DE69917025T2

DE69917025T2 - Enantiomerenreine substituierte oxaazaverbindungen, ihre salze und verfahren zur herstellung beider

Info

Publication number: DE69917025T2
Application number: DE69917025T
Authority: DE
Inventors: Naoki Edogawa-ku OHTA; Toru Edogawa-ku MAKINO; Sadahiro Edogawa-ku SHIMIZU
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-06-17
Filing date: 1999-06-16
Publication date: 2005-03-31
Anticipated expiration: 2019-06-17
Also published as: EP1088825B1; NO20006393L; ES2221462T3; EP1088825A1; EP1088825A4; DE69917025D1; WO1999065918A1; US6423843B1; NO20006393D0; EP1088825B9; PT1088825E

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft Zwischenprodukte für die Herstellung antimikrobieller Verbindungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Hintergrund
Die 3-Amino-4-fluormethylpyrrolidinylgruppe ist als Substituent von Chinolonverbindungen brauchbar. Es gibt diesen Substituenten in vier stereoisomeren Formen, die von der Konfiguration der Aminogruppe und Fluormethylgruppe am Pyrrolidinring herrühren. Es gibt nämlich zwei Isomere, cis- und trans-Formen, und von jedem dieser Isomere gibt es stereoisomere Formen mit einer enantiomorphen Beziehung, so dass es die Gruppe in vier isomeren Formen gibt. Von diesen vier Isomeren ist die (3S,4S)-3-Amino-4-fluormethylpyrrolidinylgruppe der folgenden Formel
welche eine von den enantiomorphen Beziehungen der cis-Konfiguration aufweist und ein Chinolon mit exzellenter antimikrobieller Aktivität und Sicherheit ergibt, am brauchbarsten.
Zur Einführung dieser (3S,4S)-3-Amino-4-fluormethylpyrrolidinylgruppe in eine Chinolonverbindung benötigt man (3S,4S)-3-Amino-4-fluormethylpyrrolidin (Formel (Va)):
oder ein Derivat davon. Um dieses (3S,4S)-3-Amino-4-fluormethylpyrrolidin oder ein Derivat davon zu erhalten, ist es zweckmäßig, (3S,4S)-3-Amino-4-hydroxymethylpyrrolidin (Formel (IVa)):
oder ein Derivat davon zu gewinnen und ein Fluoratom in die Verbindung einzuführen.
Wenngleich cis-3-Amino-4-hydroxymethylpyrrolidin als Racemat bekannt ist, gilt dies für ein Verfahren zur Synthese von (3S,4S)-3-Amino-4-hydroxymethylpyrrolidin allerdings nicht. Es war daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein effizientes Verfahren zur Herstellung von (3S,4S)-3-Amino-4-hydroxymethylpyrrolidin oder eines Derivats davon zur Verfügung zu stellen, das eine ausgezeichnete Bezugsquelle für den Substituenten zur effizienten Gewinnung exzellenter Chinolonverbindungen darstellt.
Erfindungsoffenbarung
Nach ausgiebigen Untersuchungen wurde erfindungsgemäß gefunden, dass im Verlauf einer mit Aceton (oder mit einer geeigneten Ketonverbindung) in Beziehung stehenden Ringschlussreaktion von Aminogruppe und Hydroxymethylgruppe ein kondensiertes 1,3-Oxazin-Derivat (III) gebildet wird, wenn man ein racemisches cis-3-Amino-4-hydroxymethylpyrrolidin-Derivat der Formel (I) mit Mandelsäure als optisch aktive Verbindung in Aceton (oder im Beisein einer geeigneten Ketonverbindung) behandelt, und dass eines der Isomere dieser Verbindung mit der optisch aktiven Mandelsäure ein Salz bildet und kristallin ausfällt.
Man hat nämlich herausgefunden, dass man die Enantiomere der Verbindung der Formel (I) trennen kann, indem man ein Salz der Oxazinverbindung der Formel (III) mit der optisch aktiven Mandelsäure kristallin ausfällt. Darüber hinaus hat man herausgefunden, dass man ein aus einem der Enantiomere bestehendes 3-Amino-4-hydroxymethylpyrrolidin-Derivat durch Öffnen des Oxazinrings auf einfache Art und Weise wiedergewinnen kann, indem man das Salz durch Entfernen der Mandelsäure und anschließende Hydrolyse in die freie Form überführt.
So beruht die vorliegende Erfindung auf dem Ergebnis, dass eines der Enantiomere des 3-Amino-4-hydroxymethylpyrrolidin-Derivats in einfacher Weise auf diese Art erhalten werden kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine Verbindung der folgenden Formel (IIIa):
oder Formel (IIIb):
worin
R¹ für
ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen),
eine Aralkylgruppe (mit einer Struktur, in der eine Arylgruppe Substituent einer 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylgruppe ist; die Arylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen),
eine Acylgruppe (die entweder aliphatisch oder aromatisch sein kann; im Falle einer aliphatischen Gruppe weist sie 1 bis 7 Kohlenstoffatome auf und kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Arylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und im Falle einer Arylgruppe als aromatische Gruppe und einer Arylgruppe als Substituent an der Fettkette einer aliphatischen Gruppe, kann sie einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen),
eine Alkyloxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), oder
eine Aralkyloxycarbonylgruppe (worin die Aralkylgruppe eine Struktur aufweist, in der eine Arylgruppe Substituent einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; die Arylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) steht;
R² für
ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen),
eine Aralkylgruppe (mit einer Struktur, in der eine Arylgruppe Substituent einer 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylgruppe ist; die Arylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen),
eine Acylgruppe (die entweder aliphatisch oder aromatisch sein kann; im Falle einer aliphatischen Gruppe weist sie 1 bis 7 Kohlenstoffatome auf und kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Arylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und im Falle einer Arylgruppe als aromatische Gruppe und einer Arylgruppe als Substituent an der Fettkette einer aliphatischen Gruppe, kann sie einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen),
eine Alkyloxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), oder
eine Aralkyloxycarbonylgruppe (worin die Aralkylgruppe eine Struktur aufweist, in der eine Arylgruppe Substituent einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; die Arylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) steht; und
R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für
eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), oder
eine Aralkylgruppe (mit einer Struktur, in der eine Arylgruppe Substituent einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; die Arylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) stehen; oder
R³ und R⁴ zusammengenommen eine zyklische Struktur eines 5- bis 8-gliedrigen, aus einer Polymethylenkette bestehenden Rings bilden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft des Weiteren jeden der folgenden Gegenstände:
Ein Salz und ein Hydrat davon, das aus einer Verbindung der Formel (IIIa) oder Formel (IIIb) und einer Säure als optisch aktive Verbindung gebildet ist;
das zuvor genannte Salz und ein Hydrat davon, worin die Säure als optisch aktive Verbindung D-Mandelsäure oder L-Mandelsäure ist;
das zuvor genannte Salz und ein Hydrat davon, worin die Säure als optisch aktive Verbindung D-Mandelsäure ist;
das zuvor genannte Salz und ein Hydrat davon, worin die Säure als optisch aktive Verbindung L-Mandelsäure ist;
das zuvor genannte Salz und ein Hydrat davon, worin R³ und R⁴ für die gleiche Gruppe stehen;
das zuvor genannte Salz und ein Hydrat davon, worin R³ und R⁴ Methylgruppen sind;
das zuvor genannte Salz und ein Hydrat davon, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist;
das zuvor genannte Salz und ein Hydrat davon, worin R² ausgewählt ist unter einer tert-Butoxycarbonylgruppe, einer 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe, einer Benzyloxycarbonylgruppe, einer p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, einer p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, einer Acetylgruppe, einer Methoxyacetylgruppe, einer Trifluoracetylgruppe, einer Chloracetylgruppe, einer Pivaloylgruppe, einer Formylgruppe und einer Benzoylgruppe;
das zuvor genannte Salz und ein Hydrat davon, worin R² eine Benzyloxycarbonylgruppe ist;
ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ia):
oder der Formel (Ib):
[wobei in obigen Formeln
R¹ für
ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen),
eine Aralkylgruppe (mit einer Struktur, in der eine Arylgruppe Substituent einer 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylgruppe ist; die Arylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen),
eine Acylgruppe (die entweder aliphatisch oder aromatisch sein kann; im Falle einer aliphatischen Gruppe weist sie 1 bis 7 Kohlenstoffatome auf und kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Arylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und im Falle einer Arylgruppe als aromatische Gruppe und einer Arylgruppe als Substituent an der Fettkette einer aliphatischen Gruppe, kann sie einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen),
eine Alkyloxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe (worin die Aralkylgruppe eine Struktur aufweist, in der eine Arylgruppe Substituent einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; die Arylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) steht;
R² für
ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), eine Aralkylgruppe (mit einer Struktur, in der eine Arylgruppe Substituent einer 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylgruppe ist; die Arylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen),
eine Acylgruppe (die entweder aliphatisch oder aromatisch sein kann; im Falle einer aliphatischen Gruppe weist sie 1 bis 7 Kohlenstoffatome auf und kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Arylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und im Falle einer Arylgruppe als aromatische Gruppe und einer Arylgruppe als Substituent an der Fettkette einer aliphatischen Gruppe, kann sie einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen),
eine Alkyloxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), oder
eine Aralkyloxycarbonylgruppe (worin die Aralkylgruppe eine Struktur aufweist, in der eine Arylgruppe Substituent einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; die Arylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) steht],
wobei das Verfahren die folgenden Schritte 1, 2 und 3 beinhaltet,
Schritt 1:
Behandlung eines enantiomeren Gemisches einer Verbindung der Formel (I):
(wobei in der Formel R¹ und R² wie oben definiert sind und die Substituenten R¹HN- und -CH₂OH an dem Pyrrolidinring in cis-Konfiguration stehen), mit einer Verbindung der Formel (II):
[wobei in der Formel
R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für
eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), oder
eine Aralkylgruppe (mit einer Struktur, in der eine Arylgruppe Substituent einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; die Arylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) stehen; oder
R³ und R⁴ zusammengenommen eine zyklische Struktur eines 5- bis 8-gliedrigen, aus einer Polymethylenkette bestehenden Rings bilden können],
im Beisein einer Säure als optisch aktiver Verbindung, wobei man ein Salz erhält, das aus einer Verbindung der Formel (IIIa):
oder der Formel (IIIb):
und der optisch aktiven Säure gebildet ist,
Schritt 2:
Entfernen der Säure aus dem Salz, das aus der Verbindung der Formel (IIIa) oder (IIIb) und der optisch aktiven Säure gebildet ist, wobei man die freie Form erhält, und
Schritt 3:
Hydrolyse der freien Form der Verbindung der Formel (IIIa) oder (IIIb), wobei man die Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) erhält;
das zuvor genannte Herstellungsverfahren, wobei die Säure als optisch aktive Verbindung D-Mandelsäure oder L-Mandelsäure ist;
ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ia):
[wobei in obiger Formel
R¹ für
ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen),
eine Aralkylgruppe (mit einer Struktur, in der eine Arylgruppe Substituent einer 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylgruppe ist; die Arylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen),
eine Acylgruppe (die entweder aliphatisch oder aromatisch sein kann; im Falle einer aliphatischen Gruppe weist sie 1 bis 7 Kohlenstoffatome auf und kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Arylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und im Falle einer Arylgruppe als aromatische Gruppe und einer Arylgruppe als Substituent an der Fettkette einer aliphatischen Gruppe, kann sie einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen),
eine Alkyloxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), oder
eine Aralkyloxycarbonylgruppe (worin die Aralkylgruppe eine Struktur aufweist, in der eine Arylgruppe Substituent einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; die Arylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) steht;
R² für
ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), eine Aralkylgruppe (mit einer Struktur, in der eine Arylgruppe Substituent einer 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylgruppe ist; die Arylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen),
eine Acylgruppe (die entweder aliphatisch oder aromatisch sein kann; im Falle einer aliphatischen Gruppe weist sie 1 bis 7 Kohlenstoffatome auf und kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Arylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und im Falle einer Arylgruppe als aromatische Gruppe und einer Arylgruppe als Substituent an der Fettkette einer aliphatischen Gruppe, kann sie einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen),
eine Alkyloxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), oder
eine Aralkyloxycarbonylgruppe (worin die Aralkylgruppe eine Struktur aufweist, in der eine Arylgruppe Substituent einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; die Arylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) steht],
wobei das Verfahren die folgenden Schritte 1, 2 und 3 beinhaltet,
Schritt 1:
Behandlung eines enantiomeren Gemisches einer Verbindung der Formel (I):
(wobei in der Formel R¹ und R² wie oben definiert sind, und die Substituenten R¹HN- und -CH₂OH an dem Pyrrolidinring in cis-Konfiguration stehen),
mit einer Verbindung der Formel (II):
[wobei in der Formel
R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für
eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), oder
eine Aralkylgruppe (mit einer Struktur, in der eine Arylgruppe Substituent einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; die Arylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen); oder
R³ und R⁴ zusammengenommen eine zyklische Struktur eines 5- bis 8-gliedrigen, aus einer Polymethylenkette bestehenden Rings bilden können],
im Beisein einer Säure als optisch aktiver Verbindung, wobei man ein Salz erhält, das aus einer Verbindung der Formel (IIIa):
und der optisch aktiven Säure gebildet ist,
Schritt 2:
Entfernen der Säure aus dem Salz, das aus der Verbindung der Formel (IIIa) und der optisch aktiven Säure gebildet ist, wobei man die freie Form erhält, und
Schritt 3:
Hydrolyse der freien Form der Verbindung der Formel (IIIa), wobei man die Verbindung der Formel (Ia) erhält;
das zuvor genannte Herstellungsverfahren, wobei die Säure als optisch aktive Verbindung D-Mandelsäure ist;
das zuvor genannte Herstellungsverfahren, wobei R³ und R⁴ für die gleiche Gruppe stehen;
das zuvor genannte Herstellungsverfahren, wobei R³ und R⁴ Methylgruppen sind;
das zuvor genannte Herstellungsverfahren, wobei R¹ ein Wasserstoffatom ist;
das zuvor genannte Herstellungsverfahren, wobei R² ausgewählt ist unter einer tert-Butoxycarbonylgruppe, einer 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe, einer Benzyloxycarbonylgruppe, einer p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, einer p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, einer Acetylgruppe, einer Methoxyacetylgruppe, einer Trifluoracetylgruppe, einer Chloracetylgruppe, einer Pivaloylgruppe, einer Formylgruppe und einer Benzoylgruppe;
das zuvor genannte Herstellungsverfahren, wobei R² eine Benzyloxycarbonylgruppe ist;
usw.
Ausführungsart der Erfindung
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) wird beschrieben.
Der Substituent R¹ steht für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe, eine Acylgruppe, eine Alkyloxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe. Ist R¹ eine andere Gruppe als ein Wasserstoffatom, welche so geartet ist, dass sie die Rolle einer Schutzgruppe übernehmen und auf einfache Art und Weise entfernt werden kann wie eine Benzylgruppe oder dergleichen, ist sie als Substanz brauchbar, die in mannigfaltige Verbindungen weiter überführt werden kann.
Die Alkylgruppe kann geradkettig, verzweigt oder zyklisch sein. Auch kann diese Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Substitutionsposition; allerdings ist das terminale Kohlenstoffatom wünschenswert. Wünschenswerte Halogenatome sind Fluor- und Chloratome. Die Substitutionszahl von Halogenatomen kann 1 oder > 1 sein; im Fall von Fluoratomen ist eine Perfluorsubstitution möglich. Die Alkylgruppierung der Alkoxylgruppe kann ebenfalls geradkettig oder verzweigt oder zyklisch sein. Als Alkylgruppe sind eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Methoxymethylgruppe, eine Methoxyethylgruppe und dergleichen wünschenswert.
Die Aralkylgruppe kann eine Struktur aufweisen, in der eine Arylgruppe Substituent einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist. Die Arylgruppierung davon kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Alkylgruppierung kann ebenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Diese Alkylgruppen und Alkylgruppierungen der Alkoxylgruppen können geradkettig oder verzweigt oder zyklisch sein. Als Aralkylgruppe sind eine α-Phenylethylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Nitrobenzylgruppe, eine Tritylgruppe, eine Tolylgruppe und dergleichen wünschenswert.
Die Acylgruppe kann entweder aliphatisch oder aromatisch sein. Im Fall einer aliphatischen Acylgruppe hat sie 2 bis 7 Kohlenstoffatome und ist entweder geradkettig oder verzweigt. Darüber hinaus kann die Fettkettengruppierung einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Arylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Substitutionsposition; allerdings ist das terminate Kohlenstoffatom wünschenswert. Als Halogenatom sind das Chloratom und Fluoratom wünschenswert. Die Substitutionszahl von Halogenatomen kann 1 oder > 1 sein; im Fall von Fluoratomen ist eine Perfluorsubstitution möglich.
Die Arylgruppe als Substituent aromatischer Acylgruppen und als Substituent der Fettkettengruppierung aliphatischer Acylgruppen kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Alkylgruppierung dieser Alkylgruppen und Alkoxylgruppen kann geradkettig oder verzweigt oder zyklisch sein. Als Acylgruppe sind eine Acetylgruppe, eine Methoxyacetylgruppe, eine Trifluoracetylgruppe, eine Chloracetylgruppe, eine Pivaloylgruppe, eine Formylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine Nitrophenylacetylgruppe und dergleichen wünschenswert.
Die Alkyloxycarbonylgruppe kann 2 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisen. Ihre Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Fluoratome und Chloratome sind als Halogenatom wünschenswert, und die Alkylgruppierung der Alkoxylgruppen kann geradkettig oder verzweigt oder zyklisch sein. Als Alkoxycarbonylgruppe sind eine Methoxycarbonylgruppe, eine tert-Butoxycarbonylgruppe, eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe und dergleichen wünschenswert.
Was die Aralkyloxycarbonylgruppe angeht, ist ihre Aralkylgruppierung in gleicher Weise zu behandeln wie die zuvor beschriebene Aralkylgruppe. Als Aralkyloxycarbonylgruppe sind eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe und dergleichen wünschenswert.
Der Substituent R² steht für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Araklygruppe, eine Acylgruppe, eine Alkyloxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe, und er kann in der gleichen Weise behandelt werden wie der Substituent R¹. Was den Substituenten R² angeht, sind eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Methoxymethylgruppe, eine Methoxyethylgruppe und dergleichen als Alkylgruppe; eine α-Phenylethylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Nitrobenzylgruppe, eine Tritylgruppe, eine Tolylgruppe und dergleichen als Aralkylgruppe; eine Acetylgruppe, eine Methoxyacetylgruppe, eine Trifluoracetylgruppe, eine Chloracetylgruppe, eine Pivaloylgruppe, eine Formylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine Nitrophenylacetylgruppe und dergleichen als Acylgruppe; eine Methoxycarbonylgruppe, eine tert-Butoxycarbonylgruppe, eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe und dergleichen als Alkyloxycarbonylgruppe; und eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe und dergleichen als Aralkyloxycarbonalgruppe bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel (I) können mit dem in dieser Beschreibung als Referenzbeispiele beschriebenen Verfahren hergestellt werden oder alternativ, indem man an diesem Verfahren gewisse Modifikationen vornimmt, die vom Fachmann üblicherweise in Betracht gezogen werden.
Es wird nun die Verbindung der Formel (II) beschrieben.
In diesem Fall stehen die Substituenten R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe, oder R³ und R⁴ bilden zusammen eine zyklische Struktur eines 5- bis 8-gliedrigen, aus einer Polymethylenkette bestehenden Rings.
Diese Alkylgruppen und Aralkylgruppen können in der gleichen Weise behandelt werden wie der Substituent R¹. Was die Substituenten R³ und R⁴ angeht, so sind eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Methoxymethylgruppe, eine Methoxyethylgruppe und dergleichen als Alkylgruppe; eine Phenylgruppe, eine Dimethoxyphenylgruppe, eine p-Methoxyphenylgruppe und dergleichen als Arylgruppe, und eine α-Phenylethylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Nitrobenzylgruppe, eine Tritylgruppe, eine Tolylgruppe und dergleichen als Aralkylgruppe bevorzugt. Auch können R³ und R⁴ zusammen eine zyklische Struktur eines 5- bis 8-gliedrigen (einschließlich des Kohlenstoffatoms, an das R³ und R⁴ gebunden sind) aus einer Polymethylenkette bestehenden Rings bilden. Bei Bildung einer zyklischen Struktur ist die bevorzugte Ringgröße ein 5-gliedriger Ring oder ein 6-gliedriger Ring. Dieser Ring kann des Weiteren mit einem Substituenten substituiert sein, und als Substituent der zyklischen Struktur ist eine Alkylgruppe wünschenswert. Weist die zyklische Struktur in dieser Art und Weise einen Substituenten auf, ist es wünschenswert, den Substituenten enantiomorph einzuführen. Das heißt, es ist wünschenswert, dass der durch die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (I) gebildete Oxazinring kein neues Asymmetriezentrum erzeugt.
Da es wünschenswert ist, dass ein neues Asymmetriezentrum nicht erzeugt wird, stehen R³ und R⁴ vorzugsweise für die gleiche Gruppe. Als Ketonverbindung der Formel (II) ist Aceton besonders wünschenswert.
Die Reaktion zur Bildung einer kondensierten Oxazinverbindung kann unter Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden; da eine Ketonverbindung der Formel (II) zugegen ist, gehören zu Lösungsmitteln, die für diese Umsetzung geeignet sind, beispielsweise Toluol, Xylol und ähnliche Kohlenwasserstofflösungsmittel; Diisopropylether, Diethylether, Tetrahydrofuran und ähnliche Etherlösungsmittel; Chloroform, Dichlormethan und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel; und Ethylacetat und ähnliche Ester. Diese können auch als Lösungsmittelgemisch verwendet werden. Andererseits kann eine Ketonverbindung der Formel (II) auch als solche als Lösungsmittel verwendet werden. Aus praktischer Sicht ist es wünschenswert, eine Ketonverbindung der Formel (II) zu verwenden, die ebenfalls als Lösungsmittel dient. Ebenfalls unter diesem Aspekt ist Aceton als Verbindung (II) wünschenswert.
Was die Menge an Lösungsmittel angeht, kann ein Salz der Oxazinverbindung kristallisiert werden, indem man ungefähr das 3- bis 100-fache, bevorzugter das 6- bis 20-fache, besonders bevorzugt etwa das 10-fache an Lösungsmittel bezogen auf die Verbindung der Formel (I) verwendet.
Bei Reaktionsstart kann das Mischungsverhältnis der Verbindung der Formel (I) und der Säure als optisch aktive Verbindung ungefähr 0,1 bis 3 mol, bevorzugter etwa 0,5 bis 2 mol, insbesondere bevorzugt etwa 1 bis 1,25 mol der optisch aktiven Säure bezogen auf 1 mol ersterer Verbindung betragen. Selbstverständlich ist die Säure als optisch aktive Verbindung eine reine Substanz (die aus einem einzelnen Isomer besteht) (der Begriff „rein", wie hier verwendet, meint einen chemischen Reinheitsgrad).
Man kann das Salz der kondensierten Oxazinverbindung bei einer Temperatur im Bereich vom Schmelzpunkt bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels kristallisieren; etwa –40 bis 20°C, insbesondere –20 bis 0°C, sind allerdings bevorzugt.
Die Kristallisationszeit kann 30 Minuten oder länger betragen; etwa 20 bis 80 Stunden, insbesondere etwa 40 bis 60 Stunden, sind allerdings bevorzugt.
Auch kann das so ausgefällte Salz der kondensierten Oxazinverbindung mit der optisch aktiven Säure weiter aufgereinigt werden, indem man es umkristallisiert oder als Suspension in einem Lösungsmittel rührt, nachdem man es durch Filtration gewonnen hat. In diesem Fall ist das Lösungsmittel vorzugsweise Aceton; gegebenenfalls können allerdings die zuvor beschriebenen Lösungsmittel verwendet werden. Auch die erneute Aufreinigung durch Umkristallisieren oder Rühren als Suspension in einem Lösungsmittel kann im Bereich des Schmelzpunktes bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei etwa –20 bis 0°C, durchgeführt werden.
Manchmal kann das so gewonnene Salz der kondensierten Oxazinverbindung als optisch aktive Verbindung der Formel (III) mit der Säure als optisch aktiven Verbindung das beim Ausfällen des Salzes und der erneuten Aufreinigung verwendete Lösungsmittel als Kristalllösungsmittel oder anhaftendes Lösungsmittel enthalten. Darüber hinaus kann es sein, dass es Kristallwasser oder anhaftendes Wasser enthält.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur Verfügung, mit dem eine reine enantiomere Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) erhalten wird, wobei ein Salz der zyklischen Verbindung als optisch aktive Verbindung der Formel (III) mit der Säure als optisch aktiven Verbindung einem Salzaustausch mit einer Base in einem organischen Lösungsmittel unterworfen und anschließend über die zyklische Verbindung als freie optisch aktive Verbindung hydrolysiert wird.
Die in dem Salzaustausch zu verwendende Base ist eine wässrige Lösung von Natrium-, Kalium- oder eines ähnlichen Alkalimetallhydroxids, oder von Triethylamin, Pyridin oder einer ähnlichen organischen Base; eine wässrige Lösung von Natrium-, Kalium- oder eines ähnlichen Alkalimetallhydroxids ist bevorzugt.
Das Lösungsmittel ist Toluol oder ein ähnliches Kohlenwasserstofflösungsmittel, Diisopropylether, Diethylether oder ein ähnliches Etherlösungsmittel, Chloroform, Dichlormethan oder ein ähnliches chloriertes Lösungsmittel, Ethylacetat oder ein Lösungsmittelgemisch daraus, wobei Ethylacetat besonders wünschenswert ist.
In diesem Fall beträgt die Lösungsmittelmenge ungefähr das 3- bis 50-fache, vorzugsweise das 5- bis 20-fache, besonders bevorzugt das 5- bis 10-fache der Verbindung der Formel (III).
Das Mischungsverhältnis der Verbindung der Formel (III) und der Base beträgt ungefähr 1 bis 3 mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 mol, besonders bevorzugt etwa 1 bis 1,1 mol Base bezogen auf 1 mol der Verbindung der Formel (III).
Die Umsetzung kann bei einer Temperatur in Bereich des Schmelzpunktes bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden; etwa 0 bis 80°C, insbesondere 20 bis 60°C, sind allerdings bevorzugt.
Die Reaktionszeit kann 30 Minuten oder länger sein; etwa 1 bis 12 Stunden, insbesondere etwa 3 bis 6 Stunden, sind allerdings bevorzugt.
In vielen Fällen ist es schwierig, die zyklische Verbindung der Formel (III) zu isolieren, da die Umsetzung teilweise zu dem optisch aktiven Aminoalkohol-Derivat der Formel (I) abläuft.
Die Hydrolyse der zyklischen Verbindung der Formel (III) kann entweder unter sauren oder basischen Bedingungen durchgeführt werden.
Im Fall von sauren Bedingungen kann Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder eine ähnliche anorganische Säure, oder Essigsäure, Trifluormethansulfonsäure oder eine ähnliche organische Säure verwendet werden.
Im Fall von basischen Bedingungen, ist die zu verwendende Base eine wässrige Lösung von Natrium-, Kalium- oder eines ähnlichen Alkalimetallhydroxids oder von Triethylamin, Pyridin oder einer ähnlichen organischen Base.
Von diesen Bedingungen sind saure Bedingungen bevorzugt; eine wässrige Chlorwasserstoffsäurelösung ist besonders wünschenswert.
Im Fall von sauren Bedingungen kann die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich des Schmelzpunktes bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden; etwa 0 bis 30°C, insbesondere etwa 10 bis 20°C, sind allerdings bevorzugt.
Im Fall sauerer Bedingungen, kann die Reaktionszeit 30 Minuten oder länger sein; etwa 1 bis 24 Stunden, insbesondere etwa 6 bis 12 Stunden, sind allerdings bevorzugt.
Das erfindungsgemäße Verfahren findet bei jeder Verbindung Anwendung, in der Aminogruppe und Hydroxylgruppe so angeordnet sind, dass durch Einbau des Kohlenstoffatoms der Ketonverbindung eine zyklische 1-Oxa-3-aza-Verbindung mit einem 5-gliedrigen Ring oder einem 6-gliedrigen Ring gebildet werden kann, weswegen die Anwendung des Verfahrens nicht auf die Verbindung der Formel (I) beschränkt ist. Erfindungsgemäß ist in Betracht zu ziehen, dass eine β- oder γ-Aminoalkohol-Verbindung eine geeignete Verbindung ist, bei der das erfindungsgemäße Verfahren Anwendung finden kann. Als veranschaulichendes Beispiel kann eine Verbindung der folgenden Formel (A) genannt werden.
[In der Formel steht R^a für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), eine Aralkylgruppe (mit einer Struktur, in der eine Arylgruppe Substituent einer 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylgruppe ist; die Arylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), eine Acylgruppe (die entweder aliphatisch oder aromatisch sein kann; im Falle einer aliphatischen Gruppe weist sie 1 bis 7 Kohlenstoffatome auf und kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Arylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und im Falle einer Arylgruppe als aromatische Gruppe und einer Arylgruppe als Substituent an der Fettkette einer aliphatischen Gruppe, kann sie einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), eine Alkyloxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe (worin die Aralkylgruppe eine Struktur aufweist, in der eine Arylgruppe Substituent einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; die Arylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) steht]
R^b, R^c, R^d und R^e jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), oder eine Aralkylgruppe (mit einer Struktur, in der eine Arylgruppe mit einer 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisenden Alkylgruppe substituiert ist; die Arylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) stehen, mit der Maßgabe, dass
R^b und R^c nicht gleich sind und/oder
R^d und R^e nicht gleich sind, und
n¹ für 1 oder 0 steht.]
Bevorzugter ist eine Verbindung der folgenden Formel (B), worin die Substituenten R^c und R^d in der zuvor beschriebenen Verbindung zusammen eine zyklische Struktur bilden. Erfindungsgemäß ist in Betracht zu ziehen, dass diese Verbindung der Formel (B) ein rigideres Salz mit einer guten Kristallinität ergibt, wenn das Salz aus der zyklischen Verbindung und einer Säure gebildet ist.
[In der Formel
sind R^a, R^b, R^e und n¹ wie oben definiert,
steht Y¹ für eine Methylengruppe (>CH₂), eine Carbonylgruppe (>C=O) oder eine Struktur >CHR^f,
steht Y² für eine Methylengruppe (>CH₂), eine Carbonylgruppe (>C=O) oder eine Struktur >CHR^g,
steht Z für eine Methylengruppe (>CH₂), eine Carbonylgruppe (>C=O), eine Struktur (>CHR^h) oder eine Struktur >NRⁱ,
stehen R^f, R^g und R^h jeweils unabhängig voneinander für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), oder eine Aralkylgruppe (mit einer Struktur, in der eine Arylgruppe mit einer 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisenden Alkylgruppe substituiert ist; die Arylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), steht Rⁱ für Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), eine Aralkylgruppe (mit einer Struktur, in der eine Arylgruppe Substituent einer 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylgruppe ist; die Arylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), eine Acylgruppe (die entweder aliphatisch oder aromatisch sein kann; im Falle einer aliphatischen Gruppe weist sie 1 bis 7 Kohlenstoffatome auf und kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Arylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und im Falle einer Arylgruppe als aromatische Gruppe und einer Arylgruppe als Substituent an der Fettkette einer aliphatischen Gruppe, kann sie einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), eine Alkyloxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe (worin die Aralkylgruppe eine Struktur aufweist, in der eine Arylgruppe Substituent einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; die Arylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), und
stehen n² und n³ jeweils unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von 8 oder weniger, mit der Maßgabe, dass die Summe 3 oder mehr und 8 oder weniger (3 ≤ (n² + n³ ≤ 8) beträgt (wobei das Symbol „>" die Bindung eines Atoms an sein benachbartes Atom bedeutet).]
Jeder der Substituenten der Verbindungen der Formeln (A) und (B) kann in der gleichen Weise behandelt werden wie die bereits beschriebenen entsprechenden Substituenten.
Was die Verbindung der Formel (B) angeht, werden auf Basis der Aminogruppierung und der Hydroxylgruppierung Isomere gebildet. Es gibt nämlich 2 cis- und trans- Formen, und von jeder dieser Formen gibt es zwei isomere Formen mit einer enantiomorphen Beziehung. Wenngleich diese Isomere mit dem erfindungsgemäßen Verfahren getrennt werden können, ist es wünschenswert, ein Gemisch aus nur den Enantiomeren der cis-Form oder ein Gemisch aus nur den Enantiomeren der trans-Form bei der Durchführung der Trennung zu verwenden. Diese Vorgabe findet in der gleichen Art und Weise Anwendung auf die Verbindung der Formel (A).
Bei der Bildung einer zyklischen 1-Oxa-3-aza-Verbindung mit der Ketonverbindung bedarf es saurer Bedingungen, und die als optisch aktive Verbindung im erfindungsgemäßen Verfahren zu verwendende Säure übernimmt die Rolle, solche sauren Bedingungen zu bieten. Darüber hinaus wird eine optische Auflösung erzielt, indem man ein Salz mit einem der Enantiomere der Verbindung der Formel (A) oder (B) bildet, da diese Säure optisch aktiv ist und die bei der praktischen Umsetzung zu verwendende Säure aus nur einem einzigen Enantiomer besteht.
Bester Weg zur Ausführung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung wird nun anhand von Beispielen und Referenzbeispielen weiter veranschaulichend beschrieben, wenngleich die Erfindung hierauf nicht beschränkt ist. [Beispiel 1] (1S,6S)-8-Benzyloxycarbonyl-4,4-dimethyl-5,8-diaza-3-oxabicyclo[4.3.0]nonan-D-mandelat
[Cbz: Benzyloxycarbonyl]
Man löste ein Gemisch aus 3,4-cis-3-Amino-4-hydroxymethyl-N-benzyloxycarbonylpyrrolidin (Racemat; 3,00 g) und D-Mandelsäure (1,83 g) bei Raumtemperatur in Aceton (30 ml). Nach dem Lösen rührte man die resultierende Lösung 48 Stunden bei –20°C und gewann anschließend das somit ausgefallene Salz durch Filtration und trocknete es bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck, wodurch man 2,26 g der im Titel genannten Verbindung erhielt.
Elementaranalyse: C₂₄H₃₀N₂O₆
Berechnet: C, 64,27; H, 6,89; N, 6,25
Gefunden: C, 64,37; H, 6,76; N, 6,20
Schmelzpunkt: 77–79°C
Masse: m/e = 291 (FABMS)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 1,20 (3H, s, 3-CHa), 1,30 (3H, s, 3-CHb), (2,08 (s, Aceton, durch Zersetzung der im Titel genannten Verbindung gebildet)), 3,15–4,00 (8H, m, H1, H5a, H5b, H6, H7a, H7b), 4,90 (1H, s, Methinproton der D-Mandelsäure), 5,06 (2H, s, 8-NCO₂CH₂Ph), 7,25–7,42 (10H, m, 8-NCO₂CH₂ Ph, Phenylproton der D-Mandelsäure)
(Das NMR bestätigte, dass die im Titel genannte Verbindung sich im Laufe der Zeit in DMSO-d₆ zersetzte, wobei teilweise 3-Amino-4-hydroxymethyl-N-benzyloxycarbonylpyrrolidin und Aceton gebildet wurden. Die Zuordnung des Spektrums wurde beschrieben als der Peak, der von der im Titel genannten Verbindung herrührt.)
Optische Reinheit: 95,6% ee (gemessen durch Einführung des Salzes in 3-(N-tert-Butoxycarbonyl)amino-4-hydroxymethyl-N-benzyloxycarbonylpyrrolidin)
[Beispiel 2] Spiro[(1S,6S)-5,8-diaza-8-benzyloxycarbonyl-3-oxabicyclo[4.3.0]nonan-4,1'-cyclohexan]-D-mandelat
Man löste ein Gemisch aus 3,4-cis-3-Amino-4-hydroxymethyl-N-benzyloxycarbonylpyrrolidin (Racemat; 100 mg) und D-Mandelsäure (61 mg) bei Raumtemperatur in Cyclohexanon (1 ml). Nach dem Lösen rührte man die Lösung 16 Stunden bei 0°C und gewann anschließend das so ausgefallene Salz durch Filtration und wusch es mit Diisopropylether. Dieses trocknete man bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck, so dass man 57,8 mg der im Titel genannten Verbindung erhielt.
Elementaranalyse: C₂₇H₃₄N₂O₆
Berechnet: C, 67,20; H, 7,10; N, 5,80
Gefunden: C, 67,27; H, 7,21; N, 5,59
Schmelzpunkt: 144–147°C
Masse: m/e = 331 (FABMS)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 1,30–1,97 (10H, s, 3-Cyclohexyl), 3,11–3,97 (8H, überlappt mit den Signalen von H1, H5a, H5b, H6, H7a, H7b), 4,95 (1H, s, Methinproton der D-Mandelsäure), 5,01, (2H, s, 8-NCO₂CH₂Ph), 7,24–7,42 (10H, m, 8-NCO₂CH₂Ph, Phenylproton der D-Mandelsäure)
Optische Reinheit: 97,5% ee (gemessen durch Einführung des Salzes in 3-(N-tert-Butoxycarbonyl)amino-4-hydroxymethyl-N-benzyloxycarbonylpyrrolidin)
[Beispiel 3] (1R,6R)-8-Benzyloxycarbonyl-4,4-dimethyl-5,8-diaza-3-oxabicyclo[4.3.0]nonan-L-mandelat
Man löste ein Gemisch aus 3,4-cis-3-Amino-4-hydroxymethyl-N-benzyloxycarbonylpyrrolidin (Racemat; 800 mg) und L-Mandelsäure (488 mg) bei Raumtemperatur in Aceton (8 ml). Nach dem Lösen rührte man die resultierende Lösung 54 Stunden bei –20°C. Man gewann das so ausgefallene Salz durch Filtration und trocknete es bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck, was 448 mg der im Titel genannten Verbindung ergab.
Schmelzpunkt: 86–87°C
Optische Reinheit: 95,8% ee (gemessen durch Einführung des Salzes in 3-(N-tert-Butoxycarbonyl)amino-4-hydroxymethyl-N-benzyloxycarbonylpyrrolidin)
[Beispiel 4] (3S,4S)-3-Amino-4-hydroxymethyl-N-benzyloxycarbonylpyrrolidin
Man vermischte eine Portion aus (1S,6S)-2,8-Diaza-3,3-dimethyl-4-oxa-8-benzyloxycarbonylbicyclo[4.3.0]nonan-D-mandelat (optische Reinheit: 97,8%) mit einer wässrigen 1 N Chlorwasserstoffsäure-Lösung (6.700 ml) und Ethylacetat (6.700 ml) und rührte, um Mandelsäure in die organische Schicht zu extrahieren, entfernte die organische Schicht und rührte die Wasserschicht anschließend 6 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Beendigung der Umsetzung stellte man die wässrige Lösung mit einer wässrigen 5 N Natriumhydroxid-Lösung stark alkalisch ein und extrahierte dreimal (4.000 ml × 3) mit Chloroform (12.000 ml) und engte anschließend die Extrakte zur Trockne ein, wobei man 373 g der im Titel genannten Verbindung erhielt.
Optische Reinheit: 97,8% ee (gemessen durch Einführung des Salzes in 3-(N-tert-Butoxycarbonyl)amino-4-hydroxymethyl-N-benzyloxycarbonylpyrrolidin)
[Referenzbeispiel 1] 1-Benzyloxycarbonyl-4-ethoxycarbonyl-3-oxopyrrolidin
Man gab Ethylacrylat (65,01 ml, 600,0 mmol) zu einer Toluollösung (1.200 ml), die N-Benzyloxycarbonylglycinethylester (156,3 g, 600,0 mmol) enthielt, und gab anschließend unter Eiskühlung Natriumhydrid (60% in Öl, 26,40 g, 660,0 mmol) dazu. Nach 10-minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur entfernte man das Eisbad und rührte das Gemisch 20 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend 3 Stunden bei 50°C. Nach Beendigung der Reaktion und unter Eiskühlung stellte man die Reaktionslösung durch Zugabe einer wässrigen 10%igen Zitronensäure-Lösung auf einen pH-Wert von etwa 3 ein und vermischte mit Ethylacetat, schüttelte das Gemisch und trennte anschließend die Schichten. Man wusch die abgetrennte organische Schicht mit gesättigter Kochsalzlösung und extrahierte die wässrige Schicht erneut mit Ethylacetat. Man trocknete die organischen Schichten über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte anschließend, und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, was 196,7 g (600,0 mmol, quantitativ) der im Titel genannten Verbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1,22–1,32 (3H, m), 3,93–4,05 (1H, m) 4,05–4,31 (5H, m), 5,13–5,23 (2H, m), 7,28–7,40 (5H, m).
[Referenzbeispiel 2] 1-Benzyloxycarbonyl-4-ethoxycarbonyl-3-methoxyiminopyrrolidin
Man löste 1-Benzyloxycarbonyl-4-ethoxycarbonyl-3-oxopyrrolidin (196,7 g, 600,0 mmol) in Pyridin (700 ml) und vermischte unter Eiskühlung mit O-Methylhydroxylaminhydrochlorid (76,55 g, 916,5 mmol), und man rührte das Gemisch 10 Minuten bei der gleichen Temperatur und anschließend 5 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdampfte das Pyridin unter vermindertem Druck, vermischte den Rückstand mit 1 N Chlorwasserstoffsäure und Ethylacetat, schüttelte anschließend das Gemisch und trennte die Schichten. Die organische Schicht wusch man mit gesättigter Kochsalzlösung und die Wasserschicht extrahierte man erneut mit Ethylacetat. Man trocknete die organischen Schichten über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte, verdampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigte den Rückstand anschließend mit Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1), was 187,5 g (589,1 mmol, 98,2%) der im Titel genannten Verbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1,15–1,32 (3H, m), 3,55–4,05 (5H, m), 4,05–4,25 (4H, m), 5,09–5,20 (2H, m), 7,28–7,40 (5H, m).
[Referenzbeispiel 3] 3,4-cis-1-Benzyloxycarbonyl-3-tert-butoxycarbonylamino-4-hydroxymethylpyrrolidin
Man löste 1-Benzyloxycarbonyl-4-ethoxycarbonyl-3-methoxyiminopyrrolidin (248,8 g, 550,0 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1.000 ml), tropfte eine Tetrahydrofuran-Lösung aus 1 M Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (2,75 l, 2,75 mol) zu der obigen, bei –78°C gerührten Lösung und rührte das Gemisch 1,5 Stunden bei der gleichen Temperatur, 2 Stunden unter Eiskühlung und anschließend 12 Stunden bei Raumtemperatur. Unter Eiskühlung gab man Wasser zu der Reaktionslösung, bis die Gasbildung stoppte, und man vermischte die Lösung mit Kaliumcarbonat (60,8 g) und rührte 1 Stunde bei Raumtemperatur. Danach vermischte man die Reaktionslösung mit Di-tert-Butylbicarbonat (144,0 g, 660,0 mmol) unter Eiskühlung und rührte anschließend 16 Stunden bei Raumtemperatur. Man vermischte die Reaktionslösung mit Wasser und Ethylacetat und schüttelte und trennte anschließend die organische Schicht ab. Man wusch die organische Schicht mit gesättigter Kochsalzlösung und trocknete anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man filtriert hatte, hängte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man kristallisierte den auf diese Weise erhaltenen Rückstand. Ein Teil der auf diese Weise ausgefallenen Kristalle reinigte man mit einer Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethyl-acetat = 2 : 1) und vereinigte diese mit den nichtgereinigten Kristallen, was 121,99 g (348,1 mmol, 63,3%) der im Titel genannten Verbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1,46 (9H, s), 2,52–2,56 (1H, m), 2,88–2,96 (1H, m), 3,44–3,92 (6H, m), 4,28 (1H, br), 4,76–4,81 (1H, m), 5,10 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,14 (1H, d, J = 13,0 Hz), 7,29–7,37 (5H, m)
[Referenzbeispiel 4] 3,4-cis-3-Amino-4-hydroxymethyl-N-benzyloxycarbonylpyrrolidin
Man löste 3-(N-tert-Butoxycarbonyl)amino-4-hydroxymethyl-N-benzyloxycarbonylpyrrolidin (10,0 g, 28,54 mmol) in 1 N Chlorwasserstoffsäure/Ethanol (150 ml) und rührte 15 Stunden bei 45°C. Man verdampfte die Reaktionslösung unter vermindertem Druck, vermischte den Rückstand mit Dichlormethan und 1 N Natriumhydroxid, schüttelte und trennte anschließend die Schichten. Man extrahierte die organische Schicht und engte anschließend den Extrakt zur Trockne ein, was 7,13 g (28,49 mmol, quantitativ) der im Titel genannten Verbindung ergab.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2,29–2,41 (1H, m, H4), 3,25–3,69 (5H, m, H2a, H2b, H3, H5a, H5b), 3,80 (2H, d, 4-CH₂OH), 5,13 (2H, s, 1-NCO₂CH₂Ph), 7,30–7,37 (5H, m, 1-NCO₂CH₂Ph)
Masse: m/e = 251 (FABMS)

Claims

Verbindung der folgenden Formel (IIIa):
oder Formel (IIIb):
worin R¹ für – ein Wasserstoffatom, – eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), – eine Aralkylgruppe (mit einer Struktur, in der eine Arylgruppe Substituent einer 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylgruppe ist; die Arylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), – eine Acylgruppe (die entweder aliphatisch oder aromatisch sein kann; im Falle einer aliphatischen Gruppe weist sie 1 bis 7 Kohlenstoffatome auf und kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Arylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und im Falle einer Arylgruppe als aromatische Gruppe und einer Arylgruppe als Substituent an der Fettkette einer aliphatischen Gruppe, kann sie einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), – eine Alkyloxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), oder – eine Aralkyloxycarbonylgruppe (worin die Aralkylgruppe eine Struktur aufweist, in der eine Arylgruppe Substituent einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; die Arylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) steht; R² für – ein Wasserstoffatom, – eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), – eine Aralkylgruppe (mit einer Struktur, in der eine Arylgruppe Substituent einer 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylgruppe ist; die Arylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), – eine Acylgruppe (die entweder aliphatisch oder aromatisch sein kann; im Falle einer aliphatischen Gruppe weist sie 1 bis 7 Kohlenstoffatome auf und kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Arylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und im Falle einer Arylgruppe als aromatische Gruppe und einer Arylgruppe als Substituent an der Fettkette einer aliphatischen Gruppe, kann sie einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), – eine Alkyloxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), oder – eine Aralkyloxycarbonylgruppe (worin die Aralkylgruppe eine Struktur aufweist, in der eine Arylgruppe Substituent einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; die Arylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) steht; und R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für – eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), oder – eine Aralkylgruppe (mit einer Struktur, in der eine Arylgruppe Substituent einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; die Arylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und die Alkylgruppierung kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) stehen; oder R³ und R⁴ zusammengenommen eine zyklische Struktur eines 5- bis 8-gliedrigen, aus einer Polymethylenkette bestehenden Rings bilden können.
Salz einer Verbindung der Formel (IIIa) oder Formel (IIIb) nach Anspruch 1 mit einer optisch aktiven Säure, oder ein Hydrat davon.
Salz oder Hydrat davon nach Anspruch 2, worin die optisch aktive Säure D-Mandelsäure oder L-Mandelsäure ist.
Salz oder Hydrat davon nach Anspruch 2, worin die optisch aktive Säure D-Mandelsäure ist.
Salz oder Hydrat davon nach Anspruch 2, worin die optisch aktive Säure L-Mandelsäure ist.
Salz oder Hydrat davon nach einem der Ansprüche 2 bis 5, worin R³ und R⁴ für die gleiche Gruppe stehen.
Salz oder Hydrat davon nach einem der Ansprüche 2 bis 5, worin R³ und R⁴ eine Methylgruppe sind.
Salz oder Hydrat davon nach einem der Ansprüche 2 bis 7, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist.
Salz oder Hydrat davon nach einem der Ansprüche 2 bis 8, worin R² ausgewählt ist unter einer tert-Butoxycarbonylgruppe, einer 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe, einer Benzyloxycarbonylgruppe, einer p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, einer p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, einer Acetylgruppe, einer Methoxyacetylgruppe, einer Trifluoracetylgruppe, einer Chloracetylgruppe, einer Pivaloylgruppe, einer Formylgruppe und einer Benzoylgruppe.
Salz oder Hydrat davon nach einem der Ansprüche 2 bis 8, worin R² eine Benzyloxycarbonylgruppe ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ia):
worin R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei das Verfahren die folgenden Schritte 1, 2 und 3 beinhaltet, Schritt 1: Behandlung eines enantiomeren Gemisches einer Verbindung der Formel (I):
worin R¹ und R² wie oben definiert sind, und die Substituenten R¹HN- und -CH₂OH auf dem Pyrrolidinring in cis-Konfiguration stehen, mit einer Verbindung der Formel (II):
worin R³ und R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart einer optisch aktiven Säure, wobei man ein Salz erhält, das aus einer Verbindung der Formel (IIIa):
mit der optisch aktiven Säure gebildet ist, Schritt 2: Entfernung der Säure aus dem Salz, wobei man die freie Form der Verbindung der Formel (IIIa) erhält, und Schritt 3: Hydrolyse der freien Form der Verbindung der Formel (IIIa), wobei man die Verbindung der Formel (Ia) erhält.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ib):
worin R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei das Verfahren die folgenden Schritte 1, 2 und 3 beinhaltet: Schritt 1: Behandlung eines enantiomeren Gemisches einer Verbindung der Formel (I):
worin R¹ und R² wie oben definiert sind, und die Substituenten R¹HN- und -CH₂OH auf dem Pyrrolidinring in cis-Konfiguration stehen, mit einer Verbindung der Formel (II):
worin R³ und R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart einer optisch aktiven Säure, wobei man ein Salz der Verbindung der Formel (IIIb):
mit der optisch aktiven Säure erhält, Schritt 2: Entfernung der Säure aus dem Salz, wobei man die freie Form der Verbindung der Formel (IIIb) erhält, und Schritt 3: Hydrolyse der freien Form der Verbindung der Formel (IIIb), wobei man die Verbindung der Formel (Ib) erhält.
Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, wobei die optisch aktive Säure D-Mandelsäure ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, worin R³ und R⁴ für die gleiche Gruppe stehen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, wobei R³ und R⁴ eine Methylgruppe sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 15, wobei R¹ ein Wasserstoffatom ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 16, worin R² ausgewählt ist unter einer tert-Butoxycarbonylgruppe, einer 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe, einer Benzyloxycarbonylgruppe, einer p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, einer p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, einer Acetylgruppe, einer Methoxyacetylgruppe, einer Trifluoracetylgruppe, einer Chloracetylgruppe, einer Pivaloylgruppe, einer Formylgruppe und einer Benzoylgruppe.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 16, wobei R² eine Benzyloxycarbonylgruppe ist.