DE1935757C - Verfahren zur Herstellung des N,N Bis eckige Klammer auf 2 (3,4 dihydroxy phenyl) 2 hydroxyathyl eckige Klammer zu hexamethylendiamine, seiner optisch akti ven Formen und deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung des N,N Bis eckige Klammer auf 2 (3,4 dihydroxy phenyl) 2 hydroxyathyl eckige Klammer zu hexamethylendiamine, seiner optisch akti ven Formen und deren SalzenInfo
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Description
Bei dem Verfahren nach der österreichischen Patentschrift 241 436 werden erst durch die Reduktion der
beiden Ketogruppen die asymmetrischen C-Atome gebildet. Da die Bildung einer bestimmten Stereoform
in der R den Benzyl- oder Benzhydrylrest und R' ein Wasserstoffatom oder den Benzyl- oder Benzhydryl-
dabei aber nicht begünstigt wird, erhält man bei so rest bedeutet, in der Schmelze mit 1 Mol 1,6-Dichlor-
oder Dibromhexan umsetzt, das Umsetzungsprodukt in an sich bekannter Weise katalytisch hydriert und
das Hydricrungsprodukt gegebenenfalls in ein Salz überführt.
Die erfindungsgemäße Umsetzung geht sehr rasch vor sich. Während die Umsetzungen in Lösungsmitteln
mindestens 8 bis 10 Stunden benötigten, um zu halbwegs tragbaren Ausbeuten zu gelangen, ist die erfindungsgemäße
Umsetzung in der Schmelze nach
diesem Verfahren ein Gemisch aus der Racemform und der Mesoform. Die einzelnen stereoisomeren
Formen müssen daher erst aus dem Gemisch durch Isomerentrennung hergestellt werden, was äußerst
schwierig ist. Die Herstellung der optisch aktiven Formen, insbesondere der [.-Form, ist aber interessant,
da diese nicht nur stärker, sondern auch langer wirksam ist als die n-Form.
Im übrigen zeigte sich, daß das Verfahren nach der
Im übrigen zeigte sich, daß das Verfahren nach der
österreichischen Patentschrift 241436 zu chromato- 30 höchstens 1 stündiger Reaktionszeit bereits vollständig.
graphisch nicht völlig einheitlichen Produkten führt, da zum Teil die Reduktion nicht vollständig ist, zum
Teil aber Nebenprodukte anfallen, bei denen ein Sauerstoffatom völlig abreduziert ist. Diese Ver-
Die Reaktionstemperatur beträgt dabei etwa 120 bis 1300C. Eine Schutzgasatmosphäre ist nicht erforderlich.
Auch die Aufarbeitung gestaltet sich sehr einfach,
Auch die Aufarbeitung gestaltet sich sehr einfach,
unreinigungen, die für die Verwendung als Pharma- 35 was ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verzeutikum
störend sind, können auch durch eine fahnsns ist. Nach dem Erkalten der Schmelze wird
weitere Reinigung nicht beseitigt werden. diese mit einem Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther
Da für die Herstellung der optisch aktiven Formen digeriert, wobei die Base in Lösung geht, während
ein Verfahren gewählt werden muß, bei dem die das gebildete Hydrohalogenid des Phenyläthanolaminoptisch
aktiven Kohlenstoffatome schon vor der 40 derivates in kristalliner Form zurückbleibt und von
Kondensation mit der Hexamethylenkette vorgebildet
sind, bietet sich dafür vor allem eine Umsetzung von
2 Mol des entsprechenden Phenyläthanolaminderivates
mit einem Dihalogenhexan als möglicher Weg an. Bei
sind, bietet sich dafür vor allem eine Umsetzung von
2 Mol des entsprechenden Phenyläthanolaminderivates
mit einem Dihalogenhexan als möglicher Weg an. Bei
der Umsetzung von z. B. 1,6-Dibromhexan mit 45 Iorengeht, was besonders bei der Herstellung der
l-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-benzylamino-äthanol-(l) optisch aktiven Formen wichtig ist, da die optisch
im Molverhältnis 1:4 in der üblichen Weise in einem
inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol,
Decan, Dimethylformamid oder Acetonitril, wobei
2 Mol der Aminkomponente als säurebindendes 50
Mittel dienen, werden aber sehr niedrige Ausbeuten
und zudem unreine Produkte erhalten. Lediglich in
aliphatischen Alkoholen findet bei erhöhter Temperatur, beispielsweise von 65 bis 1200C ein befriedigender Umsatz statt, doch sind die Verfahrensprodukte 55 wird, daß es direkt der katalytischen Hydrierung unterbezüglich ihrer Reinheit zu beanstanden. worfen werden kann. Für diese Abspaltung ist jede
inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol,
Decan, Dimethylformamid oder Acetonitril, wobei
2 Mol der Aminkomponente als säurebindendes 50
Mittel dienen, werden aber sehr niedrige Ausbeuten
und zudem unreine Produkte erhalten. Lediglich in
aliphatischen Alkoholen findet bei erhöhter Temperatur, beispielsweise von 65 bis 1200C ein befriedigender Umsatz statt, doch sind die Verfahrensprodukte 55 wird, daß es direkt der katalytischen Hydrierung unterbezüglich ihrer Reinheit zu beanstanden. worfen werden kann. Für diese Abspaltung ist jede
Fs wurde nun gefunden, daß die Umsetzung von 1,6-Dihalogenhexancn mit dem Phcnyläthanolaminderivat
doch in guter Ausbeute zu Produkten mit
der Lösung abgetrennt wird. Aus diesem Hydrohalogenid kann wieder die reine Einsatzbase zurückgewonnen
werden, so daß der zur Säurebindung nötige Überschuß an dieser Verbindung nicht veraktive
Einsatzbase möglichst vollständig verwertet werden muß, soll das Verfahren wirtschaftlich tragbar
sein.
Die das Reaktionsprodukt enthaltende Lösung wird eingeengt, wobei das N,N'-Bis-[2-(3',4'-dihydroxyphenyI)-2-hydroxyäthyl]-hexamethylendiamin,
dessen phenolische OH-Gnippen und gegebenenfalls das
Stickstoffatom noch geschützt sind, so rein gewonnen
übliche Methode geeignet, insbesondere die Hydrierung in Gegenwart von Palladiumkohlo in Eisessig.
Aus der Hydrierlösung kann das Hydrierungsprodukt befriedigender Reinheit, auch der optischen Reinheit 60 entweder als Base oder als Salz gewonnen werden,
bei der Herstellung von optisch aktiven Formen, Die Herstellung der als Ausgangsmaterial dienenden
bei der Herstellung von optisch aktiven Formen, Die Herstellung der als Ausgangsmaterial dienenden
führen kann, wenn man die Umsetzung in Abwescn- optisch aktiven Formen des substituierten Phenylheit
von Lösungsmitteln in der Schmelze durchführt. äthanolamins gelingt auf übliche Weise durch frak-Dies
ist sehr überraschend, da gerade bei einer solchen lionierte Kristallisation von deren Salzen mit einer
Umsetzung mit den bekannten Schwierigkeiten der 65 optisch aktiven Säure. Als solche kann z. B. die Wein-Homogcnisicriing
des Reaktionsgentisches und der säure dienen; als Lösungsmittel gibt Dimethylformhöheren
Tempcraturbclastung (es werden Tcinpe- amid und Wasser günstige Ergebnisse bei der TrcnraUiren
von etwa 120 bis i;WC benötigt) eine niedrige nung. Diese Trennung bewährt sich in erster Linie
an Ausgangsverbjndungen, in denen R' ein Wusserstoffntom darstellt. Die entsprechende N-Benzylverbindung ist dann aus solchen nm N-Atom nicht
beiizylierten, optisch aktiven Basen leicht zugänglich,
So ist es z, B. möglich, diese mit Benzaldehyd zur entsprechenden Benzalvcrbindung umzusetzen und
anschließend zu hydrieren, ohne daß die optische Konfiguration geändert würde.
Die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile.
IO
7,03 Teile l-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-benzylaminoäthanol-(l)
und 0,98 Teile 1,6-Dibromhexan werden geschmolzen und 1 Stunde bei 1350C (Badiemperatur)
gerührt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch dreimal mit je 100 Volumteilen
Äther ausgerührt. Dabei bleibt das gebildete Hydrobromid des l-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-benzylamino-äthanols-(l)
in kristallisierter Form ungelöst ao und wird von der Lösung abgetrennt. Es sind 4,05 Gewichtsteile
(theoretisch 4,09), F. 139 bis 142°C. Die Ätherlösung wird auf 40 Volumteile eingeengt, wobei
die Base auskristallisiert. Sie wird isoliert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,80 Teile
N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis-[2-(3',4'-dibenzyloxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-hexamethylendiamin,
das sind 73% der Theorie. F. 73 bis 750C.
5,0 Teile N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis-[2-(3',4'-dibenzyloxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-hexamethylendiamin
werden in 70 Volumteilen Eisessig gelöst und in Gegenwart von 0,5 Gewichtsteilen Palladiumkohle (10%ig)
bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator
abgetrennt und die Eisessiglösung mit der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure versetzt
und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Abdampfrückstand wird in 25 Volumteilen Äthanol
suspendiert und das Salz isoliert. Man erhält 2,36 Teile N,N'-Bis-[2-(3',4'-dihydroxyphenyl) -2- hydroxyaryl]-hexamethylendiamin-dihydrochlorid
vom F. 197 bis 1980C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-benzyIaminoäthanol-(l)
war aus l-(3',4'-Dibenzy!oxyphenyl)-2-aminoäthanol durch Umsetzung mit Benzaldehyd zur Schiffschen Base ,
und anschließende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten worden.
B e i s ρ i e I 2
17,56 Teile L-(-)-l-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-benzyIamino-äthanol-(l)
([oc]"6 — —19,5°) werden
geschmolzen und mit 2,44 Teilen 1,6-Dibromhexan versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren auf 1200C
erhitzt. Dabei tritt eine Eigenerwärmung um etwa 8°C auf, die etwa 5 Minuten anhält. Die Temperatur
wird weitere 30 Minuten bei 125 bis 1300C gehalten. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man
6,10 Teile (63,5% der Theorie) reines i.-(-)-N,N'-Dibenzyl
- N1N' - bis- [2- (3',4' - dibenzyloxyphcnyl)- 2 - hydroxyäthyl]-hexamethyiendiamin;
MF. 98 bis 100uC 1Λ]ί»6 ^ 42,25 , ['VJj78 -- —27,25 , [v]o = —35,6
(Eisessig).
Bei der Aufarbeitung werden 10,6 Teile Hydrobromid des l-( —)-l-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-benzylamino-äthanols-(l)
rückgewonnen, das entspricht rund 50% der eingesetzten Basenmenge; MF. 162 bis
1660C [«]& = -16,0°, [a]& - -14,0°, [*]V
= -13,4".
Aus diesem Salz kann die Ausgangsbase mit einem praktisch unveränderten spezifischen Drehwert
(A — 546) von -19,30C gewonnen werden.
Die Abspaltung der Benzylreste erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben. Man erhält dabei das rohe
Dihydrochloud in einer Ausbeute von 89% der Theorie. Nach dem Lösen in 2,5 Volumteilen heißem
Wasser und Fällen mit Isopropanol erhält man das reine L-(-)-N,N'-Bis-[2-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyalkyl]-hexamethylendiamin-djhydrochlorid
mit dem MF. 197 bis 2000C (Zersetzung) und den Drehwerten [«]& == -3«,8°, hfö, = -34,1°,
[«]?' - -33,1° (C = 1, Wasser).
Wird die Hydrierung auf gleiche Weise durchgeführt, aber nach Abtrennung des Katalysators die
Eisessiglösung mit einer Lösung von 2,5 Teilen Natriumsulfat in 35 Volumteilen Wasser versetzt, so
kristallisiert aus der Lösung das Sulfat aus. Die Ausbeute liegt bei 75% der Theorie. MF. 198 bis 201° C
(Zersetzung), [*]& - -37,0°, [*]», = -32,5°.
[Ck]V = -31,5° (C = 1, Wasser).
Die durch Alkalisieren aus den Salzen gewonnene freie Base gibt in Eisessig folgende spezifische Drehwerte:
[«]& = -49,3°, [«]& = -43,2°, [«]?
= -41,3°.
Bei s pi e 1 3
5,85 Teile l-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-benzylaminoäthanol-(l)
und 0,52 Teile 1,6-Dichlorhexan werden geschmolzen und 1 Stunde bei 1600C gerührt.
Wird die Schmelze wie im Beispiel 1 aufgearbeitet, werden 2,7 Teile Hydrochlorid des l-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-benzylaminoäthanols-(l)
und eine entsprechende Menge N1N' - Dibcnzyl - N1N' - bis-[2
- (3',4' - d ibenzy loxyphenyl) - 2 - hydroxyäthyl ] - hexamethylendiamin
erhalten.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung des N,N'-Bis-[2-(3',4'-dihydroxyphenyI)-2-hydroxyäthyl]-hexamethylendiamins,
seiner optisch aktiven Formen und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet,
daß man mindestens 4 Mol der Racemform, deri--Form oder der D-Form eines Phenyläthanolaminderivates
der allgemeinen Formel
RO
RO
-CH-CH2-NH-R'
OH
OH
in der R den Benzyl- oder Benzhydrylrest und R' ein Wasserstoffatom, den Benzyl- oder Benzhydrylrest
bedeutet, in der Schmelze mit 1 Mol 1,6-Dichlor-
oder Dibromhexan umse(zt,das Umsetzungsprodukt
in an sich bekannter Weise katalytisch hydriert und das Hydrierungsprodukt gegebenenfalls
in ein Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Temperatur von etwa 120 bis 130 'C und eine Umsetzungsdauer von maximal
1 Stunde einhält.
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