutzgruppe, so z. B. Formyl und Acetyl, isoliert, werden. Als Beispiel eines zweckmäßigen Verfahrens ist die Umsetzung von Essigsäureanhydrid mit den Cyanhydrinverbindungen in Pyridin zu nennen. Die Reaktion zur Herstellung der Cyanhydrinverbindungen oder ihrer Derivate wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt. Zweckmäßig ist ein Lösungsmittel, das sowohl die Ausgangsverbindungen, als auch die Base löst. Im allgemeinen wird Wasser oder ein Gemisch von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist (z. B. Methanol, Äthanol, Aceton und Dirflethylformamid), verwendet. Als Base werden zweckmäßig beispielsweise schwache Basen wie Kaliumdihydrcgenphosphat, Natriumhydrogensulfit und Triäthylamifi verwendet. Die Reaktion wird vorteilhaft unter Kühlen oder in der Nähe von Raumtemperatur durchgeführt, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vernieiden. Die Reaktion zur Herstellung der Cyanhydrinverbindungen als ar-Acetoxy-acetonitrilderivate wird im allgemeinen durchgeführt, indem Essigsäureanhydrid mit den erstgenannten Verbindungen in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt wird. Für diese Reaktion können beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, verwendet werden. Im allgemeinen können beispielsweise aprotische Lösungsmittel, z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran, Pyridin und Dimethylformamid, oder ihre Gemische verwendet werden. Beliebige Basen, die diese Reaktion nicht stören, können verwendet werden. Bevorzugt werden organische tertiäre Basen, z. B. Pyridin, Chinolin, Isochinolin, Triäthylamin und Ν,Ν-Dimethylanilin. Hiervor wird Pyridin besonders bevorzugt, weil es gleichzeitig als Lösungsmittel wirksam ist Das vorstehend genannte Essigsäureanhydrid wird als Acylierungsmittel besonders bevorzugt, jedoch können auch andere Acylierungsmittel einschließlich Acetylchlorid verwendet werden. Die Reaktion verläuft glatt unter Kühlen, wird jedoch zweckm&dig in der Nähe von Raumtemperatur durchgeführt
Die in dieser Weise hergestellten Cyanhydrinverbindungen, die ihre Acylderivate enthalten, werden der Hydrolyse unterworfen, wobei die gewünschten Verbindungen (H') erhalten werden. Die Hydrolyse wird in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder einer Base durchgeführt. Als Lösungsmittel werden im allgemeinen Methanol oder Äthanol verwendet Die Reaktion wird vorteilhaft unter Kühlen auf eine Temperatur in der Nähe von Raumtemperatur durchgeführt, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Bei dieser Reaktion werden vorzugsweise eine anorganische Säure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure als Säure, und Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd als Base verwendet.
Die in der beschriebenen Weise hergestellten «-Hydroxyessigsäurederivate (H') sind Racemate, jedoch können sie nach an sich bekannten Verfahren, z. B. durch Einführung in ein geeignetes Diastereomeres in optisch aktive Isomere, d. h. in die D-Form und L-Form, getrennt werden.
Beispiel 1
a) Eine Lösung von 10,0 gN-^^-Trichlorä'hoxycarbonyl)-thioharnstoff, 12,0 g 1,1,3-Tribromaceton und 5,0 g Dimethylanilin in 100 ml Äthanol wird 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt Nach der Abkühlung wird das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt und der ölige Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatschicht wird mif Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Äthylacetat wird unter vermindertem Druck entfernt und der ölige Rückstand in einer geringen Chloroformmenge gelöst. Aus der Lösung, die bei Raumtemperatur stehengelassen wird, werden 5,0 g 2-(/?vo>^?-Trichloräthoxycarbonyl)amino-4-formylthiazol in kristalliner Form erhalten. Schmelzpunkt 188 bis 190°C.
Analyse
Berechnet für C7H5O3N2SCl3:
C 27,69, H 1,66, N 9,23;
gefunden:
C 27,87, H 1,69. N 9,01.
N M R (ppm, 100 M Hz, CDCI3-d6 DMSO):
5,05 (2H1 s, CI3CCH2-), 8,05 (1H, s, 5-H),
9,80(1H1S1CHO)
b) Zu einem Gemisch von 1,0 g 2-(/?^?v(?-Trichloräthoxycarbonyl)amino-4-formyIthiazol,0,87 g KH2PO41OmI Wasser und 4 ml Dimethylformamid werden 0,33 g KCN bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatschicht mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Abdampfen des Äthylacetats werden 1,127 g «-Hydroxy-[2-(/?,/?,/3-trichloräthoxycarbonyljaminothiazol^-yljacetonitril erhalten.
NM R (ppm, 10OMHz1CDCI)):
4,90 (2H, s, CI3CCH2-), 5,70 (1H, s, -CHCN),
7.90 (IH. s. 5H)
c) Zu einer Lösung von 1,10 g *-Hydroxy-[2-(/?$,/?- trichloräthoxycarbonyljaminothiazol^-yljacetonitril in 1 ml Pyridin werden 2,5 ml Essigsäureanhydrid gegeben, während mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt. Diesem Gemisch werden Äther und wasser zugesetzt. Die organische Schicht wird mit wäßrigem NaHCOi und anschließend mit Wasser gewaschen. Durch Abdampfen des Äthers werden 1,3 g a-Acetoxy-[2-(/}./?,/?-trichloräthoxycarbonyl)aminothiazol-4-yl]acetonitril erhalten.
NMR(ppm. 100 MHz.CDCIj):
2,20 (3H, s, COCH1), 5.00 (2H1S1CI1CCH2-),
6,60 (IH, s, ; CHCN). 7,30(1 H, s. 5H).
d) Zu einer Lösung von 130 g «-Acetoxy-[2-(/?,/?,/?- trichloräthoxycarbonyljaminothiazol^-yljacetonitril in 10 ml Methanol läßt man 10 Minuten gasförmige Salzsäure perlen, während mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Abdampfen des Methanols werden 40 ml 50%iges wäßriges Methanol zum Rückstand gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Diesem Reaktionsgemisch wird 1.0 g NaOH zugesetzt, worauf
ΓΛ-.. ljf_*l ι —.:
Analyse
Berechnet für C,,Hi2O5N3SCI3: C 32,65, H 2,99, N 10,38;
gefunden:
' C 32,81, H 3,14, N 10,19.
NMR(ppm, 10OMHz1CDCI)):
7,15(lH.s,5-H).
ίο Beispie I 3
Zu einer Lösung von 8,1 g Äthyl-rt-methoxyimino-[2-(^,^-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]acetat in 50 ml Äthanol wird eine Lösung von 11,2 g KOH in
einem Gemisch von 30 ml Wasser und 150 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 10%iger wäßriger HCI angesäuert und der abgeschiedene Feststoff abgetrennt. Durch Umkristallisation des Feststoffs aus wäßrigem Methanol werden 4,1 g a-Methoxyimino-p-fjS./J./J-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]essigsäure vom Schmelzpunkt 162 bis 163° C erhalten.
Sine iisj.nce gerührt wird. Das Methanol wird unier" vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 1 n-HCI angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Äthylacetat wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei 0.996 g rt-Hydroxy-[2-(/?,i>y5>'tri" chloräthoxycarbonyl)amino]thiazol-4-y!-essigsäure vom Schmelzpunkt 135 bis 136: C erhalten werden.
Analyse
Berechnet für CjH7O5N2SCI3:
C 27,48, H 2,02. N 8,01;
gefunden:
C 27.72, H 2,05, N 8,08.
NMR (ppm. 10OMHz1CDCl3):
4S0(2H,s,CI3CCH2-).5,4O(1H,s, ; CH-COOH),
7,10(lH,s,5-H).
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 22 g Äthyl-a-methoxyimino-/?- oxo--/-brombutyrat in 40 ml Äthanoi werden 1,22 g Dimethylanilin und 2,2 g N-^^-Trichloräthoxycarbonyi)thioharnstoff gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt Der Rückstand des Reaktionsgemisches wird aus Ligroin umkristallisiert, wobei 1,84 g Äthy!-a--meEhoxy!m!no-[2-(/?^i?-tnch!or3thoxycarbonylamino)thiazol-4-yQacetat vom Schmelzpunkt 125 bis 128°C in Form von Kristallen erhalten wird Analyse
Berechnet für C9H8O5N3SCI6:
C 28,70, H2.14, N 11,16;
gefunden:
C 28,64, H 2,11, N 11,06
NMR (ppm, 100 MHz. CDCI3 + d6-DViSO): 7.26(lH.s.5-H).
Beispiel 4
Eine Lösung von 2.02 g Atnyi-nr-methoxyimino- ^-(/^,i-trichloräthoxycarbonylaminojthiazol^-yrjacetat in 150 ml Äthanol, das 10% HCI enthält, wird in Gegenwart von 2.0 g 5%iger Palladiumkohle hydriert. Nachdem 240 ml Wasserstoff aufgenommen worden sind, wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und in 70 ml Äthylacetat suspendiert. Zur Suspension werden 20 ml 5%iges wäßriges NaHCO3 gegeben. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 122 g [2-(/?^"TrJchloräthoxycarbonyIamino)-thiazol-4-yl]glycin-äthy!ester erhalten werdei.
Analyse
Berechnet WrCi0H12O4N3SCl3:
C 31,89, H 3,21, N 11,16;
gefunden:
C 3131, H 3,00, N 10,63
NMR (ppm, 100 MHz1CF3COOD): 5,82 (1H, s, = CH-COOC2H5), 7,74 (1H, s, 5-H).
Beispiel 5
1. Eine Lösung von 193 g Äthyl-a-oxyimino-0-oxo-ychforbutyrat und 8,0 g Thioharnstoff in 200 ml Äthano! wird 2 Stunden am Röckflußkühler erhitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 10%iger wäßriger HCl gelöst. Die Lösung wird zur Entfernung von nicht umgesetztem Butyrat zweimal mit Äther gewaschen und mit NaHCO3 auf dH
7,0 bis 7,5 eingestellt. Durch Extraktion des Gemisches mit Chloroform werden 6,4 g Äthyl-«-oxyimino-2-aminothiazol-4-ylacetat vom Schmelzpunkt 137 bis 1380C (Zers.) erhalten.
Analyse
Berechnet für C7H9O3N3S:
C 39,06, H 4,21, N 19,52;
gefunden:
C 39,64, H 4,09, N 19,62.
IR (NuJoI1Cm-'):
3430(C-NOH), 1710(Ester)
2. 2,15 g des in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten Äthyl-oc-oxyimino^-aminothiazol^-ylacetats werden in einem Gemisch von 20 ml 50%iger wäßriger Ameisensäure und 10 ml Methanol gelöst. Zur lösung werden 1,5 g Zinksiaub gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt, während mit Eis gekühlt wird. Das filtrierte Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand durch eine Säule geleitet, die mit dem Ionenaustauscherharz »Amberlite*IR-120(H)« gefüllt ist. Die Säule wird zur Entfernung der Ameisensäure mit Wasser gewaschen und dann mit 10%igem wäßrigem Ammoniak eluiert, wobei 1,49 g 2-Aminothiazol-4-yl-glycin erhalten werden. Durch Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol wird die reine Verbindung vom Schmelzpunkt 186 bis 190° C (Zers.) erhalten.
Analyse
Berechnet für C5H7O2N3S · V2 H2O:
C 3236, H 4,43, N 23,06;
gefunden:
C 32,94, H 4,61, N 22,22.
NMR (ppm, 100 MHz1CF3COOD):
5,25(IH, s, ; CH-COOH)1OyS(IH1S1S-H).
Mit Ninhydrin-Reagens färbt sich das Produkt rot.
Beispiel 6
Eine Lösung von 19,3 Thioharnstoff und 53,5 g ÄthyI-«-oxyimino-/?-oxo-)>-chiorbutyrat in 300 ml Äthanol wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser zum Rückstand wird die erhaltene wäßrige Lösung zweimal mit Äther gewaschen. Dann werden 130 ml 85%ige wäßrige Ameisensäure und 150 ml Äthanol zugesetzt Diesem Gemisch werden 37 g Zinkstaub allmählich zugesetzt, während mit Eis gekühlt wird, worauf das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird.
Das filtrierte Reaktionsgemisch wird durch eine Säule geleitet, die mit dem Ionenaustauscherharz »Amberlite® IR-120(H)« gefüllt ist. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und mit 10%igem wäßrigem Ammoniak eluiert, wobei 273 g gereinigtes 2-Aminothiazol-4-yI-glycin erhalten werden. Diese Verbindung ist mit der gemäß Beispiel 5 hergestellten Verbindung in jeder Hinsicht identisch.
Beispiel 7
In 10 ml 50%iger wäßriger Ameisensäure und 5 ml Äthanol werden 503 mg ÄthyI-a-oxyimino-2-aminothiazol-4-ylacetathydrochIorid gelöst Nach Zugabe von 300 mg Zinkstaub zu dieser Lösung unter Kühlen mit Eis
wird das Gemisch 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 30°C eingeengt. Der Rückstand wird mit 1 n-NaOH auf pH 7,5 eingestellt. Durch Extraktion mit Äthylacetat werden 130 mg 2-Amino-thiazol-4-ylglycin-äthylester erhalten.
NMR (ppm, 60 MHz, CF3COOD):
l,04(3H.t,-CH2CH1),4,18(2H,q,-CH2CH3),
535(lH,s, > CH-COOC2H5),6,90(IH1 s,5-H).
Massenspektrum:
m/e 201,0549 (theoretisch 201,0571).
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 26,6 g Äthyl-a-acetamido-/?- oxo-y-brombutyrat in einem Gemisch von 50 ml Äthanol und 20 ml Äther werden 9,14 g Thioharnstoff und 15 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wird eine
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Stunden un^er Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 50 ml Äthylacetat gegeben. Das Gemisch wird mit 3 n-HCI extrahiert. Die hierbei abgetrennte wäßrige Schicht wird mit
1 n-NaOH auf pH 10 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Äthylacetatextrakt wird gewaschen, getrocknet und eingeengt Dem Rückstand wird eine geringe Menge Chloroform zugesetzt, wobei 7,0 g Äthyl-ar-acetamido-2-aminothiazol-4-yl-acetat vom Schmelzpunkt 161,rC kristallisieren.
Analyse
Berechnet für C9Hi3O3N3S:.
C 44,43, H 5,39, N 17,27;
gefunden:
C 44,46, H 5,24, N 15,99.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 34,6 g ÄthyI-«-acetamido-jS-oxo-y-brombutyrat in einem Gemisch von 50 ml Äthanol und 20 ml Äther werden 18,9 g N-Acetylthioharnstoff und 15 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit 5%igem wäßrigem NaHCO3 und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet Die durch Entfernung des Lösungsmittels aus dem Extrakt erhaltene ölige Substanz wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei 4,46 g Äthyl-«-acetamido-2-acetamidothiazol-4-yl-acetat vom Schmelzpunkt 148,9 bis 15O0C erhalten werden.
Analyse
Berechnet für CnH13O4N3S · V4H2O:
C 45,59, H 539, N 14,50;
gefunden:
C 45,73, H 5,40, N 14,21.
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 2,51 g N-^^-Trichloräthoxycarbonyljthioharnstoff und 2,66 g Athyl-a-acetamido-jS-oxo-y-brombutyrat in 50 ml Äthanol werden 1,8 g Ν,Ν-Dimethylanilin gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt Der Rückstand wird in
30 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit 3 n-HCI und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der durch Entfernung des Chloroforms erhaltene Feststoff wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei 1,43 g Äthyl-«-acetamido-2-(/?,/7,/?-trich!oräthoxycarbonyIamino)tniazo'-4-yI-acetat vom Schmelzpunkt 161,9°C erhalten werden.
Analyse
Berechnet für Ci2Hi4O5N3SCI3 · V2 H2O:
C 33.70, H 3.54. N 9.82:
gefunden:
C 33,69, H 3,64, N 10,06.
NMR(ppm, 100MHz,d6-DMSO):
l,15(3H,t,-CH2CHj),4,09(2H,q,-CH2CH3),
1.88 (3H, s, COCH3), 4,96 (2H, s, Cl3CCH2),
5,42(1 H,d, ; CHCOOC2H5),7,13(IH,s,5-H).
Beispiel 11
Zu einer Suspension von 100 mg Äthyl-«-acetamido-2-(/?,0,0-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-ylacetat in 5 ml Wasser werden 2 ml 1 n-NaOH gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reakionsgemisch wird mit Äthylacetat gewaschen und die wäßrige Schicht mit 1 n-HCI auf pH 2,0 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 65 mg N-Acetyl-2-(>Ä/?vi?-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl-glycin vom Schmelzpunkt 158,O0C erhalten werden.
Analyse
Berechnet für C,oH|005N3SClj ■ V2 H2O:
C 30,05, H 2,77, N 10,51;
gefunden:
C 30,15, H 2,52, N 10,23.
NMR(ppm, 100 MHz,d6-DMSO):
1.89 (3H, s, COCH2), 4,97 (2H, s, Cl3CCH2),
5,40(lH,d, ; CHCOOH),7,10(!H,s,5-H).
Beispiel 12
Zu einer Lösung von 238 mg Äthyl-a-oximino-0-oxoy-brombutyrat in 10 ml Äthanol werden 251 mg N-(/J,^0-Trichloräthoxycarbonyl)thioharnstoff gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach der Abkühlung werden 50 ml Chloroform zugesetzt. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Durch Abdampfen des Lösungsmittels und anschließende Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 164 mg Äthyl-a-oximino-«-[2-(jSjSjJ-trichloräthoxycarbonylaminojthiazol^-yljacetat erhalten.
Anafyse
Berechnet für C1OHi0N3O3SCl3:
C 30,74, H 248, N 10,75, Cl 27,23;
gefunden:
C 30,95, H 231, N 10,75, Cl 27,OZ
NMR (ppm, 100 MHz, CDC13)-135 (3H, t, CH3CH2), 4,36 (2H1Q1CH3CH2),
4,87(2H1S1Cl3CCH;),
7,94 (1H1 s, Thiazolring proton).
Beispiel 13
Eine Lösung von 2,0 g Äthyl-ix-oximino-(X-[2-(/?,/?,/?- trichloräthoxycarboiiylaminoJthiazuM-ylJacetat in 50 ml Äthanol, das 10% Salzsäure enthält, wird über 0,5 g 5%iger Palladiumkohle unter Schütteln hydriert. Nach Aufnahme von 90 ml Wasserstoff hört die Reaktion auf. Nach Zugabe von weiteren 1,5 g Katalysator werden 170 ml Wasserstoff aufgenommen.
Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und abgetrennt. Der abgetrennte Feststoff wird in 5 ml Wasser gelöst und mit 10%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselgelsäure gereinigt, wobei 560 mg 2-(/i?^vo'-Trichloräthoxyc;irbonylamino)thiazol-4-yl-glycinäthylester erhalten werden.
Analyse
Berechnet für CiOHi2N3O4SCl3:
C 31,89, H 3,21, N 11.16;
gefunden:
C 31,91, H 3,00, N 10,63.
NMR (ppm, 100 MHz, CF3CO2D):
1,37 (3H. t, CH1CH2), 4,47 (2H, q, CH2CH3),
4,98 (2H, s, Cl3CCH2), 5,82 (1H, s, CH),
7,74 (1H, s, Thiazolringproton).
Beispiel 14
Zu einer Lösung von 3,40 g 2-(^,j3,j3-Trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl-glycin-äthvlester in 50 ml Chloroform werden allmählich 1,2 g Triäthylamin und 2,50 g jSjJ.jS-Trichloräthoxycarbonylchlorid gegeben, während bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach einer Rührdauer von 30 Minuten werden 100 ml Chloroform dem Gemisch zugesetzt. Die erhaltene organische Lösung wird mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung, 1 η-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird η-Hexan zum Rückstand gegeben, wobei das rohe Produkt erhalten wird. Dieses Produkt wird aus einem Gemisch von Ligroin und η-Hexan umkristallisiert, wobei 4,11 g 2-(/?,/?,ß-Trichloräthoxycarbonylamino-thiazoI-4-yl-N-(/J.JJ./S-trichloräthoxycarbonylJglycin-äthylester erhalten werden. Ausbeute 82%.
Analyse
Berechnet für Ci3Hi3N3O6SCl6:
C 28,28, H 237, N 7,61;
gefunden:
C 2839, H 238, N 7,71
NMR(ppm, 100 MHz1 CDCl3):
Ul (3H, t, CH1CH2), 4,60(2H1 q, CH3CH2),
4,83 and 4,86 (4H1 two s, Cl3CCH2),
5.60 (1H1 d, CH)16^8 (1H, s, Thiazolringproton),
738(1 H1 d, (X-NH).
Beispiel 15
Zu einer Lösung von 3,82 g 2-(/?,/J,/?-Trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl-N-(ß^1/J-trichloräthoxycar-
bonyl)glycin-äthylester in 150 ml Äthanol wird eine Lösung von 1,94 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser gegeben, während bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach einer Rührdauer von 30 Minuten wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Zuin Rückstand werden 50 ml Wasser gegeben. Die wäßrige Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen, mit 1 η-Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt und / weimal mit je 70 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand wird η-Hexan gegeben, wobei sich ein rohes Produkt abscheidet. Das rohe Produkt wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Ligroin umkristallisiert, wobei 1,83 g2-(/5V?^-TrichIoräthoxycarbonyIamino)thiazol-4-yl-N-(/?v5V?-trichloräthoxycarbonyl)glycin erhalten werden. Ausbeute5O°/o.
NMR (ppm, 100 MHz1CDCl3):
4,80 (4H, s, Cl3CCH2), 4,65 (1H, s, 2- N H),
5,48 (' H, breit d, CH), 6,14 (1H, breit ei, a-NH),
6,95 (lH,s, Thiazolringproton).
10
15 sehen und getrocknet wird. Dies ergibt 17,9 g Äthyl-«· äthoxyimino^-aminothiazoM-yl-acetathydrobromid. Ausbeute 55%.
Analyse
Berechnet für C9Hi4N3O3SBr:
C 33 34, H 4,35, N 12,96;
gefunden:
C 32,52, H 3,98.. N 12,92.
NMR (ppm, 100 MHz,d6-DMSO): 1,30 und 1,32 (6H, zwei t, CHiCH2), 4,28 und 4,37 (4H, zwei q, CH3CH2), 7,63 (1H, S, thiazolring.proton),
9,12 (2H, breit, S, NH2).
Beispiel 16
Zu einer Suspension von 3,46 g 2-Aminothiazol-4-ylglycin in 100 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid werden tropfenweise 12,66 g ^,jS^-Trichloräthoxycarbonylchlorid gegeben, während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach weiterem Rühren für 30 Minuten werden 250 ml Äthylacetat zum Reaktionsgemisch gegeben. Die erhaltene Lösung wird mit 70 ml 1 η-Salzsäure gewaschen. Das Äthylacetat wird abgetrennt, worauf dreimal mit 50 ml 3%iger wäßriger Kaliumhydroxydlösung extrahiert wird. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden mit Äthylacetat gewaschen, mit 1 η-Salzsäure auf pH 2.0 eingestellt und dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Zugabe von n-Hexan zum öligen Rückstand wird das rohe Produkt ausgefällt. Das rohe Produkt wird abgetrennt und aus einem Gemisch von Äthylacetat und Ligroin umkristallisiert, wobei 510 mg 2-(/ä>/l vi?-Trichloräthoxycarbonylamino)-thiazoI^-yl-N-i/S'^yo'-trichloräthoxycarbonylJglycin erhalten werden. Dieses Produkt ist mit der gemäß Beispiel 15 hergestellten Verbindung in jeder Hinsicht identisch.
Beispiel 17
Zu einer Lösung von 18,7 g Äthyl-alpha-äthoxyimino-/?-oxobutyrat in 100 ml Chloroform wird tropfenweise eine Lösung von 13,9 g Brom in 20 ml Chloroform unter Eiskühlung gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten bei derselben Temperatur und weitere 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, worauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Die getrocknete Lösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft Zum Rückstand werden 250 ml Äthanol und 15,2 g Thioharnstoff gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und gekühlt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Zum Rückstand werden 250 ml Wasser zum Ausfällen eines Feststoffs gegeben, der abfiltriert, mit Wasser gewa-
Beispiel 18
Zu einer Lösung von 2,43 g Äthyl-alpha-äthoxyimino-2-ärninoihiä20l-4-yiäCeidinyurubroiiiiu in 25 mi wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylacetamid v/erden 1,43 g Chloracetylchlofid unter Kühlen und Rühren gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten unter Eiskühlung und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reak'ionsgemisch werden 150 ml Äthylacetat gegeben. Das Gemisch wird wiederholt mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen. Die Äthylacetatschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Zum Rückstand wird Wasser gegeben, wobei ein Feststoff ausfällt. Dieser wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,90 g Äthyl alpha- äthoxyimino-2-(chloracetamino)-thiazoI-4-ylacetat. Ausbeute 79%.
NMR(ppm, 100 MHz,d6-DMSO): 1,24 und 1,27 (6H, zwei t, CH1CH2), 4,22 (4H, zwei q, CH3CH2), 4,30 (2H, S, ClCH2CO), 7,99 (I H, S, Thiazolringproton)
Beispiel 19
1,06 g Äthyl-alpha-äthoxyimino-2-(chloracetylamino)-thiazol-4-ylacetat werden in einer Lösung von 0,94 g Kaliumhydroxyd in einem Gemisch von 4C ml Äthanol und 2 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird bei
Raumtemperatur gerührt, bis eine Lösung erhalten wird, worauf weitere 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Lösung wird zur Entfernung des Äthanols unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird mit 1 η-Salzsäure unter Eiskühlung au' pH 2,0 eingestellt, wobei Kristalle ausfallen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,88 g alpha-Äthoxyimino-2-(chloracetylamino)thiazol-4-ylessigsäure. Ausbeute 91%.
Analyse
Berechnet für C9Hi0N3O4SCl:
C 37,05, H 3,45, N 14,41;
gefunden:
C 37,17, H 3,44, N 14,09.
NMR (ppm, 100 MHz5Cl6-DMSO):
1,28 (3H, t, CH1CH2), 4,22 (2H, q, CH3CH2), 432(2H1S1ClCH2CO),
8,00 (1H1S, Thiazolringproton).
B e i ε ρ i e I 20 (1) Zu einer Lösung von 5,03 g N-OS^Trichloräth-
oxycarbonyl)thioharnstoff und 532 g Äthyl-alpha-äthoxyimino-/£oxo-;*-brombutyrat in 50 ml Ath jmol werden 3,03 g RN-Dunethylanilin gegeben und die Mischung 2 Stunden in einem Wasserbad auf 800C erhitzt Die erhaltene Lösung wird zur Entfernung des Äthanols destilliert und der Rückstand in Äthylacetat gelöst Die Äthylacetatiösung wird mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Man erhält 7,85 g Äthyl-alpha^-^^-trichjoräthoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-alpha-äthoxyiminoaceta£ als (X
(2) Zu einer Lösung von 2,00 g Äthyl-alpha-(2-^^- trichloräthoxycarbonylaminothiazoM-ylJ-alpha-äthoxyiminoacetat in 40 mt Methanol werden 20 ml I η Natriumhydroxyd gegeben. Die Lösung wird 2 Stunden bei 500C gerührt und eingeengt. Zum Konzentrat werden 50 ir?1. Wasser gegeben und die so erhaltene Lösung wird zweimal mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wird auf pH 2,0 mit 3 n-Salzsäure eingestellt, um einen weißen Feststoff abzutrennen. Der weiße Feststoff wird abfütriert, mit Wasser gewaschen und getrocKnet, wobei 1,40 g alpha-Äthoxyimino-2-(^^-trichloräthoxycarbonylaminojthiazol^ylessigsäure erhalten werden. Ausbeute 743%.
Analyse
Berechnet für Ci0H I0N3O5SCl3: C 30,75, H 238, N 10,76; gefunden: C 30,87, H 2,41, N 10,66
NMR (ppm, 60 MHAd6-DMSO):
1,13 (3H, t, CH1CH2X 4,06 (2H, q, CH3CH2),
430 (2H, S, 03,CCH2O),
7,40 (1H, S, Thiazolringproton).
Beispiel 21
Zu einer Lösung von 273 g Äthyl-alpha-methoxyimino-/?-oxobutyrat in 120 ml Chloroform wird tropfenweise eine Lösung von 253 g Brom in 30 ml Chloroform über eine Zeit von 30 Minuten gegeben. Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und getrocknet Die getrocknete Lösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, wobei ein öliges rohes Produkt von Äthyl-apha-methoxyimino-/?-oxo-y-brombutyrat erhalten wird. Das rohe Produkt wird in 250 ml Äthanol gelöst worauf 24 g Thioharnstoff zugegeben werden. Dann wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die Fällung abfütriert, mit Äthanol gewaschen und dann in 300 ml eines Gemisches von Äthylacetat und Tetrahydrofuran (1:1) suspendiert Zu dieser Suspension werden 200 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gegeben und die Lösung kräftig durchgeschüttelt Die organische Schicht wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert wobei man Kristalle erhält, die mit Äther gewaschen werden. Dies ergibt 16,86 g Äthyl-alpha-
methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)acetat Schmelzpunkt 112 bis 113° C.
Analyse
Berechnet KIrC8HnN3O3S:
C 41,91, H 4,84;
gefunden:
C 4 UO, H 4,70.
NMR (ppm, 60 MHz, CDa3): 4,04 (3H, S, OCH3), 7,44 (1H, S, Thiazolringproton).
Beispiel22
_Zu einer Lösung von 10 g Äthyl-alpha-methoxyiminoalpha-2-aminothiazoI-4-y!)acetat in 100 ml Dimethylacetamid werden tropfenweise 531 g Chloracetylchlorid unter Eiskühlung gegeben. Nachdem eine Stun de bei Raumtemperatur gerührt worden ist wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und die erhaltene Lösung mit Athylacelat extrahiert Die organische Schicht wird gewaschen und getrocknet worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Dies ergibt
12,66 g Äthyl-alpha-methoxyimino-alpha-p-ichloracetamido)thiazol-4-yI]acetat als Kristalle. Schmelzpunkt 81bis82°C.
Analyse
Berechnet für CI0Hi2N3O4SCI: C 393, H 336; gefunden: C 38,74,
NMR (ppm, 60 MHz, CDCI3): 4,10 (3H, S, OCH3), 43 (2H, S, ClCH2CO-) 734 (1HT S, Thiazolringproton).
Beispiel 23
12,66 g Athyl-alpha-methoxyimino-alpha-[2-(chloracetamido)-thiazol-4-yl]acetat werden zu einer Lösung 11,74 g Kaliumhydroxyd in einenTGemiich vöri25ml Wasser und 500 ml Äthanol gegeben. Nach 20minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung zur
Entfernung des Äthanols unter vermindertem Druck destilliert Der Rückstand wird zu Wasser gegeben und die erhaltene Lösung durch Zusatz von normaler Salzsäure angesäuert, worauf die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren abgetrennt werden. Dies ergibt
1034 g alpha-Methoxyimino-alpha-ß-ichloracetamido)thiazol-4-yl]essigsäure. Schmelzpunkt 182 bis 183° C
Analyse
Berechnet für C8HeN3O4SCI:
C 34,60, H 230, N 15,13;
gefunden:
C 3433, H 3,00, N 14,80.
NMR (ppm, 60 MHz, d6-DMSO): 4,00 (3H1S, OCH3), 438 (2H, S, CICH2CO), 8,00(1 H, S, Thiazolringproton).
Beispiel 24
Eine Lösung von 10,45 g alpha-Athoxyimino-alpha(2-(trichloräthoxycarbonylaminoJthiazoM-ylJessigsäureäthylester in einer Mischung von 10%iger Salzsäure und Äthanol wird katalytisch über 8,0 g 5%iger Palladium* kohle bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck hydriert. Nach der Absorption von 2 Äquivalenten
μ Wasserstoff wird der Katalysator von der ReaktionsmU schung abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem
Druck zur Trockne eingeengt. Dabei werden 7,43 g
alpha-Amino-alpha[2-(trichloräthoxycarbonylamino)- thiazol-4-yl]essigsäureäthylesterhydrochloridsalz in ei- ner Ausbeute von 72% erhalten. Dieses Produkt wird in Äthylacetat suspendiert und die erhaltene Suspension mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesi-
308 139/94
umsulfat getrocknet Das nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene ölige Produkt wird in 60 ml Ν,Ν-Dimethylfonnamid gelöst Zu der Lösung werden 4,2 g Tetramethylfönnamid gelöst Zu der Lösung werden 4,2 g Tetramethylguanidin und dann 334 g t-Butyloxycarbonylazid gegeben, worauf 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert Die organische Schicht wird mit 1 η Salzsäure gewaschen und dann mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene ölige Produkt wird durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt Dies ergibt 4,06 g alpha-t-Butyloxy-
carbonylamino-alpha-f^-itrichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]essigsäureäthylester. Ausbeute 46,5%. Schmelzpunkt 94 bis 95°C
Analyse
C 37,79, H 4,23, N abgefunden:
C 37,64, H 4,28, N 8,73
Analyse
Beispiel 25
Zu einer Lösung von 2,80 g alpha-t-Butyloxycarbonylamino-alpha-p-i.trichloräthoxycarbonylaminojthiazol-4-yl]essigsäureäthyIester in J50ml_90%iger Ameisensäure werden 2,80 g Zinkstaub unter Kühlung und Rühren gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde gerührt und der Zinkstaub abfiltriert Das Filtrat wird in Wasser gegossen und die erhaltene Lösung mit Äthylacetat extrahiert Die organische Schicht wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Abdestillieren des Lösungsmittels ergibt 1,26 g alpha-t-Butyloxycarbonyiamino-aIpha-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäureäthylester als Kristalle. Ausbeute 71,2%. Schmelzpunkt 143 bis 144°C.
Analyse
Berechnet für Ci2Hi9N3O4S:
C 47,83, H 635, N 13,95;
gefunden:
C 47,79, H 6,27, N 13,70.
Beispiel 26
Zu einer Lösung von 1,26 g alpha-t-Butyloxycarbonylamino-alpha-(2-aminothiazoI-4-y])essigsäureäthylester in 5 ml, N.N-Dimehylacetamid werden 708 g Chloracetylchlorid unter Rühren gegeben. Nach weiterem 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung in Wasser gegossen und mit Äthylace* tat extrahiert Die organische Schicht wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Abdestillieren des Lösungsmittels ergibt 1,435 g alpha-t-Butyloxycarbonylamino-alpha-[2-(chloracetamido)thiazol-4^l|-essigsäureäthylester als TCristalTe. Ausbeute 90,8%. Schmelzpunkt 192 bis 193°C.
C 44,50, H 534, N 11,12;
gefunden:
C 44,87, H 5,55, N 10,94.
Beispiel 27
Zu einer Lösung von 920 mg alpha-t-Butyloxycarbo-ο nylamino-alphap-ichloracetamidojthiazol^yrjessigsäureäthylester in 20 ml Äthanol werden 1,4 ml einer wäßrigen Lösung gegeben, die 681 mg Kaliumhydroxyd enthält, und die Mischung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Wasser gelöst Die wäßrige Lösung wird auf pH 2,0 mit 1 π Salzsäure eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 690 mg alpha-t-Butyloxycarbonylamino-alpha[2-(chloracetamido)thiazol-4-yl]essigsäure als Kristalle erhalten werden. Ausbeute 81%. Schmelzpunkt 169 bis 170°C(Zers.).
Analyse
Berechnet für Ci2Hi6ClN3O5S:
C 4Ul, H 4,61, N 12,01;
Gefunden:
C 41,40, H 4,68, N 11,74.
Beispiel 28
Zu einer Lösung von 11 g 2-Aminothiazol-4-yIglycinäthylester in 100 ml Dimethylacetamid werden tropfenweise 17 g Chloracetylchlorid während 40 Minuten unter Eiskühlung gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt Zu der Reaktionsmischung werden 200 ml Eiswasser gegeben und die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 14,8 g 2-Chloracetamidothiazol-4-yl-N-chloracetylglycinäthylester als farblose Kirstalle erhalten werden. Schmelzpunkt 102,5 bis 10330C.
NMR (ppm, 60MHz, CDCl3):
4,16 (2 H, S, ClCH2CO), 4,32 (2 H, S, ClCH2CO),
5,74
IH, d,— CH-C00H\
NH I
7,14 (1H, S, Thiazolringproton).
Beispiel 29
Zu einer Lösung von 3,54 g 2-Chloracetamidothiazol-4-yl-N-chloracetylglycinäthylester in 30 ml Äthanol wird tropfenweise eine Lösung von 1,68 g Kaliumhydroxyd in 15 ml Wasser unter Eiskühlung gegeben, worauf 15 Minuten gerührt wird. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 10%iger Salzsäure angesäuert, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Abdestillieren des Äthylacetats ergibt 238 g 2-Chloracetamidothiazol-4-yl-N-chloracetylglycin als farblose Kristalle. Schmelzpunkt 184 bis 186° C.
19
NMR (ppm, 60MHz, (I6-DMSO):
(2 H, S, ClCH2CO), 4,58 (2 H, S, ClCH2CO),
5,66/IH, d,— CH-COOH\
I Ah J
7,40 (1H, S, thiazolnng proton).

Claims (1)

  1. 25 60 1 398 umsetzt, worin j die Schutzgruppe entfernt §5 2 I Patentansprüche: R1 eine gegebenenfalls §1 Formel B geschützte Aminogruppe ist und gegebenen- f§ 1. 2-Amino-thiazol-4-yl-essigsäure-Derivate der falls anschließend allgemeinen Formeln 5 oder b) Verbindungen der
    R1-f Il
    N L CH- R<
    R2
    R1-f I
    N—Lc—R"
    R1—C—NH2
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