DE1948368B2 - Verfahren zur gewinnung von optisch aktivem pantolacton - Google Patents
Verfahren zur gewinnung von optisch aktivem pantolactonInfo
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Description
zeitigem Rühren, so beginnt das, d(-^)-Q-Acetyl- so weit beschränkt werden, daß hierdurch lediglich
pantoIactoB auszyJkristaJlisieren, Auf Grund dieser eine Abnahme der Viskosität der binären Phase
Kristallisation verschiebt sich die Zusammensetzung eintritt,
der Flüssigkeit in dem binären System von Punkt B Pie Impfkristalle des optisch, aktiven OAsetyl-
ZU Punkt C, * 5 pantolactons eignen sich, um so besser für die optische
Für den Fall einer optischen Aufspaltung eines Aufspaltung, je feiner sie sind. Eine wirksame Optische
optisch nicht racemisehen Gemisches, be: welchem Aufspaltung erzielt man, wenn, die Menge der zuge-
also eines der optisch aktiven Isomeren gegenüber gebenen Impfkristalle wenigier als 5 Vo der gesamten
dem Antipoden im Überschuß vorliegt, läßt sich das flüssigen Phase beträgt-
gleiche Verfahren anwenden, wie aus der Linie 4'-ß'-C *9 Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle von optisch
gemäß der Figur ersichtlich ist, indem man also aufgespaltenem Q-Acetylpantolactpn können weiter
die emeö Überschuß 1-Isomeres aufweisende flüssige durch Waschen oder Umkristallisieren in einem gePhase
mit l-Isomerenkristallen. impft, eigneten Lösungsmittel, wig Isopropyläther, gereinigt
Mit fortschreitender Kristallisation des gewünschten werden. Auf diese Weise kann man reine Kristalle
Isomeren in dem binären System erreicht der mengen- 15 mit einem absoluten Wert, der optischen Drehung
mäßige Anteil sowohl der d- als auch der 1-Bestandteile von über 13,7° (optische Reinheit über 98 °/„) erhalten,
einen Punkt der Übersättigung des Antipoden, in Das optisch aufgespaltene Q-Acetylpantolacton
welchem dieser nicht mehr in flüssiger Phase in dem läßt sich unter Rückflußbeclinguagen mit einer Mine-System
verbleiben kann. Bei der praktischen Aus- ralsäure in an sich bekannter Weis? hydrolysieren, Aus
führung der optischen Aufspaltung in einem binären *<>
der Reaktionslösung kann man das optisch aktive System ist es daher sehr zweckmäßig, die Kristalli- Pantolacton durch Extrahieren mit einem geeigneten
sation kurz vorher abzubrechen, bevor der absolute Lösungsmittel, wie Dichioräthan, nach dem Neutrali-Wert
der optischen Drehung des binären Systems ab- sieren und Entfernen der Essigsäure und des Wassers
zunehmen beginnt. Beispielsweise lassen sich optisch abtrennen,
aktive Kristalle mit einem absoluten Wert der spezi- »5 E)as zur optischen Aufspaltung gemäß der Erfin-
fischen Drehung von 12,5 bis 13,5° (optische Reinheit dung als AusgangsmateriaJI verwendete d,l-O-Acetyl-
s= 89 bis 96°/0) erhalten, wenn man die Kristalle pantolacton läßt sich durch Umsetzen von d,l-Panto-
des optisch aufgespaltenen Isomeren abtrennt, sobald lacton mit einem äquivalenten Volumen oder einem
der absolute Wert der optischen Drehung des binären Überschuß an Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid
Systems den Maximalwert erreicht. Zur Regelung 30 herstellen. Das bei dieser Acetylierung erhaltene
der Kristallisation wird der Maximalwert der Drehung Reaktionsgemisch wird dann bei vermindertem Druck
in dem binären System fortlaufend bestimmt. destilliert, wobei man racemisches O-Acetylpanto-
Zur Erleichterung des Abfiltrierens gibt man vor- lacton (Sp. 130 bis 135cC/10mmHg, Fp. 13,5°C)
zugsweise eine geringe Menge eines organischen Lö- in großer Ausbeute erhält.
sungsmittels zu dem binären System vor der optischen 35 Die Erfindung wird nun an Hand der folgenden
Aufspaltung durch Kristallisation oder nach der Kri- Beispiele weiter erläutert:
stallisation zu. Als organisches Lösungsmittel ver- . · 1 1
wendet man ein Lösungsmittel für das O-Acetyl- Beispiel l
pantolacton. Brauchbare Lösungsmittel sind beispiels- 1300 g racemisches Pantolacton wurden in 1350 g
weise Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Iso- 40 Essigsäureanhydrid aufgelöst, und das Gemisch wurde
propanol, Äther, wie Äthyläther, n-Propyläther oder 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Nachdem die Essig-
Isopropyläther, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Di- säure und das überschüssige Essigsäureanhydrid ent-
chloräthan oder Trichloräthylen, aromatische Koh- fernt worden waren, wurde der Rückstand bei ver-
lenwasserstoffe, wie Benzol, Xylol, oder Toluol, mindertem Druck destilliert, wobei 1620 g racemisches
Amide, wie Dimethylformamid oder Acetamid, Ke- 45 O-Acetylpantolacton vom Siedepunkt 125 bis 1300C/
tone, wie Aceton oder Methylethylketon, Ester, wie 10 mm Hg in einer Ausbeute von 94,2 % erhalten
Essigsäureäthylester, Essigsäure-n-propylester, Essig- wurden.
säureisobutylester, Essigsäure-n-butylester, Essigsäure- Durch Titrieren der Acetylgruppe wurde eine Rein-
isoamylester oder Essigsäureisopropylester, wobei heit des O-Acetylpantolactoiis von 100% festgestellt,
diese Lösungsmittel gegebenenfalls in Mischung mit 50 Auf gleiche Weise wurden d(—yO-Acetylpantolacton
Wasser oder als Lösungsmittelgemische angewendet und l-(+)-O-Acetylpantolacton hergestellt (Ausbeute
werden können. 92 bis 95°/0; äff = -14°, bzw. äff = +14,0°).
Falls man das Lösungsmittel vor der optischen 10 g d(—VO-Acetylpantolacton mit einem äff
Aufspaltung durch Kristallisation zugibt, soll die =—14,0° wurden zu 2C0 g eines gemäß obigem Verzugegebene
Menge nicht mehr als 35 Gewichtsprozent 55 fahren erhaltenen racemischen O-Acetylpantolactons
der flüssigen Phase betragen. Falls die zugegebene zugegeben, und das Gemisch wurde durch Erwärmen
Menge mehr als 35°/0 beträgt, wird hierdurch eine in Lösung gebracht. Anschließend wurde auf 9 bis
unerwünschte, äußerst starke Stabilisierung des flüssi- 10c C abgekühlt und dann wurde 1,0 g d(—)-O-Acetylgen
Systems im unterkühlten Zustand bewirkt, was pantolacton mit einem äff = —14,0° unter Rühren
eine Verminderung der Ausbeute bei der optischen 60 zugegeben. Nach 1,75 Stunden wurden die Kristalle
Aufspaltung zur Folge haben kann. abfiltriert, wobei eine Ausbeute von 23,0 g mit einem
Die oben beschriebene Verwendung eines Lösungs- a? = —12,8° erhalten wurde. 20,0 g dieser Kristalle
mittels in dem binären System unterscheidet sich wurden mit 14 ml Isopropyläther bei einer Temperatur
grundsätzlich von der Verwendung eines Lösungs- von 4 bis 60C gewaschen, wobei 18,1 g Kristalle mit
mittels in einem ternären System, in welchem eine 65 einem <xff = —13,8° erhalten wurden,
große Lösungsmittelmenge zur selektiven Kristalli- Zu dem Filtrat wurden 200 g racemisches O-Acetyl-
sation verwendet wird. Im vorliegenden Fall muß pantolacton zugegeben und das Gemisch wurde durch
demgegenüber die zuzugebende Lösungsmittelmenge Erwärmen in Lösung gebracht. Nach dem Abkühlen
5 6
auf 9 bis 1O0C wurde das Gemisch mit 1 g Impf- bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand
kristallen von l(+)-O-Acetylpantolacton (jxf wurde mit Dichloräthan extrahiert. Nach dem Ent-
= +14,0°) unter Rühren versetzt. Die ausgefallenen fernen des Lösungsmittels wurden 6,9 g l(+)-Panto-
Kristalle wurden nach 2 Stunden abfiltriert, wobei lacton mit einem λ? = +48,8° und einer Reinheit
eine Ausbeute von 23,9 g mit einem «g5 = +13,1° 5 von 98,8% in 98°/oiger Ausbeute erhalten,
erhalten wurde. R . · ι ->
20 g dieser Kristalle wurden mit 10 ml Isopropyl- Beispiel ι
äther bei einer Temperatur von 4 bis 60C gewaschen, Ein gemäß Beispiel 1 hergestelltes Gemisch aus
wobei 18,0 g Kristalle mit einem «§" = +13,9° er- 200 g racemischem O-Acetylpantolacton, 10 g d(—)-O-
halten wurden. io Acetylpantolacton mit einem <x% = —14,0°, sowie
10 g gemäß obigem Verfahren erhaltenes d(—)-O- 30 ml Isopropyläther wurde auf 4 bis 5°C abgekühlt,
Acetylpantolacton mit einem «f == —13,9° wurden und dann wurde 1,0 g d(—)-O-Acetylpantolacton-
unter Rückfluß mit 10 ml l%iger wäßriger Salzsäure Impfkristalle mit einem α? = —14,0° unter Rühren
1,5 Stunden lang gekocht. Anschließend wurden das zugegeben. Nach 2 Stunden wurden die ausgefallenen
Wasser, Essigsäure und die Salzsäure bei verminder- 15 Kristalle abfiltriert, wobei eine Ausbeute von 24,0 g
tem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde auf mit einem «? = —12,9° erhalten wurde.
Zimmertemperatur abgekühlt, wobei 7,3 g weiße n . .
Kristalle mit einem ocf = -48,5° (c = 2, Wasser) Beispiel 5
bei einer Ausbeute von 97% erhalten wurden. Die 18 ml 80%iger wäßriger Isopropylalkohol wurden
durch Säure-Base-Titration ermittelte Reinheit des ao zu 200 g gemäß Beispiel 1 hergestelltem racemischem
Pantolactons betrug 99,5%. O-Acetylpantolacton zugegeben. Nachdem das Ge-
10 g l(+)-O-Acetylpantolacton mit einem ottf misch auf 00C abgekühlt worden war, wurden 1,0 g
= +13,9° wurden unter Rückfluß mit 10 ml l%iger l(+)-O-Acetylpantolacton-Impfkristalle mit einem
Schwefelsäure 1,5 Stunden lang gekocht. Das Reak- «? = +14,0° unter Rühren zugegeben. 2,5 Stunden
tionsgemisch wurde mit Natriumcarbonat auf einen 25 nach dem Zugeben der Impfkristalle wurden 12,0 g
pH-Wert von 6,0 neutralisiert, und das Wasser wurde Kristalle mit einem «? = +13,0° erhalten.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
Claims (2)
1. Verfahren zur Gewinnung von optisch aktivem 5 durch racemisches Pantolacton unvermeidlich.
Pantolacton durch Acetylierung von racemischem. Die bekannten Verfahren eigneten sich somit nicht Pantolacton und Aufspaltung des Gemisches von für die Ausführung in technischem Maßstab.
Pantolacton durch Acetylierung von racemischem. Die bekannten Verfahren eigneten sich somit nicht Pantolacton und Aufspaltung des Gemisches von für die Ausführung in technischem Maßstab.
d(—VO-Acetylpantolacton und !(+VAcetylpanto- Die Erfindung schafft ein sehr wirksames Verfahren
lacton, dadurch gekennzeichnet, daß zum Herstellen von optisch aktivem Pantolacton
man das Gemisch in homogener flüssiger Phase io durch Aufspaltung eines Gemisches von d(—)-O-Acemit
optisch aktiven Impfkristallen eines der beiden tylpantolacton und l(-)-)-Acetylpantolacton, dessen
Enantiomeien in einem, binären System bei einer Besonderheit darin besteht, daß man das Gemisch
Temperatur unter 13,5PC versetzt und die aus- in homogener flüssiger Phase mit optisch aktiven
fallenden Kristalle des den Impfkristallen ent- Impfkristallen eines der beiden Enantiomeren in
sprechenden Enantiomeren abtrennt und sodann »s einem binären System bei einer Temperatur unter
in an sich bekannter Welse hydrolysiert. 13,5° C versetzt und die ausfallenden Kristalle des
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g§- den Impfkristallen entsprechenden Enantiomeren abkennzeichnet,
daß man ein Lösungsmittel in einer trennt und sodann in an sich bekannter Weise hydro-Menge
von nicht mehr als 35%. bezogen auf das lysiert.
Gewicht der flüssigen Phase, vor oder nach dem ao Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als
Auskristallisieren des Enantiomeren zugibt. Ausgangsaiaterial verwendete racemische O-Acetyl-
pantolacton läßt sich aus racemischem Pantolacton durch Acetylieren in an sich bekannter Weise her-
stellen. Nach der optischen Aufspaltung wird dann
as die Acetyigruppe durch Hydrolysieren in verdünnter
Mineralsäure in an sich bekannter Weise wieder ab-
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung gespalten.
von optisch aktivem Pantolacton durch Acetylierung Aus der Literatur (vgl. J.A.C.S., Bd. 63, S. 2665
von racemischem Pantolacton und Aufspaltung des [1941]) ist lediglich das d(—J-O-Acetylpantolacton
Gemisches von d(—VO-Acetylpantolacton und 30 als Kristalle vom Schmelzpunkt 44 bis 45° C und
K+VO-Acetylpantolacton. einem af = -13,10C (C «= 2,27, 95% Äthanol)
d(—)-Pantolacton, ein Zwischenprodukt bei der bekannt. Dieses bekannte d(—VO-Acetylpantolacton
Herstellung von wirksamen Medikamenten, z. B. wurde durch Acetylierung von optisch aktivem
von Calcium-d(+)-pantQthenat, d(-f)-Pantothenyl- d(—)-Pantolacton hergestellt. Ein Verfahren zur
alkohol, d(+)-Panthetin u dgl., wurde allgemein 35 optischen Aufspaltung von racemischem O-Acetyldurch
optische Aufspaltung von racemischem Panto- pantolacton ist also noch nicht bekannt,
lacton hergestellt. Der wesentliche Gesichtspunkt der Erfindung
lacton hergestellt. Der wesentliche Gesichtspunkt der Erfindung
Zur Herstellung von optisch aktivem Pantolacton beruht auf der Tatsache, daß die optische Aufspalaus
racemischem Pantolacton wurden die folgenden tung duich selektive Kristallisation in einem binären
Substanzen zur optischen Aufspaltung verwendet: 40 System ausgeführt wird. Bisher ist keine optische
Chinin (USA-Patentschrift 2 319 545), Brucin (USA.- Aufspaltung in einem binären System bekannt, in
Patentschrift 2 390 281) oder Strychnin [Chemical welchem weder ein optisches Aufspaltungsmittel noch
Abstracts, Bd. 41, S. 6199 [1947]), Galactamin (briti- ein Lösungsmittel für die selektive Kristallisation
sehe Patentschrift 773 174), 1-a-Phenyläthylamin (Phar- angewendet werden.
mazie, Bd. 12, S. 254 [1957], DDR-Patentschrift 45 Es wurde gefunden, daß man eine homogene flüssige
16482 und USA.-Patentschrift 3 185 710) sowie Phase aus zwei optischen Isomeren, nämlich d(—VO-1-Aminosäuren
(japanische Patentschrift 12149/68). Acetylpantolactor und l(+)-O-Acetylpantolacton in
Es ist ferner bekannt, daß racemisches Pantolacton einem binären System bei einer Temperatur unter
mit wäßrigem Ammoniak unter Bildung von Ammo- 13,5°C durch Impfen mit einem der beiden optisch
niumpantoat reagiert, welches durch selektive Kristalli- 5° aktiven Isomeren aufspalten kann. Es wurde ferner
sation aus wäßrigen Alkoholen in die optisch aktiven gefunden, daß man dieses Verfahren in einem binären
Isomeren aufgespalten werden kann (belgische Patent- System nur dann ausführen kann, wenn ein beträchtschrift
698 139). Diese bekannten Verfahren weisen licher Unterschied hinsichtlich des Schmelzpunkts
jedoch verschiedene Nachteile auf und lassen sich zwischen den beiden optisch aktiven Isomeren und
instesondere nicht in befriedigender Weise in tech- 55 dem Racemat vorhanden ist und gleichzeitig eine
ntechem Maßstab ausführen. sehr große Stabilität der gegenseitigen Lösungen der
Beispielsweise sind die anzuwendenden Aufspal- beiden Isomeren im unterkühlten Zustand vorliegt,
tungsmittel derart teuer, daß umständliche Verfah- Das optische Aufspaltungsverfahren in dem binären
rensvorgänge erforderlich sind, um diese Substanzen System ist in der Zeichnung an Hand eines Phasenmöglichst
weitgehend wiederzugewinnen. Außerdem 60 diagramms für ein optisches Isomerenpaar von
sind die Ausbeuten tei derartigen Verfahre Λ nicht O-Acetylpantolacton graphisch dargestellt,
immer gut. Bei der Herstellung von racemischem Schmilzt man beispielsweise das Racemat bei der
immer gut. Bei der Herstellung von racemischem Schmilzt man beispielsweise das Racemat bei der
Ammoniumpantoat erfolgt unvermeidlich eine BiI- Temperatur Λ, weiche über der Temperatur £(13,5°C),
dung von racemischem Pantoamid als Nebenprodukt also über dem Schmelzpunkt des Racemats liegt,
der Umsetzung von racemischem Pantolacton mit 65 unterkühlt die racemische Schmelze bis auf die Temder
wäßrigen Ammoniaklösung. Aus diesem Grund peratur B, welche unter dem Schmelzpunkt des Racemuß
das racemische Ammoniumpantoat gereinigt mats liegt, und impft selektiv mit Impfkristallen, beiwerden:
ferner ist die Stabilität einer übersättigten spielsweise mit d(—VO-Acetylpantolacton unter gleich-
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |