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Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminopyrimidine und deren Salze und optisch aktiven Isomere
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wertvoller Verbindungen der allgemeinen Formel :
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und deren Salze und optisch aktiven Isomere, wobei einer oder mehrere der Reste Rl bis Rs Aminogruppen bedeuten, die acyliert oder durch niedrigmolekulare Alkylreste alkyliert sein können und wobei, falls R und R3 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen sind, eine im Pyrimidinring gegebenenfalls vorhandene freie Aminogruppe in 5-Stellung stehen muss, und worin diejenigen der Reste Ri bis Rs, die keine Aminogruppe darstellen, Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl-, Trifluromethyl-, Cyan-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsalfonyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Nitro-, Carboy-,
Carbalkoxy-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Carboxyamino-, gegebenenfalls substituierte Phenylamino-, Acylthio- oder Acyloxygruppen bedeuten, Rg ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und X ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe darstellt und wobei die Acylreste sich von der Kohlensäure, von aliphatischen Kohlensäuremonoestern, von gegebenenfalls substituierten Benzoesäuren oder von gesättigten bzw. ungesättigten aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, von der Carbaminsäure oder von substituierten Carbaminsäuren der allgemeinen Formel :
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worin R7 und Rg gleiche oder verschiedene Alkylreste sind, die auch miteinander zu einem gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring geschlossen sein können, ableiten.
Unter den Substituenten, die Alkylgruppen sind oder solche enthalten, werden jene bevorzugt, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen.
Die obgenannten Benzoesäuren und Phenylaminogruppen können einfach oder mehrfach substituiert sein, u. zw. durch Halogenatome, Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Mercapto-, Alkylthio-, Acylthio-, Amino-, Alkylamino-, Acylamino-, Cyan-, Carboxy-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Carboxyamino-, Carbalkoxy- und Nitrogruppen. Auch bei diesen Substituenten gilt hinsichtlich der Acylgruppierungen und Alkylgruppen die oben angeführte Einschränkung bzw. Bevorzugung.
Die neuen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeichnen sich besonders durch eine starke antiphlogistische Wirkung aus.
Gemäss der Erfindung wird die Herstellung der neuen Verbindungen in der Weise durchgeführt, dass man in an sich bekannter Weise in einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der jedoch einer oder mehrere der Reste Ri bis R5 Nitrogruppen bedeuten, mindestens eine Nitrogruppe nach bekannten Methoden zur Aminogruppe reduziert und gegebenenfalls anschliessend in den erhaltenen Verbindungen gleichzeitig oder nacheinander eine oder mehrere Aminogruppen acyliert und/oder gegebenenfalls so entstandene oder andere funktionelle Substituenten nach bekannten Methoden durch Alkylierung, Acylierung, Verseifung oder durch Reaktion mit Ammoniak bzw. einem Amin weiter umsetzt.
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Die so erhaltenen Basen können in an sich bekannter Weise in ihre Salze übergeführt werden. Die Basen, die optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise mit einer optisch aktiven Säure umgesetzt und durch fraktioniertes Ausfällen oder Auskristallisieren in die optisch aktiven Isomere zerlegt werden. Man kann aber auch als Ausgangsstoffe die optisch aktiven Isomere einsetzen.
Für die Reduktion hat sich besonders geeignet die katalytische Hydrierung erwiesen. Als Katalysatoren kommen z. B. in Frage : Raney-Nickel, Edelmetalle, wie Palladium und Platin sowie Verbindungen davon, mit und ohne Träger, wie beispielsweise Bariumsulfat, Calciumsulfat, Aktivkohle usw. Es empfiehlt sich, die Hydrierung der Nitrogruppe bei Temperaturen zwischen 20 und 100 C und einem Druck von ungefähr 5-50 atü in einem Lösungsmittel, beispielsweise Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran usw. vorzunehmen.
Für die anschliessende Isolierung der reduzierten Verbindungen kann es in manchen Fällen von Vorteil sein, wenn zu Beginn dem zu hydrierenden Gemisch Trockenmittel, wie wasserfreies Natrium, oder Magnesiumsulfat zugesetzt werden.
Die Reduktion kann aber auch mit nascierendem Wasserstoff, beispielsweise Zink/Salzsäure, Zinn/ Salzsäure, Eisen/Salzsäure oder mit Salzen des Schwefelwasserstoffes in Alkohol/Wasser bei etwa 70 bis etwa 1200 C oder mit aktiviertem Aluminium in wasserhaltigem Äther bei 20-40 C, oder mit Zinn (II)chlorid/Salzsäure durchgeführt werden.
Die anschliessende Acylierung der Aminogruppen kann nach den bekannten Methoden mit den entsprechenden Säurechloriden Säureanhydriden oder auch den entsprechenden Estern durchgeführt werden.
Soll dabei die den Rest R6 tragende Aminogruppe nicht acyliert werden, so verwendet man Säurehalogenide oder Säureanhydride bei Temperaturen unterhalb 100 C, vorzugsweise bei 20-50 C.
Bei dem Vorhandensein von mehreren Aminogruppen der obenerwähnten Art ist eine partielle Acylierung möglich, indem man nur die für eine Aminogruppe ausreichende Menge Acylhalogenid verwendet, wobei die nicht acylierte Aminogruppe in das Hydrochlorid übergeführt wird.
Die Acylierung des Aminostickstoffs, der durch den Rest R6 substituiert sein kann, welche ebenfalls vorzugsweise nach der Hydrierung erfolgen soll, kann ebenfalls mit Säurehalogeniden oder Säureanhydriden durchgeführt werden, wobei hier jedoch Temperaturen oberhalb 100 C, vorzugsweise zwischen 100 und 200 C eingehalten werden. Hiebei werden längere Reaktionszeiten benötigt.
Oft kann für die Acylierung direkt die vom Katalysator befreite Hydrierlösung eingesetzt werden.
Wenn das freie Amin sauerstoffempfindlich ist, arbeitet man zweckmässig in einer Stickstoffatmosphäre.
Beispiel 1 : 2-Phenylamino-5-amino-pyrimidin
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(10%) bei Normaldruck hydriert. Dann wird das Filtrat auf300 m1 eingedampft ; das Amin kristallisiert beim Kühlen aus.
F. 137 C. Ausbeute 49 g.
Durch weiteres Eindampfen der Mutterlauge werden weitere 15 g weniger reine Substanz erhalten.
Beispiel 2 : 2-Phenylamino-5-propionylamino-pyrimidin
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30 g 2-Phenylamino-5-amino-pyrimidin in 200 ml Dioxan versetzt man unter Rühren und Kühlen mit 16 ml Propionylchlorid. Nach 1 h wird langsam Wasser zugesetzt, bis sich der zuerst gebildete gelbe Niederschlag löst, dann verdünnte wässerige Ammoniak-Lösung bis zur beginnenden Kristallisation. Nach Kühlen auf 0 C wird abgesaugt und die Substanz aus Benzol/Benzin umkristallisiert.
F. 1880 C, Ausbeute 25 g.
Beispiel 3 : 2-Phenylamino-5-carbäthoxyamino-pyrimidin
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Es wird analog wie in Beispiel 2 unter Verwendung von Chlorameisensäureäthylester verfahren. Die Substanz wird aus Benzol/Benzin umkristallisiert.
F. 177-181 C. Ausbeute 8 g (aus 9, 5 Amin).
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Beispiel 4 : 2-Phenylamino-5-acryloylamino-pyrimidin
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Es wird analog verfahren, wie in Beispiel 2, wobei als Säurechlorid Acrylsäurechlorid eingesetzt wird. Die Substanz fällt sofort analysenrein an.
F. 200-203 C. Ausbeute 13 g (aus 13 g Amin).
Beis p iel 5 : 2- (m- Trifluormethyl-phenylamino) -5-amino-pyrimidin
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95 g 2-m-Trifluormethylphenyl-5-nitropyrimidin werden analog Beispiel 1 hydriert und die Base entsprechend isoliert.
F. 118 C. Ausbeute 30 g.
Aus der äthanolischen Lösung kristallisiert nach Zusatz von isopropanolischer Ha-Lösung das Hydrochlorid, F. 190 C.
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6 : 2- (m-Trifluormethyl-phenylanino)-5-propionylamino-pyrimidinEs wird analog Beispiel 3 verfahren. Aus 11 g 2- (m-Trifluormethylphenylamino) -5-amino-pyrimidin werden 6 g Carbäthoxyamino-Verbindung erhalten.
F. 225-2270 C.
Beispiel8 :2-(p-Methylsulfonyl-phenylamino)-5-amino-pyrimidin
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10 g 2- (p-Methylsulfonyl-phenylamino) -5nitro-pyrimidin werden in 350 m1 Dioxan unter Zusatz von 5 g Palladium-Aktivkohle (10%) bei Normaldruck hydriert. Aus der hydrierten Lösung kristallisiert dasHydrochlorid nach Zusatz von isopropanolischer Hel-Lösung und etwas Äther und wird aus Methanol umkristallisiert.
F. 203-204 C. Ausbeute 6 g.
Beispiel9 :2-(p-Methylsulfonyl-phenylamino)-5-propionylamino-pyrimidin
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Die Hydrierlösung aus Beispiel 8 wird unter Rühren mit 10 ml Propionylchlorid versetzt. Nach mehrstündigem Stehen werden die angefallenen Kristalle abgesaugt, in Methanol gelöst und die Lösung mit wässerigem Ammoniak bis zur Trübung versetzt. Die auskristallisierte Substanz wird aus Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert.
F. 268-270 C. Ausbeute 4 g.
Bei s pi el 10 : 2-Phenylamino-4-amino-5-propionylamino-6-hydroxy-pyrimidin
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20 g 2- (p-Phenylamino-phenylamino) -5-nitro-pyrimidin werden in 400 ml Dioxan mit 5 g Palladium-Aktivkohle (10%) bei Normaldruck hydriert. Die Lösung wird filtriert und unter Rühren mit 10 ml Propionylchlorid versetzt. Die Mischung wird mit wässerigem NH3 versetzt, wobei das zunächst abgeschiedene Salz in Lösung geht. Bei weiterer Zugabe von Wasser kristallisiert die Base des Reaktionsproduktes. Sie wird aus Methanol umkristallisiert.
Beispiel13 :2-(p-Phenylamino-phenylamino)-5-pivaloylamino-pyrimidin
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Es wird analog Beispiel 12 unter Verwendung von Pivaloylchlorid verfahren.
F. 202-2040 C. Ausbeute 8 g.
Beispiel 14 : 2- [2-PhenyIamino-pyridyl- (5)-ammo]-5-amino-pyrimidin
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19, 5 g 2-[2-Phenylamino-pyridyl- (5) -amino]-5-nitro-pyrimidin werden in 500ml Dioxan unter Zusatz von 2 g Palladium-Aktivkohle bei Normaldruck hydriert. Aus der filtrierten Lösung fällt beim Ansäuern mit isopropanolischer HCl-Lösung das Hydrochlorid des Reaktionsproduktes aus. Es wird aus wenig Wasser umkristallisiert.
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F. 210 C. Ausbeute 15 g.
Aus der wässerigen Lösung scheidet sich bei Zusatz von Ammoniak die Base ab.
F. 180-187 C.
Beispiel 15 : 2- [2-Phenylaminopyridyl- (5)-anuno]-5-propionylamino-pyrinudin
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Der Hydrierlösung aus Beispiel 14 werden unter Rühren 6 g Propionsäurechlorid zugefügt. Nach 90 min wird abgesaugt, aus Wasser unter Zusatz von etwas Ammoniak umkristallisiert.
F. 208-209 C, Ausbeute 15 g.
Beispiel 16 : 2- [2-Phenylamino-pyridyl- (5)-amino]-5-carbäthoxyamino-pyrimidin
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Die Verbindung wird analog Beispiel 15 unter Verwendung von Chlorameisensäureäthylester dargestellt und gereinigt.
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reinigt.
F. 199-200 C. Ausbeute 81% d. Th.
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Bei spiel 20 : 2- (p-Chlor-phenylamino) -5-propionylamino-pyrimidin
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20 g 2- (p-Chlor-phenylamino)-5-nitropyrimidin werden wie in Beispiel 1 hydriert und die Hydrierlösung direkt mit 10 ml Propionylchlorid umgesetzt. Nach zweistündigem Stehen wurde auf 100 ml konzentriert, mit wässerigem Ammoniak alkalisiert und mit Wasser bis zur Trübung versetzt. Beim Reiben kristallisiert die Verbindung, die noch einmal aus Methanol-Wasser umkristallisiert wird.
F. 233-237 C. Ausbeute 5 g.
Beispiel 21 : 2- (p-Methoxy-phenylamino)-5-amino-pyrimidin
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2-p-Methoxyphenylamino-5-nitropyrimidin wird wie in Beispiel 1 hydriert. Die Hydrierlösung wird i. V. auf ein Drittel eingeeingt, mit Natriumsulfat getrocknet und mit Benzin bis zur Trübung versetzt.
Das Amin kristallisiert rein aus.
F. 105-110 C. Ausbeute 65% d. Th.
Beispiel 22 : 2- (p-Methoxy-phenylamino)-5-propionylamino-pyrimidin
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Diese Verbindung wird analog Beispiel 2 hergestellt und gereinigt.
F. 203-206 C. Ausbeute 80% d. Th.
B eisp ieI 23 : 2- (p-Methoxy-phenylamino) -5-pivaloylamino-pyrimidin
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Es wird analog Beispiel 2 verfahren und gereinigt.
F. 206-207 C. 91% d. Th.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.