DE1251335B - Verfahren zur Herstellung von L(-) ß-(3 4 - Dihydroxyphenyl)-a-methyl-alanm - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von L(-) ß-(3 4 - Dihydroxyphenyl)-a-methyl-alanm

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DE1251335B
DE1251335B DENDAT1251335D DE1251335DA DE1251335B DE 1251335 B DE1251335 B DE 1251335B DE NDAT1251335 D DENDAT1251335 D DE NDAT1251335D DE 1251335D A DE1251335D A DE 1251335DA DE 1251335 B DE1251335 B DE 1251335B
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DENDAT1251335D
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English (en)
Inventor
Kelkheim Dr Hans Joachim Bohn (Taunus), Dr Günther Seidl, Frankfurt/M -Unterliederbach
Original Assignee
Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius S. Brunmg, Frankfurt/M
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07 C 101/77
C 07 c
Deutsche Kl.: 12q-34
Nummer: 1 251 335
Aktenzeichen: F 43911 IV b/12 q
Anmeldetag: 4. September 1964
Auslegetag: 5. Oktober 1967
Gegenstand der Patentanmeldung F 433791 IVb/12q (deutsche Auslegeschrift 1 245 982) ist ein Verfahren zur Herstellung von l-( — )-/H3,4-Dihydroxyphenyl)-a-methyl-alanin, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man den (3,4-Dimethoxybenzyl)-methyl-malonsäuredimethylester der Formel I
COOCH3
CH3O
CH2-C- CH3
CH3O
COOCH3
alkalisch halbseitig verseift, den erhaltenen Halbester der Formel II
CH3O
CH3O
COOCH3
/
CH2-C- CH3
COOH
II
mit optisch aktiven Basen in seine Antipoden spaltet und anschließend
a) dieD-( —)-Verbindung der Formel II durch Rück-Veresterung mit einem Methylierungsmittel in die optisch inaktive Ausgangsverbindung der Formel I überführt und
b) die l-(-)-Verbindung der Formel II in eine
L-Verbindung der Formel III
COOCH3
CH3O
CH3O
CH2 — C — CH3
NHR
III
Verfahren zur Herstellung von
i.-( — )-ß-(3.4-Dihydroxyphenyl)-A-methyl-alanin
Zusatz zur Anmeldung: F 43379 IV b/12 q —
Auslegeschrift 1 245 982
Anmelder:
Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft
vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.
Als Erfinder benannt:
Dr. Hans Joachim Bohn, Kelkheim (Taunus);
Dr. Günther Seidl,
Frankfurt/M.- Unterliederbach
überführt und das isolierte Hydrochlorid der Formel IV in an sich bekannter Weise durch Abspaltung der O-Methylgruppen in l-( -)-3,4-Dihydroxyphenyl-u-methyl-alanin überführt.
In weiterer Ausgestaltung dieses Verfahrens wurde nun gefunden, daß man an Stelle des (3,4-Dimethoxybenzyl)-methyl-malonsäuredimethylesters der Formel I auch den (3,4-Dibenzyloxybenzyl)-methylmalonsäuredimethylester der Formel I a
in der R ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder einen Carbalkoxyrest bedeutet, überführt und gegebenenfalls ohne Isolierung der Verbindung III die O-Methylgruppen gleichzeitig mit einer gegebenenfalls vorhandenen N-Acyl- oder N-Carbalkoxygruppe durch Einwirkung von starken Säuren abspaltet oder, gegebenenfalls nach alkalischer Verseifung, durch Behandlung mit Salzsäure in das schwerlösliche Hydrochlorid der Formel IV
COOH
C6H5CH2O
C6H5CH2O
COOCH3
/
CH2-C- CH3 Ia
COOCH3
als Ausgangsmaterial einsetzen kann. Das erfindungsgemäße Verfahren wird durchgeführt, indem man den Dimethylester der Formel I a alkalisch halbseitig verseift, den erhaltenen Halbester der Formel II a
COOCH3
CH3O
CH3O
CH2 — C — CH3 ■ HCl
NHo
C6H5CH2O
C6H5CH2O
CH2-C- CH3 Ha
COOH
mit optisch aktiven Basen in seine Antipoden spaltet und anschließend
709 650/391
a) die erhaltene D-Verbindung durch Ruckveresterung mit einem Methyherungsmittel in den entsprechenden optisch inaktiven Dimethylester der Formel I a überfuhrt und
b) die erhaltene L-Verbindung in eine l-Verbindung der allgemeinen Formel III a
C6H5CH2O
C6H5CH2O
NHR
abspaltet oder, gegebenenfalls nach alkalischer Verseifung, durch Behandlung mit Salzsaure in das schwerlösliche Hydrochlond des L-3,4-Dibenzyloxyphenyl-a-methyl-alanins der Formel IVa
COOCH3
/
CH2-C-CH3 HIa
in der R ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder einen Carbalkoxyrest bedeutet, überfuhrt
und, gegebenenfalls ohne Isolierung der Verbindung III a, die O-Benzylgruppen gleichzeitig mit einer gegebenenfalls vorhandenen N-Acyl- oder N-Carbalkoxygruppe durch Einwirkung von starken Sauren C6H5CH2O
C6H5CH2O
COOH
/
CH2-C- CH3 IVa
NH2
überfuhrt und das Hydrochlond der Verbindung der Formel IVa in an sich bekannter Weise durch Abspaltung der O-Benzylgruppen in L-( )-3,4-Dihydroxyphenyl-«-methyl-alanin überfuhrt
Der als Ausgangsmatenal verwendete Dimethylester der Formel I a laßt sich ζ B in an sich bekannter Weise nach folgendem Formelschema erhalten .
COOCH3
CH2
COOCH3
CHO
C6H5CH2O
C6H5CH2O
COOCH3
CH2-C-CH3 ♦
COOCH3
2. Methylierung
Die halbseitige Verseifung des Dimethylesters der Formel I a sowie die Spaltung des razemischen Halbesters der Formel II a kann in der in der Hauptpatentanmeldung ausfuhrlich beschriebenen Weise vorgenommen werden
Das unerwünschte Isomere der D-Reihe kann ebenfalls, wie in der Hauptpatentanmeldung beschrieben, durch Veresterung wieder in den symmetrischen und damit optisch inaktiven Dimethylester der Formel I a übergeführt werden
Dieser wird, gegebenenfalls nach Abdestilheren von organischem Losungsmittel, kristallin erhalten und direkt der halbseitigen Verseifung erneut zugeführt
Auch die Racemisierung des angereicherten D-Halbesters der Formel II a kann, wie in der Hauptpatentanmeldung fur den entsprechenden 3,4-Dimethoxybenzyl-malonhalbester beschrieben, mit dem 3,4-Dibenzyloxybenzyl-malonhalbester durchgeführt werden Der optisch inaktive Halbester (II a) kann wieder der Racematspaltung zugeführt werden
Der L-Halbester der Formel II a wird nun über das intermediär auftretende Isocyanat durch Austausch der Carboxygruppe gegen eine Aminfunktion in Verbindungen der Formel III a abgebaut, wobei die optische Aktivität voll erhalten bleibt
Fur diese Verfahren eignet sich besonders der thermische Abbau des Carbonsaureazids, das entweder aus dem Halbester der Formel II a durch
60 Einwirkung von anorganischen Saurechlonden, wie Thionylchlorid, Phosphortnchlorid oder Phosphoroxychlond, und anschließende Umsetzung des Carbonsaurechlonds mit einem Alkaliazid erhalten werden kann, besonders vorteilhaft in schonender Weise durch Behandlung des Trialkylammoniumsalzes des L-Halbesters der Formel II a mit einem Chlorameisensaurealkylester und anschließend mit einem Alkaliazid
Das so erhaltene optisch aktive Carbonsäureazid kann in der in der Hauptpatentanmeldung beschriebenen Weise der Thermolyse unterworfen werden Der bei Verwendung von niederen Alkoholen entstandene Carbaminsäureester der allgemeinen Formel III a (R — COO Alk ) wird, gegebenenfalls als Ruckstand nach Abdestilheren des Losungsmittels, direkt der weiteren Verseifung zugeführt Dieser Reaktionsschritt laßt sich durch mehrstündiges Erhitzen des Carbaminsäureester in einer starken wäßrigen oder alkoholischen Alkahhydroxydlosung durchfuhren Nach Ansäuern mit konzentrierter Salzsaure und Abdestilheren des Losungsmittels kann das Hydrochlond der Formel IVa durch Extraktion des Ruckstandes mit niederen Alkoholen von anorganischen Salzen abgetrennt werden
Wurde beim Azidabbau Eisessig als Losungsmittel verwendet, so kann der zunächst entstandene N - Acetylaminosaure - methylester der allgemeinen Formel III a (R -= COCH3) vorteilhaft ohne Iso-
lierung durch Behandeln mit konzentrierter Salzsaure bei erhöhter Temperatur direkt zum Hydrochlond der Formel IVa weiter gespalten werden
Die überführung der Carboxylgruppe im L-HaIbester der Formel II a in eine durch R substituierte Aminogruppe kann auch anstatt über den Azidabbau nach anderen Abbaumethoden durchgeführt werden, genannt sei ζ B der Hofmann-Abbau
Das Hydrochlond der Verbindung der Formel IVa wird in an sich bekannter Weise durch Erhitzen mit konzentrierten wäßrigen Halogenwasserstoffsauren, vorzugsweise mit konzentrierter wäßriger Bromwasserstoffsaure, gegebenenfalls unter Druck, behandelt Zur Verhinderung der Autoxydation empfiehlt es sich, bei Gegenwart eines Schutzgases, wie Stickstoff oder Kohlendioxyd, zu arbeiten Nach Beendigung der Reaktion gewinnt man das Verfahrensprodukt, gegebenenfalls nach Einengen der Losung, durch Neutralisieren mit verdünnten wäßrigen Basen, wie Natnumhydroxyd, Kahumhydroxyd, Ammoniak oder Tnathylamin Nach Abkühlen wird das Verfahrensprodukt durch Absaugen isoliert
Man kann das Verfahrensprodukt auch dadurch gewinnen, daß man die oben beschriebene Behandlung mit Bromwasserstoffsaure bereits an einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III a vornimmt Weiterhin ist es möglich, auch den Azidabbau in konzentrierter Bromwasserstoffsaure vorzunehmen und die Reaktionslosung nach beendeter Gasentwicklung mehrere Stunden zu kochen
Eine besonders vorteilhafte Ausfuhrungsform des erfindungsgemaßen Verfahrens zur überführung der Verbindung der Formel IVa in l-( )-3,4-Dihydroxyphenyl-a-methyl-alanin ist die Abspaltung der Benzylgruppen durch katalytische Hydrierung Diese wird in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Katalysators der VIII Gruppe des Periodischen Systems, wie Palladium odei Platin, oder auch eines aktiven Raney-Katalysators, wie Raney-Nickel oder Raney-Cobalt, vorgenommen Die Hydrierung wird in einem Losungsmittel, ζ Β niederen aliphatischen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, oder auch Eisessig durchgeführt Man kann in der Schuttelente bei Zimmertemperatur oder bei höheren Temperaturen, je nach Losungsmittel, bis etwa 80 bis 100 C hydrieren Die hydrierende Benzylabspaltung kann auch im Druckgefäß durchgeführt werden
Nach Abhltiieren des Katalysators und Einengen des Losungsmittels wird das Verfahrensprodukt direkt als Hydrochlond erhalten, wenn die Verbindung IVa als Hydrochlond eingesetzt wuide Man kann es dann mit Alkali, Ammoniak oder Tnathylamin neutralisieren und durch Absaugen isolieren
Beispiel 1 a) (3,4-Dibenzyloxybenzyl)-methyl-malonsaure-
dimethylester
60
Der als Ausgangsmatenal verwendete (3,4-Dibenzyloxybenzyl) - methyl - malonsauredimethylester (I a)kann auch auf folgende Weise hei gestellt werden
Die Mischung von 138 g Protocatechualdehyd, 145 g Malonsauredimethylester, 100 ml Benzol, 3,4 g Piperidin und 2,4 g Eisessig wird 10 Stunden auf 140 C erhitzt, wobei das gebildete Wasser azeotrop abdestilliert wird Aus der erkalteten Reaktionslosung filtriert man den ausknstallisierten 3,4-Dioxybenzyhden-malonsauredimethylester ab, der, aus Xylol umgelost, bei 139 bis 1400C schmilzt
200 g Dioxybenzyhden-malonsauredimethylester werden in 1 1 Methanol mit Raney-Nickel bei Zimmertemperatur und 80 Atm Druck hydriert
Die filtrierte Losung wird unter Stickstoff mit 63,5 g Natriumhydroxyd versetzt Man erhitzt das Gemisch zum Rückfluß und tropft innerhalb einer Stunde 372 g Benzylbromid hinzu Man laßt eine weitere Stunde sieden, destilliert das Losungsmittel im Vakuum ab und verteilt den Ruckstand zwischen 500 ml Wasser und 300 ml Methylenchlond
Die organische Phase wird mit eiskalter 1 n-NaOH, dann mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet Der nach Abziehen des Losungsmittels verbleibende Ruckstand kristallisiert langsam durch Aus Methanol erhalt man Dibenzyloxybenzyl-malonsauredimethylester in Kristallen vom Schmp 72 bis 73°C
190 g dieser Verbindung werden in 1000 ml absolutem Methanol gelost und zur Losung von 11 g Natrium in 200 ml absolutem Methanol gegeben Man fugt 70 g Methyljodid hinzu und erhitzt 2 Stunden zum Ruckfluß Dann werden die Losungsmittel abgezogen, der Ruckstand zwischen 500 ml Methylenchlond und 700 ml Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt und mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getiocknet Nach Abziehen des Losungsmittels erhalt man ein öl, das langsam kristallisiert Aus Methanol erhalt man Dibenzyloxybenzyl-methyl-malonsauredimethylester in Prismen von Schmp 79 bis 80 C
b) Halbseitige Verseifung des 3,4-Dibenzyloxybenzyl-methyl-malonsauredimethylesters zu II a
Die Losung von 448 g 3 4-Dibenzyloxybenzylmethyl-malonsauredimethylester in Methanol wird mit 66 g Kahumhydroxyd behandelt Nach Stehen über Nacht wird das Losungsmittel abgezogen, der resultierende Sirup in Wasser aufgenommen, die Losung mit Methylenchlorid extrahiert, mit Kohle filtriert und mit konzentrierter Salzsaure angesäuert Das abgeschiedene öl erstarrt in kurzer Zeit Die zerkleinerte Substanz wiegt nach Waschen mit Wasser und Trocknen 396 g (91% der Theorie) Schmp 53 bis 56 C
c) Spaltung in optische Antipoden
87 g 3,4-Dibenzyloxybenzyl-methyl-malonsauiemonomethylester (0,2 Mol) und 32,4 g Chinin (0,1 Mol) werden in Methanol gelost und die filtrierte Losung mit 50 ml 2normaler wäßriger Natronlauge versetzt Nach 2 Stunden ist die sofort einsetzende Kristallisation beendet Man filtriert das Chininsalz ab, wascht mit Methanol—Wasser, dann mit Wasser Das noch feuchte Salz wird in Wasser suspendiert und unter Ruhren tropfenweise mit konzentrierter Salzsaure versetzt Der L-3,4-Dibenzyloxybenzylmethyl-malonsaure-monomethylester kristallisiert, er wird nach einer Stunde abfiltnert und mit Wasser gewaschen Nach dem Trocknen wiegt die Substanz 37 g (- 42,51Vo des eingesetzten Racemats entsprechend 85% der Theorie)
Mutterlaugen und Waschwasser werden, wie in der Hauptpatentanmeldung fur die 3,4-Dimethoxyverbindung beschrieben, aufgearbeitet
d) Die Rückveresterung des D-(3,4-Dibenzyloxybenzyl)-methyl-malonsäure-monomethylesters (II a) zum Dimethylester (I a) wird, wie in der Hauptpatentanmeldung für die 3,4-Dimethoxyverbindung beschrieben, durchgeführt.
e) l-( — )-a-Methyl-DOPA durch Azidabbau
und HBr-Spaltung
200 g L - (3,4 - Dibenzyloxybenzyl) - methyl - malonsäure-monomethylester aus c) werden in 200 ml Aceton gelöst und bei 00C zunächst mit 51 g Triäthylamin in 250 ml Aceton, dann mit 62 g Chlorameisensäureäthylester in 100 ml Aceton und zuletzt, nach 3/4Stündigem Rühren, mit 43 g Natriumazid in 130 ml Wasser behandelt.Man rührt noch 1'/2StUnden nach, gießt dann in Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid, trennt die organische Phase ab und trocknet. Man erhält das Carbonsäureazid des Monomethylesters der Formel II a durch Abdestillieren des Lösungsmittels bei möglichst niedriger Temperatur, übergießt den öligen Rückstand mit Äthanol und erhitzt vorsichtig so lange zum Rückfluß, bis die Stickstoffentwicklung beendet ist. Dann entfernt man das Lösungsmittel, übergießt den hinterbleibenden Carbaminsäureester der Formel IHa (R -- COOC2H0) ohne weitere Reinigung mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure und erhitzt unter Stickstoff 6 Stunden zum Rückfluß, dampft zur Trockne ein, nimmt mit einer Mischung von Wasser und Methanol auf, filtriert, stellt mit konzentriertem Ammoniak auf pH 6 und gibt 1,5 1 Aceton zu. Nach 3 Stunden bei 00C wird der Niederschlag abgesaugt, mit Aceton gewaschen, in Wasser gelöst, mit Kohle und SO2 behandelt und die helle Lösung auf 200 ml im Vakuum unter Stickstoff eingeengt. Man stellt 3 Stunden in Eis, filtriert ab, wäscht mit Aceton und trocknet die Substanz im Vakuum über P2O5. Man erhält so 76,5 g L-(-)-«-Methyl-DOPA (70% der Theorie); Schmp. über 300°C.
40
Beispiel 2
a) L-S^-Dibenzyloxy-phenyl-a-methyl-alaninhydrochlorid (IVa)
217 g L-(3,4-Dibenzyloxybenzyl)-methyl-veratrylmalonsäure-monomethylester, hergestellt nach Beispiel 1, c), werden, wie im Beispiel 1, e) beschrieben, in den Carbaminsäureester der Formel III a (R = COOC2H5) übergeführt, der mit 500 ml 40%iger Natronlauge 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt wird. Nach dem Abkühlen trennt man die untere Phase des Verseifungsgemisches ab und versetzt die obere mit konzentrierter Salzsäure bis zum pH 2. Die Mischung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur mit 500 ml Methylenchlorid gerührt und dann filtriert. Der Filterkuchen wird mit Aceton gewaschen und im Luftstrom getrocknet. Man erhält so 154 g L-3,4-Dibenzyloxyphenyl-«-methyl-alaninhydrochlorid der Formel IVa (Ausbeute 72% der Theorie).
b) L-(-)-a-Methyl-DOPA
210 g Hydrochlorid der Verbindung der Formel IVa werden unter Durchleiten von trockenem Stickstoff in 1,21 48%)iger Bromwasserstoffsäure suspendiert und die Mischung zum Rückfluß erhitzt. Unter HCl-Entwicklung geht die Substanz in Lösung. Nach 8 Stunden wird die helle Mischung unter Stickstoff im Vakuum eingedampft, der Rückstand in einem Gemisch aus Wasser, Methanol und Aceton gelöst und unter Rühren mit konzentriertem Ammoniak bis zum pH 6,5 versetzt. Man rührt noch 3 Stunden bei 00C, filtriert ab und wäscht die Substanz mit Aceton. Durch Umkristallisieren aus SO2-haltigem Wasser erhält man nach Waschen mit Aceton und Trocknen 103 g l-( — )-3,4-Dihydroxyphenyl-a-methyl-alanin als Sesquihydrat vom Schmp. 300"C (88% der Theorie); [a}2£ = -170° (Kupfersalz).
c) Hydrierende Benzylabspaltung zu
L-(-)-«-Methyl-DOPA
210 g Hydrochlorid der Verbindung der Formel IVa werden in 1 1 Methanol bei Anwesenheit von 10 g 5%iger Palladium-Kohle mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum und Stickstoff eingedampft und der Rückstand wie in Beispiel 1, e) (nach Abdestillieren der Bromwasserstoffsäure) weiter behandelt. Man erhält im ganzen 106 g l-( -)-«-Methyl-DOPA als Sesquihydrat (91% der Theorie) vom Schmp. 298 bis 3001C; [«]?? = -170° (Kupfersalz).

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Weitere Ausgestaltung des Verfahrens zur Herstellung von L - ( —) - 3,4 - Dihydroxyphenylu-methyl-alanin nach Patentanmeldung F 43379 IVb/12 q (deutsche Auslegeschrift 1245 982), dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle des (3,4-Dimethoxybenzyl)-methyl-malonsäuredimethylesters den (3,4-Dibenzyloxybenzyl)-methyl-malonsäuredimethylester der Formel I a
    C6H5CH2O
    C6H5CH2O
    COOCH3
    /
    CH2-C- CH3 Ia
    COOCH3
    alkalisch halbseitig verseift, den erhaltenen Halbester der Formel II a
    COOCH3
    /
    CH2-C- CH3 Ha
    COOH
    C6H5CH2O
    C6H5CH2O
    mit optisch aktiven Basen in seine Antipoden spaltet und anschließend
    a) die erhaltene D-Verbindung durch Rückveresterung mit einem Methylierungsmittel in den entsprechenden optisch inaktiven Dimethylester der Formel I a überführt und
    b) die erhaltene L-Verbindung in eine L-Verbindung der allgemeinen Formel III a
    C6H5CH2O
    C6H5CH2O
    COOCH3
    /
    CH2-C-CH3 IHa
    NHR
    in der R ein Wasserstoff atom, eine Acyl-
    gruppe oder einen Carbalkoxyrest bedeutet, überführt
    und, gegebenenfalls ohne Isolierung der Verbindung III a, die O-Benzylgruppen gleichzeitig mit einer gegebenenfalls vorhandenen N-Acyl- oder N-Carbalkoxygruppe durch Einwirkung von starken Säuren abspaltet oder, gegebenenfalls nach alkalischer Verseifung, durch Behandlung mit Salzsäure in das schwerlösliche Hydrochlorid des L-(3,4-Dibenzyloxyphenyl-a-methyl-alanins ■ Formel IVa
    10
    C6H5CH2O
    C6H5CH2O
    COOH
    /
    CH2 — C — CH3 IVa
    \
    NH2
    überführt und das Hydrochlorid der Verbindung der Formel IVa in an sich bekannter Weise durch Abspaltung der O - Benzylgruppen in L - (—) - 3,4 - Dihydroxyphenyl -«- methyl - alanin überführt.
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