Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Malonsäurederivate der Formel I, worin R eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die Gewinnung optisch aktiver 2-Methyl-2-ben zyloxy-malonsäurehalbester ist für die Synthese des Peptidrestes der natürlichen peptidartigen Mutterkornalkaloide und damit auch für die Totalsynthese dieser Alkaloide von Bedeutung, da man durch Kondensation der aus diesen Halbestern nach an sich bekannten Methoden leicht erhältlichen Säurechlo- riden mit geeigneten substituierten Diketopiperazinen und darauffolgende hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe diesen Peptidrest synthetisieren kann.
Bei Kondensation eines racemischen Malonsäurederivates mit einem optisch aktiven Diketopiperazin erhält man zwei diastereoisomere Verbindungen, deren Trennung durch Kristallisation oder Chromatographie ziemlich schwierig ist. Diese Schwierigkeiten wären bei Verwendung des geeigneten optisch aktiven Malonsäurehalbesterchlorids zu vermeiden. Da jedoch die Trennung eines racemischen Gemisches von Carbonsäurehalogeniden praktisch unmöglich ist, war es hierfür notwendig, den racemischen 2-Methyl-2-ben zyloxy-malonsäuremonoalkylester in seine optisch aktiven Komponenten zu zerlegen.
Das bei der Synthese (durch Umsetzung des 2-Brom-2-methyl-malonsäure-dialkylesters mit Natriumbenzylat und anschlie ssende Verseifung zum Halbester) anfallende Rohprodukt liess sich jedoch auf die für Carbonsäure üblichen Verfahren (z. B. Trennung über Cinchonidin-oder Yohimbinsalze) nicht in seine optisch aktiven Komponenten zerlegen, auch erwiesen sich bisher sämtliche Verfahren zur Reinigung des rohen Halbesters als zu kostspielig oder waren mit zu grossen Verlusten verbunden.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass man zu dem gewünschten optisch aktiven 2-Methyl-2 benzyloxymalonsäure-monoalkylester in guter Ausbeute gelangen kann, indem man den rohen racemischen 2-Methyl-2-benzyloxymalonsäure-monoalkyl- ester auf an sich bekannte Weise in das entsprechende Säurehalogenid überführt, dieses durch fraktionierte Destillation reinigt und daraus unter geeigneten Bedingungen durch partielle Verseifung den reinen racemischen 2-Methyl-2-benzyloxymalonsäure-monoalkyl- ester gewinnen kann. Wesentlich ist hierbei die Verwendung eines ganz bestimmten Hydrolysemediums, das 0,1-1 Mol Pyridin pro Mol Halbesterchlorid enthalten muss und in dem sowohl das Halbesterchlorid wie auch das sich bei der Verseifung bildende Halbestersalz des Pyridins löslich sein soll.
Der so erhaltene, reine, racemische Halbester kann nun auf üb- liche Weise, z. B. über die diastereomeren Cinchonidin-oder Yohimbinsalze aufgetrennt werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind korrigiert.
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Beispiel 1
Racemischer 2-Methyl-2-benzyloxy-malonsäure- monoäthylester (Rohprodukt)
577 g (2,06 Mol) roher 2-Methyl-2-benzyloxymalonsäure-diäthylester werden in 1730 ml abs.
Athanol gelöst und auf +10 abgekühlt. Zu dieser Lösung wird unter Rühren eine Lösung von 118 g KOH (2,11 Mol) in 1150 ml abs. Athanol innert einer halben Stunde bei 10-15 zugetropft. Anschliessend lässt man über Nacht bei Zimmertemperatur stehen.
Vor der Aufarbeitung wird das Athanol bei einer Badtemperatur von 50 entfernt, der Rückstand mit 500 g Eis, 500 ml ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und 300 ml Wasser verdünnt und die wässerig- alkalische Lösung zur Entfernung des Neutralteiles dreimal mit je 1 1 Toluol extrahiert. Die wässerige Lösung des Natriumsalzes des Halbesters wird anschliessend mit eiskalter verdünnter Phosphorsäure angesäuert (pH 2,5-3) und dreimal mit je 1,5 1 Benzol extrahiert, die Benzollösungen zweimal mit je 1/2 1 Wasser gewaschen und mit 500 g Na2S04 getrocknet.
Das Lösungsmittel wird bei 50-60 entfernt, wobei der Halbester (ein viskoses, schwach gelb gefärbtes öl) als Rückstand hinterbleibt. n2r, = 1,5018.
Beispiel 2
Racemisches 2-Methyl-2-benzyloxy-malonsäure monoäthylesterchlorid
427 g (1,69 Mol) rohen racemischen 2-Methyl-2 benzyloxymalonsäure-monoäthylester (nach Beispiel 1 erhalten) in einer Lösung von 450 ml abs. Methylenchlorid kühlt man auf + 10 ab, tropft zuerst 135 g (1,85 Mol) abs. Dimethylformamid, dann 135 ml (220 g= 1,85 Mol) Thionylchlorid bei +10 unter Rühren zu, lässt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und destilliert das Dimethylformamid und andere leichtflüchtige Bestandteile bei einer Olbadtemperatur von 100 und einem Druck von 11 Torr ab.
Die Destillation des Rückstandes am Hochvakuum liefert das racemische Säurechlorid.
Farbloses Ö1, n22 = 1,5004, Sdp. 105-113 (0,05 Torr).
Beispiel 3
Racemischer 2-Methyl-2-benzyloxy-malonsäure- monoäthylester (reines Produkt)
Zu 530 g (1, 92 Mol) racemischem 2-Methyl-2- benzyloxy-malonsäure-monoäthylesterchlorid in 1 1 Aceton und 1 1 Wasser werden bei 20 innert 20 Minuten 155 g (1,96 Mol) Pyridin unter heftigem Rühren zugetropft. Um die entstehende Wärme abzuleiten, ist ein Kühlbad notwendig. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 Std. bei 20 weiter gerührt.
Zur Aufarbeitung wird mit Eiswasser verdünnt, mit Pottaschelösung alkalisch gestellt und der Neutralteil durch dreimaliges Extrahieren mit Ather entfernt.
Dann wird die wässerig-alkalische Lösung des sauren Teiles mit eiskalter 30 % iger Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert und dreimal mit Ather extrahiert. Nach dem Neutralwaschen mit Wasser, Trocknen mit Na2S04 und dem vorsichtigen Abdampfen des Lösungsmittels erhält man den Halbester als zähes 01. ng = 1,4998, pk = 5,28 (in 80% Methylcellosolve), Molekulargewicht 256.
Beispiel 4
Cinchonidinsalze des (S)- (-)- und des (R)- (+)-
2-Methyl-2-benzyloxy-malonsäure-monoäthylesters
541,5 g (1,84 Mol) Cinchonidin und 465,5 g (1,84 Mol) racemischer, nach Beispiel 5 erhaltener 2-Methyl-2-benzyloxy-malonsäure-monoäthylester werden in 1,82 1 abs. Athanol heiss gelöst. Bei langsamem Abkühlen auf 20 kristallisiert das Cinchonidinsalz des links drehenden Antipoden zum grossen Teil aus. Man lässt 3 Std. bei 20 stehen, nutscht dann gut ab und wäscht den Nutscheninhalt mit einem Gemisch aus 80 % Ather und 20 % Athanol zweimal gut nach. Man erhält so das optisch reine Cinchonidinsalz des (S)-(-)-2-Methyl-2-benzyloxy-malonsäuremonoäthylesters.
Farblose, lange, schiefe Parallelepipete, Smp. 155-156 (Zers.), M =-68, 8 (c= 2 in Äthanol). Eine Probe des Salzes wurde weitere zwei Male aus Athanol umkristallisiert ; sowohl der Smp. als auch die Drehung änderten sich dabei nicht mehr. Der aus diesem dreimal umkristallisierten Salz freigesetzte Halbester zeigte innerhalb der Fehlergrenze die gleiche Drehung wie Halbester, der aus der Hauptmenge in Freiheit gesetzt worden war.
Um das in der Mutterlauge befindliche Cinchonidinsalz des rechts drehenden Halbesters zu reinigen, wird die Mutterlauge zur Trockne eingeengt, wobei der Rückstand ebenfalls kristallisiert. Der kristalline Rückstand wird mit so viel heissem Essigester digeriert, dass zwar der Grossteil des in warmem Essigester gut löslichen Cinchonidinsalzes des rechts drehenden Halbesters in Lösung geht, aber ein nicht gelöster Rückstand, hauptsächlich aus dem Essigester schwerer löslichen Cinchonidinsalz des noch vorhandenen links drehenden Halbesters bestehend, zurückbleibt, von welchem heiss abfiltriert wird.
Beim Abkühlen der Lösung erhält man ein Kristallisat, welches nach weiteren drei Kristallisationen aus Essigester das optisch reine Cinchonidinsalz des (lk-(+)-2-Methyl-2-benzyl- oxy-malonsäure-monoäthylesters ergibt. Farblose, feine Nadeln, Smp. 134 (Zers.).
M =-64, 4 , H =-70, 4 , [a] 20 82 4- (c = 1,6 in Äthanol).
Beispiel 5 (S)-(-)-2-Methyl-2-benzyloxy-malonsäure- monoäthylester
190 g (0,348 Mol) (S)-(-)-2-Methyl-2-benzyloxy malonsäure-monoäthylester-cinchonidinsalz (Smp. 155 bis 156 ) schiittelt man zwischen 11/2 1 Ather und 600 ml 2n Schwefelsäure so lange durch, bis alles in Lösung geht. Anschliessend extrahiert man die Schwefelsäurelösung noch zweimal mit je 1 1 Ather. Die Atherlösungen werden zur vollständigen Abtrennung des Cinchonidins weitere drei Male mit je 200 ml 2n H2S04 ausgeschüttelt, dann mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet.
Nach sorgfältigem Entfernen des Lösungsmittels erhält man den (S)- (-)-2-Me thyl-2-benzyloxy-malonsäure-monoäthylester als zäh- flüssiges, praktisch farbloses 01. n20 =1, 4990, [a] 2D =-10,3 (c=4,3 in Athanol).
Beispiel 6 (R)- (+)-2-Methyl-2-benzyloxy-malonsäure- monoäthylester
90,0 g (R)- (+)-2-Methyl-2-benzyloxy-malon- säure-monoäthylester-cinchonidinsalz (Smp. 134 , 0,165 Mol) werden mit Hilfe von Ather und 2n Schwefelsäure in gleicher Weise wie beim Cinchonidinsalz des links drehenden Halbesters beschrieben aufgespalten. Man erhält den (R)- (+)-2-Methyl-2- benzyloxy-malonsäure-monoäthylester als viskoses, praktisch farbloses 01. n23 = 1,5023, [a] 20 = +10, 1 , [a] 52 8 = +10, 0 , [a] s2 6 = +11, 4 (c = 5,41 in Athanol).
Beispiel 7 (R)-(-)-2-Methyl-2-benzyloxy-malonsäure monoäthylesterchlorid
176,9 g (S)-(-)-Methyl-benzyloxy-malonsäure- monoäthylester in 200 ml abs. Methylenchlorid versetzt man mit 55,5 g abs. Dimethylformamid und kühlt auf +10 ab. Zu dieser Lösung tropft man bei +10 im Verlauf einer Stunde 55,5 ml frisch destilliertes Thionylchlorid zu und lässt das Gemisch 2 Tage bei 20 stehen. Dann werden die flüchtigen Bestandteile am Wasserstrahlvakuum zunächst bei Zimmertemperatur, darauf im Ölbad bei 100 entfernt. Auf diese Weise lässt sich das Dimethylformamid, begleitet von kleineren Mengen anderer unbekannter Produkte, wegdestillieren. Der Rückstand wird dann am Hochvakuum destilliert.
Smp. 98-106 (0,002 Torr). nD = 1,5001, [a] D =-26, 7 (c = 5 in Benzol).
Beispiel 8
Trennung des reinen racemischen
2-Methyl-2-benzyloxy-malonsäure-monoäthylesters über das Yohimbinsalz
5,0 g (0,0198 Mol) über das racemische Säurechlorid vorgereinigter racemischer 2-Methyl-2-benzyl oxy-malonsäure-monoäthylester wird zusammen mit 7,01 g (0,0198 Mol) Yohimbin in Athanol gelöst und die Lösung fast bis zur Trockne eingeengt.
Dann wird der ölige Rückstand in Essigester aufgenommen, mit einer Spur von (R)- (+)-2-Methyl- 2-benzyloxy-malonsäure-monoäthylester-yohimbinat angeimpft, wobei optisch bereits reines Yohimbinsalz des rechts drehenden Halbesters auskristallisiert :
Farblose Nadeln, Smp. 157 (Zers.), [a] 20 = + 34 (c = 0,5 in Äthanol).