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Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolverbindungen.
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==================================== Die Erfindung bezieht sich auf
ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolverbindungen.
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Sie bezieht sich insbesondere auf ein verbessertes Verfahren zur
Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolverbindungen der Formel
worin R Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Eohlenstoffatomen ist,
wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, tert.-Butyl oder n-Pentyl. Diese 3-Eydroxyisoxazolverbindungen
sind nützlich, beispielsweise als Bodenfungizide.
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Die 3-Hydroxyisoxazolverbindung der obigen Formel (I)
wurde
hergestellt gemäß der Veröffentlichung in der französischen Patentschrift Nr. 1
446 728, erteilt an Iwai et al. am 13.6.1966, durch Reaktion eines Propiolsäurederivats
der Formel R - C o C - COOR' (11) worin R die oben beschriebene Bedeutung hat und
R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, mit Hydroxylamin in
Gegenwart eines Alkalimetallhydroiyds.
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Das bekannte Verfahren hat jedoch einige Nachteile, die unter wirtschaftlichen
Gesichtspunkten zu verbessern sind.
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Es ist nämlich eine günstige Ausbeute der gewünschten SHydroxyisoxazolverbindung
mit hoher Reinheit nicht zu erreichen, weil die Bildung von Nebenprodukten, 5-Isozazolon,
eine weitere Reinigungsstufe zwingend erfordert, um ein reines Produkt erhalten
zu können.
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Als ein Ergebnis umfangreicher Untersuchungen über eine verbesserte
Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolverbindungen ist nun unerwarteterweise gefunden
worden, daß die Verwendung eines Erdalkalimetallhydroxyds anstelle eines Alkalimetallhydroiyds
in dem Verfahren gemäß der obigen französischen Patentschrift eine bemerkenswerte
hohe Ausbeute der 3-Hydrozyisoxazolverbindung mit einer aufigezeichneten hohen Reinheit
ermöglicht, ohne irgendwelche weiteren Reinigungaverfahren und die Erzeugung einer
merklichen Menge von 5-Isozazolon-Nebenprodukten im Vergleich mit dem in der französischen
Patentschrift offenbarten Verfahren. Ueberdies ist das in dem Verfahren zu verwendende
Erdalkalimetallhydroxyd weniger kostspielig als daß nach der französischen Patentschrift
zu verwendende Eydroxyd. Im einzelnen kann eine hohe Ausbeute nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren von mehr als etwa 90 ffi an 3-
Hydroxyisoxazolverbindung
(I) mit einer hohen Reinheit von mehr als etwa 95 P ohne jegliches weiteres Reinigungsverfahren
erhalten werden, während gemäß dem oben erwphn ten bekannten Verfahren eine Ausbeute
von etwa 85 ffi des gewünschten Produkts mit einer Reinheit von etwa 70 % erhalten
werden kann, wenn nicht eine weitere Reinigung stattfindet, und selbst bei einem
Streben nach einem gleichen Reinheitsgrad wie demjenigen gemäß vorliegenden Verfahren
lassen sich selbst mittels weiterer Reinigungsverfahren nur Ausbeuten von bestenfalls
60 ffi erreichen.
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Es ist daher ein Ziel der Erfindung, ein verbessertes und wirtschaftlich
vorteilhaftes Verfahren für die Herstellung der 3-Hydroxyisozazolverbindung der
Formel (I) aufzuzeigen.
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Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der folgenden speziellen
Beschreibung.
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Gemäß der Erfindung wird das Verfahren zur Herstellung der 3-Hydroxyisoxazolverbindung
der obigen Formel (I), worin das als Ausgangsstoff verwendete Propiolsäurederivat
mit der obigen Formel ( mit Hydroxylamin zur Reaktion gebracht wird, in der Weise
verbessert, daß die Reaktion in Gegenwart eines Erdalkalimetallhydroxyds durchgeführt
wird' wobei das Erdalkalimetallhydroxyd in einer Menge verwendet wird, die ausreicht,
um das Reaktionemedium bei einem alkalischen pH-Wert zu halten.
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Bei der Ausführung des erfindungsgemäßen verbesserten Verfahrens
kann die Reaktion bevorzugt in einem Reaktionslösungsmittel ausgeführt werden. Als
ein Reaktionslösungsmittel können verwendet werden Wasser oder irgendein organisches
Lösungsmittel, welches sich bei der Reaktion des nicht vorliegenden Verfahrensiwidrig
verhält. Geeignete Beispiele von Reaktionslösungsmitteln, die verwendbar sind, schliessen
ein Wasser; Alkohole, wie Methanol, Äthanol; zyklische
Äther, wie
Dioxan, Tetrahydrofuran; aromatische Eohlenwasserstoffe, wie Benzol; wäßrige Alkohole,
wie wäßriges Methanol, wäßriges Äthanol; und wäßrige zyclische Äther, wie wäßriges
Dioxan und wäßriges Tetrahydrofuran.
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Obwohl der Reaktionsteilnehmer Hydroxylamin in der Form einer freienBase
inkorporiert werden kann, ist es üblich und zweckmäßig, ein anorganisches oder organisches
Säureadditionssalz davon zu verwenden, beispielsweise Hydrochlorid, Sulfat und dergleichen.
Wenn man als einen Reaktionsteilnehmer ein Säureadditionssalz, wie ein Sulfat des
Hydrozylamins verwendet, welches in einem von Wasser abweichenden Reaktionslösungsmittel
sehr leicht löslich ist, dann ist es zweckmäßig, die Reaktion unter Verwendung von
Wasser oder eines wäßrigen organischen Tösungsmittels, wie wäßriges Methanol, wäßriges
Dioxan und dergleichen als Reaktionslösungsmittel durchzuführen.
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Geeignete Beispiele für Erdalkalimetallhydroxyde, die verwendet werden
können, schließen ein Calciumhydroxyd und Bariumhydroiyd im allgemeinen kann Calciumhydroxyd
sehr vorteilhaft für die Zwecke der Erfindung angewendet werden, und swar wegen
seiner leichten Erhältlichkeit bei niedrigem Preis.
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In dem erfindungsgemäßen Verfahren kann das als Ausgangsmaterial
verwendete Propiolsäurederivat (II) und Hydroxylamin (als'eine freie Base) vorteilhaft
verwendet werden in einem Molverhältnis von etwa 1 : 1 bis etwa 1 etwas mehr als
1. Ee ist in dem erfindungsgemäßen Verfahren wesentlich, das ErdaIkalimetallhydroxyd
in einer Menge anzuwenden, die ausreicht, um in dem Reaktionsmedium einen alkalischen
pH-Wert aufrechtzuerhalten. Wenn eine freie Hydroxylaminbase als ein Reaktionsteilnehmer
verwendet wird, dann wird das Erdalkalimetallhydroxyd bevorzugt angewendet in einer
Menge von wenigstens etwa 0,5 Mol, und zweckmäßiger
etwa 1,0 bis
1,5 Mol pro Mol der freien Hydroxylaminbase, und wenn das Hydroxylamin in der Form
eines Säureadditionssalzes verwendet wird, dann kann das Erdalkalimetallhydroxyd
bevorzugt in einer Menge angewendet werden, welche auareicht, das Säureadditionssalz
in die entsprechende freie Base umzuwandeln und gleichzeitig das Reaktionsmedium
bei einem alkalischen pH zu erhalten, und es liegt diese Menge üblicherweise in
dem Bereich von wenigstens 1,0 Mol, noch zweckmäßiger etwa 1,5 bis 2,0 Mol, pro
Mol des Säureadditionssalzes.
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Die Reaktionstemperatur ist in diesem Verfahren nicht kritisch, Jedoch
ist es üblich und zweckmäßig, die Reaktion bei Umgebungstemperatur, wie Raumtemperatur
oder höher und besonders zweckmäßig bei Rückflußtemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels
auezuSffhren. Die Reaktionsdauer ist veränderlich und hängt von der Menge des Erdalkalimetallhydroxyds
und der angewendeten Reaktionstemperatur ab, die Reaktion kann aber üblicherweise
in etwa 2 bis 6 Stunden bei einer Rückflußtemperatur des angewendeten Reaktionslösungsmittels
beendet werden.
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Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt leicht aus
dem Reaktionsgemisch durch eine der üblichen Methoden gewonnen werden. BeispielBweise
kann das Reaktionsprodukt (I) nach Beendigung der Reaktion durch ein sehr einfaches
Verfahren gewonnen werden, welches umfaßt das Ana:.Üern des Reaktionsgemisches mit
einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, Salzsäure oder Salpetersäure, das Entfernen
eines gegebenenfalls vorhandenen anorganischen Salzes durch Filtration, Einengen
und anschließendes Abkühlen.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie in ihrem
Umfang zu beschränken.
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BeisPiel 1 Herstellung von 3-Hydroxy-5-meth.Ylisoxazol Zu einem Gemisch
von 14,8 g pulverförmigem Calciumhydroxyd in 50 ml Wasser wurden hinzugefügt 30
g einer 30 gewichtsprozentigen wäßrigen Lösung von Hydroxylaminsulfat, während unter
Eiskühlung bei innerer Temperatur unterhalb 10°C genügend gerührt wurde. Das erhaltene
Gemisch wurde bei dieser Temperatur weitergerührt, und eine Lösung von 9,8 g Nethyltetrolat
in 30 ml Methanol wurde hinsugefügt. Die Temperatur des Reaktiolaegemiaches wurde
allmählich auf Raumtemperatur erhöht. Dann wurde das Reaktionsgemisch 5 Stunden
am Rückfluß erhitzt.
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Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf einen pH von 2 angesäuert
durch Hinzufügen einer 30 volumenprozentigen Salpetersäure, und dann unter vermindertem
Druck auf ein Volumen von etwa 70 ml eingeengt. Das gonzentral wurde in einem Eiswasserbad
abgekühlt, wonach sich das gewünschte Produkt in situ als blaß-gelbe Nadeln abschied.
Die so abgeschiedene Substanz wurde durch Filtration gewonnen, mit einer kleinen
Menge kaltem Wasser ge- -waschen und dann in einem rockenapparat getrocknet, wobei
man 8,9 g des gewünschten Produkts mit einer Reinheit von 98,4 % als Kristalle erhielt,
die bei 85 bis 86 °C schmelzen. Ausbeute: 88,5 . Es wurde keine Verfärbung der so
erhaltenen Kristalle nach einer Standzeit von etwa 1 Monat beobachtet.
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Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und zu einem
Volumen von etwa 50 ml eingeengt. Nach dem Abkühlen wurde die in situ abgeschiedene
kristalline Substanz durch Filtration gewonnen und in einem Trockner getrocknet,
wobei man 0,5 g des gewünschten Produkts mit einer Reinheit von 95,3 % als blaß-gelbe
Nadeln erhielt,
die bei 83 bis 84°C schmelzen. Ausbeute: 4,9 % Nach
der Vereinigung der in vorerwähnter Weise erhaltenen zwei Gruppen von Kristallen
erhielt man das gewWnschte Produkt mit, hoher Reinheit von etwa 95 ffi mit einer
hohen AsWbeute von 95,4 * ohne die anwendung irgendeines Reinigungsverfahrens.
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Beispiel 2 Herstellung von 3-Hydroxy-5-methylisoxazol Die Reaktion
wurde ausgeführt ia der gleichen Weise wie im obigem Beiepiel 1 mit der Ausnahme,
daß 8,3 g Hydroxylaminhydrochlorid, 11,9 g Calciumhyroxyd und 11,2 g Äthyltetrolat
verwendet wurden. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch durch
Hinzufügen einer 2Q volumenprosentigen Schwefelsäure auf einen pH von 2 angesäuert.
Die in situ abgeschiedenen anorganischen Salze wurden durch Filtration gewonnen
und mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen. Das vereinigte Filtrat mit den Waschflüssigkeiten
wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 20 ml eingeengt und in einem
Eiswasserbad abgekühlt, wobei man das gewünschte Produkt als blaß-gelbe Nadeln erhielt,
die durch Filtration gewonnen, mit kaltem Wasser gewaschen und dann in einem Trockner
getrocknet wurden, wobei man 8,7 g des gewünschten Produkts als blaßgelbe Nadeln
erhielt, die bei 860C schmelzen. Ausbeute: 87,2 %, Reinheit: 99,2 %.
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Nun wurden in der Vereinigung aus Filtrat und Waschflüssigkeiten
(22ml) 5 g Natriumchlorid noch heiß gelöst, und die erhaltene Lösung wurde abgekühlt,
wobei man 0,7 g blaß-gelbe Nadeln erhielt, die bei 83 bis 84°C schmelzen.
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Ausbeute: 6,7 *, Reinheit: 94,8 %.
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Nach der Vereinigung der zwei Gruppen von in obiger Weise hergeatellten
Kristallen erhielt man das gewünschte Produkt voB einheit mit hoher Ausbeute von
93e9 % ohne Anwendung irgendeines Reinigungsverfahrens.
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Beispiel 3 Herstellung von 3-flydroxyisoxazol Die Reaktion wurde
ausgeführt in der gleichen Weise wie im obigem Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß
8,3 g Hydroxylaminhydrochlorid, 14,8 g Calciumhydroxyd und 9,8 g Äthylpropiolat
angewendet wurden. Nach der Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch durch
Hinzufügen konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 2 angesäuert und unter vermindertem
Druck auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt, dann wurde das Konzentrat in einem
Eiswasserbad abgekühlt, wobei man matt-gelbe Schuppen erhielt, die durch Piltration
gewonnen, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet wurden, wobei man 7,5 g des
gewünschten Produkts als Kristalle erhielt, die bei 97 bis 9800 schmelzen.
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Ausbeute: 87,2 *, Reinheit: 99,2 %.
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Dann wurde das vereinigte Filtrat mit den WaschflUssigkeiten, wie
aben auf etwa 30 ml eingeengt und die in situ abgeschiedene kristalline Substanz
wurde in der gleichen Weise wie oben behandelt und getrocknet, wobei man 0,9 g gelbe
Schuppen erhielt, die bei 94 bis 9500 schmelzen.. Ausbeute: 10,0 *, Reinheit: 94,1
%.
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Nach der Vereinigung der in vorstehender Weise gewonnenen zwei Gruppen
von Kristallen erhielt man das gewünschte Produkt mit hoher Reinheit in einer hohen
Ausmeute von 97,2 % chne irgendein besonderes Reinigungsverfahren.
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Die gewonnenen Kristalle wurden wie oben vereinigt und dann aus n-Hexan
umkristallisiert, wobei man 7,6 g farblose Kristalle erhielt, die bei 98 bis 990C
schmelzen. Ausbeute: 89,4 %, Reinheit: 100,3 %.
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Danach wurden einige Beispiele für die Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolderivaten
gemäß vorliegender Erfindung nach der Lehre der obigen französischen Patentschrift
zu Vergleichszwecken durchgeführt.
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Darstellung 1 3-EYdro=zY-5-metkYlisoxazol Zu einer Lösung von 5,6
g Athyltetrolat in 10G ml Äthanol wurde eine Lösung hinzugefügt, die hergestellt
war durch Zugabe von 13,9 g Hydroxylaminhydrochlorid zu 180 ml einer 10 %igen wäßrigen
Natriumhydroxydlösung. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur
stehengelassen und dann durch Hinzufügen konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das
angesäuerte Gemisch wurde dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte
wurden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet.
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Nach Entfernen des Äthers durch Destillation erhielt man 4,0 g einer
gelblich-orangefarbigen kristallinen Substanz (Reinheit: 85,7 %), die bei 80 bis
820C schmilzt. Ausbeute: 69,2 ,.
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Die so erhaltene rohe kristalline Substanz wurde aus n-Hexan umkristallisiert
und ergab 3,2 g des gewünschte,n Produkts als farblose Nadeln (Reinheit: 98,9-ffi),
die bei 84 bis 8600 schmelzen. Ausbeute: 64,6 %. Nach Stehenlassen während einer
Woche bei Umgebungstemperatur verfärbten
sich die gereinigten Kristalle
nach gelblich-orange.
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Darstellung 2 3-Hydroxyisoxazol Nach dem gleichen Verfahren wie bei
der obigen Darstellung 1, mit der Ausnahme, daß 4,9 g Äthylpropiolat anstelle von
Äthyltetrolat verwendet wurden, erhielt man 2,5 g des gewünschten Produkts als kristalline
Substanz (Reinheit: 98,5 *), die bei 98 bis 99°C schmilzt. Ausbeute: 59 *.
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Patentansprüche: