DE4309964A1 - Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner trans-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane - Google Patents

Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner trans-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane

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DE4309964A1
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    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Description

Die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner trans-2-Oxa-5,8- diazabicyclo[4.3.0]nonane.
Aus EP-A-350 733 und JA 3188-080 sind bereits trans-2-Oxa-5,8-diazabicyclo- [4.3.0]nonane bekannt geworden, die als interessante Zwischenprodukte für anti­ bakteriell hochwirksame Verbindungen dienen. Trans-2-Oxa-5,8-diazabicyclo- [4.3.0]nonan kann in zwei stereoisomeren Formen auftreten. Da in biologisch wirk­ samen Verbindungen häufig die Eigenschaften der Enantiomeren stark variieren, ist es wünschenswert, die enantiomerenreinen Wirkstoffe bereitzustellen. Derartige Verbindungen sind Gegenstand der DE-A-4.200.414 und DE-A 42 00 415.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von enantiomeren­ reinen Verbindungen der Formel (I),
wobei
R1 für H, C1-C3-Alkyl, Phenyl, Benzyl, 1-Phenylethyl, C1-C3-Alkanoyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, bevorzugt für H, Methyl, Benzyl, 1-Phenylethyl, Acetyl, Ethoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl, besonders bevorzugt für H, Methyl, Benzyl und 1-Phenylethyl steht
und
R2 für H, Benzyl, C1-C5-Alkanoyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen oder C1-C4-alkylsubstituiertes Benzoyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Methansulfonyl, Benzolsulfonyl und Toluolsulfonyl, bevorzugt für H, Benzyl, Acetyl, Benzoyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Methan­ sulfonyl und p-Toluolsulfonyl, besonders bevorzugt für H, Benzyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzoyl und p-Toluolsulfonyl steht.
Es wurde gefunden, daß man trans-konfigurierte Verbindungen der Formel (I) dadurch erhält, daß man 2,5-Dihydropyrrolderivate der Formel (II)
in welcher
R2′ die für R2 angegebene Bedeutung hat, aber nicht Wasserstoff sein kann,
nach bekannten Methoden der organischen Chemie z. B. durch Oxidation mit meta- Chlorperbenzoesäure in die epoxidierten Verbindungen (III) umsetzt
in welcher
R2′ die oben angegebene Bedeutung besitzt,
welche durch Umsetzung mit einem primären enantiomerenreinem Amin (IV)
R3-NH2 (IV)
in welchem
R3 für einen chiralen Rest der Formel (V) steht,
in der
R4 gegebenenfalls verzweigtes C1-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl, Ethyl oder sek. Butyl und besonders bevorzugt Methyl bedeutet,
in die Diastereomeren der Formeln (VIa) und (VIb) überführt werden, in denen R2′ und R3 die oben angebene Bedeutung haben.
Die diastereomeren Verbindungen können nach bekannten Methoden getrennt werden.
Durch Umsetzung mit α-Halogenessigsäurehalogeniden in inerten Lösungsmitteln unter Zusatz einer Hilfsbase werden die acylierten Verbindungen (VII) erhalten
in welcher
R5 für Halogen, bevorzugt für Chlor oder Brom steht und
R2′ sowie R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
Die cyclisierten Verbindungen der Formel (VIII), in denen R2′ und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, entstehen durch Behandlung der Verbindungen (VII) mit Basen in einem inerten Lösungsmittel.
Sie werden durch Umsetzung mit Reduktionsmitteln in Verbindungen der Formel (IX) überführt, in welcher R2′ und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen
welche nach hydrogenolytischer Abspaltung von R3, gegebenenfalls erneuter Alkylierung oder Acylierung, sowie gegebenenfalls nach Abspaltung von R2′ zu Verbindungen der Formel (I) führen.
Im folgenden werden die einzelnen Schritte des erfindungsgemäßen Verfahrens detaillierter beschrieben.
Ausgehend von den zum Teil bekannten Verbindungen der Formel (III) können durch Umsetzung mit enantiomerenreinen Aminen (IV) die diastereomerenreinen Aminoalkohole (VIa) und (VIb) erhalten werden. Diese lassen sich nach bekannten chromatographischen Verfahren oder durch Kristallisation trennen.
Die Umsetzung von (III) nach (VI) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann mit und ohne zusätzliches Lösungsmittel durchgeführt werden. Es sind zahlreiche Lösungsmittel geeignet. Es kommen in Frage Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylole, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder tert.-Butylmethylether, dipolar aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidon, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloro­ form oder Chlorbenzol, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, iso-Propanol, Butanol oder tert.-Butanol. Gegebenenfalls kann dem Lösungsmittel bis zu 50% Wasser zugegeben werden. Arbeitet man ohne Lösungsmittel, so wird (IV) in zwanzigfachem Überschuß zugegeben.
Die Reaktionstemperatur kann breit variiert werden. Man arbeitet bei 0°C bis 200°C, bevorzugt zwischen 50°C und 150°C.
Im zweiten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die diastereomeren­ reinen Verbindungen der Formel (VI) mit α-Halogenessigsäurehalogeniden zu acylierten Verbindungen der Formel (VII) umgesetzt.
Die Umsetzung von (VI) nach (VII) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Es können Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylole oder Tetralin, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dibutylether, tert.-Butylmethylether oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform oder Chlorbenzol verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur kann variiert werden. Im allgemeinen führt man Umset­ zungen zwischen -50°C und +50°C, vorzugsweise zwischen -20°C und Raumtempe­ ratur, durch.
Um die bei der Reaktion freiwerdenden Halogenwasserstoffe zu binden, werden Hilfsbasen zugesetzt. Hierzu eignen sich Alkalimetallcarbonate oder -hydrogen­ carbonate sowie Amine und Amidine wie Triethylamin, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]­ octan (DABCO), 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) oder 1,8-Diazabicyclo- [5.4.0]undec-7-en (DBU).
Im folgenden Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Verbindungen der Formel (VII) zu Verbindungen der Formel (VIII) cyclisiert. Als Basen für diese Reaktion eignen sich Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie z. B. Natriummethylat, Natriumethylat, Kaliumtertiärbutylat oder Alkali- oder Erdalkalihydride wie z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Kalziumhydrid.
Die Reaktion kann in geeigneten inerten Lösungsmitteln wie z. B. Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder tert.-Butylmethylether in einem Temperaturbereich von -50°C bis +50°C, bevorzugt bei -20°C bis Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Die Reduktion des Amids (VIII) zu Aminen der Struktur (IX) wird nach bekannter Verfahren der organischen Chemie durchgeführt.
In einem weiteren Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens können die Substitu­ enten R2′ und R3 der Bicyclen (IX) soweit sie Schutzgruppenfunktionen besitzen, wahlweise abgespalten werden. Acylreste werden hydrolytisch entfernt. Zur Hydro­ lyse eignen sich starke Säuren oder starke Basen. Man verwendet bevorzugt Salz­ säure oder Alkalimetall- bzw. Erdalkalimetallhydroxide.
Benzyl- und 1′-substituierte Benzylreste werden hydrogenolytisch entfernt. Man verwendet als Katalysator Palladium, sowohl als Schwamm, als auch auf Trägern wie Aktivkohle, Kalziumcarbonat oder Bariumsulfat und Palladiumhydroxid auf Aktivkohle.
Sulfonsäurereste werden reduktiv mit Natrium in flüssigem Ammoniak oder Butanol, mit Natriummaphthalid oder sauer mit Bromwasserstoff gespalten.
Die durch Abspalten von Schutzgruppen freien Stickstoffgruppen können gegebe­ nenfalls mit Verbindungen R1-X und/oder R2-X, wobei X eine Abgangsgruppe bedeutet, erneut acyliert werden, so daß aus Verbindungen der Formel (IX) Verbindungen, die dem Umfang der Formel (I) entsprechen, hergestellt werden können.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können enantiomerenreine trans-2-Oxa- 5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane in hoher Reinheit und mit guter Ausbeute hergestellt werden. Diese Amine stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von hoch­ wirksamen Chinoloncarbonsäuren dar.
Diese zeichnen sich durch eine gute Verträglichkeit und durch eine hohe anti­ bakterielle Wirksamkeit aus, die besonders gegenüber grampositiven Keimen stark ausgeprägt ist.
Beispiel 1 2,5-Dihydro-1-(4-methyl-phenyl-sulfonyl)-pyrrol
In einem 1,0-l-Rührkessel mit Bodenauslaß-Ventil werden 51,3 g (0,3 mol) p-Toluolsulfonsäureamid, 200 ml (1,2 mol) 6 n Natronlauge, 400 ml Toluol und 4,44 g (15 mmol) Tetrabutyl-ammoniumchlorid vorgelegt und bei einer Innentempe­ ratur von 60°C 37,5 g (0,3 mol) cis-1,4-Dichlor-2-buten unter kräftigem Rühren innerhalb von 20 Minuten zugetropft, worauf die Innentemperatur um 2°C ansteigt. Es wird noch 1 Stunde bei 60°C und 2 Stunden bei 80°C nachgerührt, dann wird die wäßrige Phase abgetrennt und die organische Phase bei 60°C mit 100 ml 1 n Schwe­ felsäure und 2 × 200 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird durch einen mit Toluol befeuchteten Faltenfilter in ein Kristallisationsgefäß filtriert. Beim Abkühlen auf 0°C werden 44,8 g Produkt, Schmelzpunkt: 128 bis 130°C, erhalten. Aus der eingeengten Mutterlauge (ca. 20 g) werden durch Umkristallisieren aus 100 ml Isopropanol oder 60 ml Toluol weitere 12 bis 15 g Produkt erhalten.
Schmelzpunkt: 125 bis 127°C.
Ausbeute: 85 bis 90% der Theorie.
Beispiel 2 2-Tosyl-5-oxa-2-azabicyclo[3.1.0]hexan
Man erhitzt 45 g (0,2 mol) 1-Tosylpyrrolin und 76 g 50%ige m-Chlorperbenzoe­ säure in 400 ml Dichlormethan über Nacht unter Rückfluß. Man kühlt im Eisbad ab, saugt die auskristallisierte m-Chlorbenzoesäure ab, wäscht das Filtrat mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutral, trocknet die organische Phase über Mag­ nesiumsulfat und rotiert das Lösungsmittel ein. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 31 g (64% der Theorie)
Schmelzpunkt: 143-145°C.
Beispiel 3 (-)-trans-4-Hydroxy-1-(4-methyl-phenyl-sulfonyl)-3-[(S)-1-phenylethy-l]amino­ pyrrol
Eine Mischung aus 30 g (0,126 mol) des im Beispiel 2 erhaltenen Epoxides und 30,5 g (0,252 mol) (S)-1-Phenylethylanlin werden in einer Mischung aus 60 ml Dioxan und 60 ml Wasser sieben Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der abgekühlte Ansatz wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 15,7 g (34% der Theorie)
Schmelzpunkt: 149-151°CDrehwert: [α] = 20,32°; c = 1,25 (DMF).
Beispiel 4 (+)-trans-4-Hydroxy-1-(4-methyl-phenyl-sulfonyl)-3-[(R)-1-phenylethy-l]amino­ pyrrol
Analog zum Beispiel 3 wird bei der Umsetzung mit (R)-1-Phenylethylamin die Ti­ telverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 150-153°CDrehwert: [α] = + 19,04°; c = 1,25 (DMF).
Beispiel 5 (+)-trans-3-[N-(Chloracetyl)-N-((S)-1-phenylethyl)amino]-hydroxy-1-(-4-methyl­ phenyl-sulfonyl)-pyrrol
11,5 g (32 mmol) des im Beispiel 3 erhaltenen Amins werden in 35 ml Dichlor­ methan vorgelegt und bei -20°C nacheinander 5,8 ml Triethylamin und die Lösung von 3,1 ml (39 mmol) Chloracetylchlorid in 10 ml Dichlormethan zugetropft. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt, auf Eiswasser gegeben, die organische Phase mit 1 M Salzsäure und 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Laufmittel Dichlormethan/Methanol 96/4 gereinigt.
Ausbeute: 12,0 g (86% der Theorie)
Schmelzpunkt: 80-81°CDrehwert: [α] = + 15,08°; c = 1,2 (DMF).
Beispiel 6 (-)-trans-3-[N-(Chloracetyl)-N-((R)-1-phenylethyl)amino]-4-hydroxy-1--(4-methyl­ phenyl-sulfonyl)-pyrrol
Analog zum Beispiel 5 wird bei der Umsetzung des Amins aus Beispiel 4 die Titel­ verbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 84-85°C
Drehwert: [α] = 13,23°; c = 0,6 (DMF).
Beispiel 7 (+)-trans-8-(4-Methyl-phenyl-sulfonyl)-8-oxa-4-oxo-5-[(S)-1-phenylet-hyl]-5,8- diazabicyclo[4.3.0]nonan
12,0 g (0,027 mol) des im Beispiel 5 erhaltenen Pyrrols werden in 9 ml Tetrahydro­ furan vorgelegt und bei Raumtemperatur portionsweise 3 g (0,027 mol) Kaliumter­ tiärbutylat zugegeben. Es wird zehn Minuten nachgerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser verrührt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Laufmittel Dichlormethan/Methanol 96/4 getrennt.
Ausbeute: 7,8 g (72% der Theorie)
Schmelzpunkt: 166-167°CDrehwert: [α] = +5,33°; c = 0,75 (DMF).
Beispiel 8 (-)-trans-8-(4-Methyl-phenyl-sulfonyl)-2-oxa-4-oxo-5-[(R)-1 -phenyl-ethyl]-5,8- diazabicyclo[4.3.0]nonan
Analog zum Beispiel 7 wird bei der Umsetzung des Pyrrols aus Beispiel 6 die Titel­ verbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 167-168°C
Drehwert: [α] = 6,69°; c = 1,3 (DMF).
Beispiel 9 (+)-trans-8-(4-Methyl-phenyl-sulfonyl)-2-oxa-5-[(S)-1-phenyl-ethyl]--5,8-diazabi­ cyclo[4.3.0]nonan
5 g (0,012 mol) des im Beispiel 7 erhaltenen Ketons werden bei 0°C in 35 ml Tetra­ hydrofuran vorgelegt. Unter Rühren werden 25 ml (25 mmol) einer 1 M Boran-THF Lösung zugetropft und 15 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Unter Eis­ kühlung werden 7,8 ml Wasser zugetropft und anschließend 15,6 ml gesättigte Kaliumcarbonatlösung zugegeben und zwei Stunden bei Raumtemperatur nachge­ rührt. Es wird mit Essigester extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und einrotiert.
Ausbeute: 4,3 g (89% der Theorie) zähflüssiges Öl
Drehwert: [α]D = +24,00°; c = 0,65 (MeOH).
Beispiel 10 (-)-trans-8-(4-Methyl-phenyl-sulfonyl)-2-oxa-5-[(R)-1-phenyl-ethyl]--5,8-diazabi­ cyclo[4.3.0]nonan
Analog zum Beispiel 9 wird bei der Umsetzung des Ketons aus Beispiel 8 die Titel­ verbindung als zähflüssiges Öl erhalten.
Drehwert: [α]D = -30,33°; c = 0,9 (MeOH).
Beispiel 11 (+)-trans-8-(4-Methyl-phenyl-sulfonyl)-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]-nonan
4,3 g (0,011 mol) des im Beispiel 9 erhaltenen Oxa-diazabicyclo[4.3.0]nonans werden in 55 ml Methanol unter Zusatz von 1,1 g 10% Palladiumkatalysator auf Kohle bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfil­ triert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 2,06 g (66% der Theorie)
Schmelzpunkt: 167-168°CDrehwert: [α] =+33,01°; c = 10 (MeOH).
Beispiel 12 (-)-trans-8-(4-Methyl-phenyl-sulfonyl)-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]-nonan
Analog zum Beispiel 11 wird bei der Hydrierung des 2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]­ nonans aus Beispiel 10 die Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 155-156°CDrehwert: [α] = 34,90°; c = 10 (MeOH).
Beispiel 13 (-)-trans-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-dihydrobromid
1,8 g (6,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11 werden mit 1,3 g Phenol in 6,5 ml Bromwasserstoffsäure 33%ig in Essigsäure über Nacht bei Raumtemperatur ge­ rührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Diisopropylether gewaschen, in Wasser gelöst und kurz mit Aktivkohle gerührt. Nach dem Abfiltrieren wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 1,2 g (90% der Theorie)
Schmelzpunkt: <300°C.
Beispiel 14 (+)-trans-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-dihydrobromid
Analog zum Beispiel 13 wird bei der Umsetzung des Produktes aus Beispiel 12 die Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: <300°C.
Referenzbeispiel 1 (-)-1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(trans-2-oxa-5,8-diazabi-cyclo- [4.3.0]nonan-8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
0,85 g (3 mmol) 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin­ carbonsäure werden mit 1 g (3,5 mmol) (-)-trans-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]­ nonandihydrobromid und 1,63 g (14,4 mmol) 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan in einem Gemisch aus 8 ml Dimethylformamid und 16 ml Acetonitril fünf Stunden auf 60°C erwärmt. Alle flüchtigen Komponenten werden im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser verrührt und bei ca. 100°C getrocknet.
Ausbeute: 0,99 g (85% der Theorie)
Schmelzpunkt: 275-276°CDrehwert: [α] = -264°; c = 0,5 (DMF).
Referenzbeispiel 2 (+)-1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(trans-2-oxa-5,8-diazabi-cyclo- [4.3.0]nonan-8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
Analog zum Referenzbeispiel 1 wird bei der Umsetzung mit (+)-trans-2-Oxa-5,8- diazabicyclo[4.3.0]nonan-dihydrobromid die Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 276-277°CDrehwert: [α] = 268,6°; c = 0,5 (DMF).

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner Verbindungen der Formel (I) in der
R1 für H, C1-C3-Alkyl, Phenyl, Benzyl, 1-Phenylethyl, C1-C3-Alkanoyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl steht
und
R2 für H, Benzyl, C1-C5-Alkanoyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen oder C1-C4-alkylsubstituiertes Benzoyl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Methansulfonyl, Benzolsulfonyl und Toluolsulfonyl steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man 2,5-Dihydropyrrolderivate der Formel (II) in welcher
R2′ die für R2 angegebene Bedeutung hat, aber nicht Wasserstoff sein kann,
in die epoxidierten Verbindungen der Formel (III) in welcher
R2′ die oben angegebene Bedeutung besitzt,
überführt und das erhaltene Epoxid (III) mit einem primären enantiomeren­ reinem Amin der Formel (IV)R3-NH2 (IV),in welcher
R3 für einen chiralen Rest der Formel (V) steht, in der
R4 gegebenenfalls verzweigtes C1-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl, Ethyl oder sek.-Butyl und besonders bevorzugt Methyl bedeutet,
in die Diastereomeren der Formeln (VIa) und VIb), in denen R2′ und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, überführt diese anschließend trennt und durch Umsetzung mit α-Halogenessig­ säurehalogeniden in die acylierten Verbindungen der Formel (VII) in welcher
R5 für Halogen, bevorzugt für Chlor oder Brom steht und
R2′ sowie R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt, welche durch Behandlung mit Basen in die Verbindungen der Formel (VIII), in denen R2′ und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, überführt werden aus denen durch Umsetzung mit Reduktionsmitteln die Verbindungen der Formel (IX), in welcher R2′ und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, erhalten werden aus welchen durch hydrogenolytische Abspaltung von R3, gegebenenfalls erneuter Alkylierung oder Acylierung, sowie gegebenenfalls durch Ab­ spaltung von R2′ die Verbindungen der Formel (I) erhalten werden.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in den Ver­ bindungen der Formeln (I) bis (IX)
R1 für H, Methyl, Benzyl, 1-Phenylethyl, Acetyl, Ethoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl,
und
R2 für H, Benzyl, Acetyl, Benzoyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxy­ carbonyl, Methansulfonyl und p-Toluolsulfonyl steht,
R2′ die Bedeutung von R2 hat aber nicht Wasserstoff sein kann,
R3 für einen chiralen Rest der Formel (V) steht, in der
R4 Methyl, Ethyl oder sek.-Butyl bedeutet und
R5 für Chlor oder Brom steht.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in den Verbindungen der Formeln (I) bis (IX)
R1 für H, Methyl, Benzyl und 1-Phenylethyl
und
R2 für H, Benzyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzoyl und p-Toluolsulfonyl steht,
R2′ die Bedeutung von R2 hat aber nicht Wasserstoff sein kann,
R3 für einen chiralen Rest der Formel (V) steht, in der
R4 Methyl bedeutet und
R5 für Chlor oder Brom steht.
DE19934309964 1993-03-26 1993-03-26 Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner trans-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane Withdrawn DE4309964A1 (de)

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