DE60114532T2 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 1H-3-Aminopyrrolidin und Derivaten davon - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 1H-3-Aminopyrrolidin und Derivaten davon Download PDF

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Description

  • Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der Japanischen Patentanmeldung Nr. 253457/2000, eingereicht am 24. August 2000, und der Japanischen Patentanmeldung Nr. 034853/2001, eingereicht am 13. Februar 2001, welche hier durch Inbezugnahme in ihrer Gesamtheit einbezogen sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 1H-3-Aminopyrrolidin und Derivaten davon. Genauer betrifft die vorliegende Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 1H-3-Aminopyrrolidin und Derivaten davon aus einem Asparaginsäure-Ausgangsmaterial, insbesondere ein optisch aktives Asparaginsäure-Ausgangsmaterial. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung bestimmter antibakterieller und psychotroper Verbindungen unter Verwendung des 1H-3-Aminopyrrolidins und Derivaten davon, die durch das vorstehende Verfahren hergestellt werden.
  • Optisch aktives 1H-3-Aminopyrrolidin der 3R- oder 3S-Konfiguration, das durch das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung erhältlich ist, ist als Zwischenprodukt für verschiedene organische Verbindungen nützlich, die Arzneimittel und landwirtschaftliche Chemikalien einschließen. Insbesondere ist die optisch aktive Verbindung als Zwischenprodukt für antibakterielle (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(L-prolylamino)pyrrolidin-1-ylcarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure; psychotropes (S)-N-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-5-chlor-4-(cyclopropylcarbonylamino)-2-methoxybenzamid; und dergleichen nützlich.
  • Herkömmliche Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 1H-3-Aminopyrrolidin schließen (1) ein Verfahren, bei welchem ein Racemat optisch aufgetrennt wird, (2) ein Verfahren, bei welchem ein prochirales Ausgangsmaterial verwendet wird, und (3) ein Verfahren, bei welchem die Zielverbindung aus einem optisch aktiven Ausgangsmaterial synthetisiert wird.
  • In Bezug auf vorstehendes Verfahren (1) schließen bekannte Beispiele davon ein Verfahren, das das Unterziehen von racemischem N-Benzyl-3-aminopyrrolidin als Ausgangsmaterial unter Verwendung einer optisch aktiven Carbonsäure, wie z.B. D- und L-Weinsäuren, L-(+)-Mandelsäure oder L-(–)-Pyroglutaminsäure, als Trennungsmittel einer selektiven Kristallisation, um optisch aktives N-Benzyl-3-Aminopyrrolidin zu erhalten, und dann Abtrennen der Schutzgruppe umfasst, um optisch aktives 1H-3-Aminopyrrolidin zu erhalten (siehe JP-A-2-218664 (der Begriff „JP-A-", wie hier verwendet, bedeutet eine „ungeprüfte Japanische Offenlegungsschrift")), und ein Verfahren ein, bei welchem die selektive Kristallisation unter Verwendung von D- und L-Weinsäurederivaten als Trennungsmittel durchgeführt wird, um optisch aktives N-Benzyl-3-Aminopyrrolidin zu erhalten (siehe JP-A-9-176115). Jedoch sind diese Verfahren ineffizient, weil zum Beispiel: (1) die Synthese des Ausgangsmaterials, d.h. des racemischen N-Benzyl-3-aminopyrrolidins, viele Schritte erfordert; (2) die theoretische Ausbeute im Auftrennungsschritt höchstens 50% beträgt; und (3), weil viele Schritte für die Rückgewinnung und Wiederverwertung des Trennungsmittels und des Antipoden erforderlich sind.
  • In Bezug auf vorstehendes Verfahren (2) ist zum Beispiel ein Verfahren bekannt, welches das Unterziehen von N-Benzyl-3-pyrrolin einer asymetrischen Hydroborierung, um einen Hydroxylrest stereoselektiv in die 3-Position einzuführen, wobei die hydroxylierte Verbindung durch Mesylierung und nukleophile Substitution in ein Azid umgewandelt wird, und dann Reduzieren des Azids umfasst (siehe J. Med. Chem., Bd. 31, S. 1586 (1988)). Jedoch ist dieses Verfahren industriell nachteilig, weil das N-Benzyl-3-pyrrolin, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, und die anderen Reagenzien teuer sind.
  • In Bezug auf vorstehendes Verfahren (3) ist zum Beispiel ein Verfahren bekannt, welches das Umsetzen von optisch aktivem 1,2,4-Tris(methansulfonyl)butan, das aus einem optisch aktiven 1,2,4-trisubstitutierten Butan erhalten wurde, mit Benzylamin, um 1-Benzyl-3-methansulfonoxypyrrolidin herzustellen, welches eine Konfiguration in einem zentralen Teil des moleküls aufweist, und dann Unterziehen einer Substitutionsreaktion mit Benzylamin, um optisch aktives 1-Benzyl-3-benzylpyrrolidin durch Inversion der Konfiguration herzustellen (siehe C. K. Ingold, Structure and Mechanism in Organic Chemistry, 2. Aufl., Cornel University Press, 1969, S. 519), umfasst. Jedoch ist dieses Verfahren dadurch nachteilig, dass ein Verfahren zur Massenherstellung des optisch aktiven 1,2,4-trisubstitutierten Butans zur Verwendung als Ausgangsmaterial nicht etabliert worden ist.
  • Auf der anderen Seite schließen Beispiele der Herstellung von optisch aktivem 1H-3-Aminopyrrolidin und Derivaten davon aus optisch aktiver Asparaginsäure die folgenden beiden Verfahren ein. Ein bekanntes Verfahren umfasst das Schützen des Aminorestes der optisch aktiven Asparaginsäure, Reduzieren der Carboxylreste zu Hydroxylresten, Schützen der Hydroxylreste, um Cyclisierung durchzuführen, und schließlich Abtrennen der Schutzgruppen, um die Zielverbindung zu erhalten (siehe JP-W-7-506110, welche US-Patent Nr. 5,177,217 entspricht (der Begriff „JP-W", wie hier verwendet, bedeutet eine „ungeprüfte PCT-Offenlegungsschrift")), und JP-A-8-053412). Das andere bekannte Verfahren umfasst das Zugeben von Paraformaldehyd zu N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäure, das Cyclisieren der Säure mit Hilfe von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator, danach Bewirken der cyclisierten Verbindung, Benzylamin zu addieren, Isolieren des so erhaltenen Säureamids, Verestern von diesem mit Thionylchlorid und einem Alkohol, und dann Cyclisieren des Esters, um stereoselektiv (3S)-1-Benzyl-3-benzyloxycarbonylaminopyrrolidin-2,5-dion herzustellen (siehe Arch. Pharm. Res., Bd. 19(4), S. 312–316 (1996)).
  • Jedoch sind diese Verfahren für die industrielle Herstellung unbefriedigend, weil sie zum Beispiel viele Reaktionsschritte einschließen, und es schwierig ist, die Verbindung zu reinigen oder zu isolieren, die in jedem Schritt hergestellt wird.
  • Auch bekannt ist ein Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von (3S)-1-Benzyl-3-benzyloxycarbonylaminopyrrolidin-2,5-dion (Succinimidverbindung) welches das Umwandeln von N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäure in sein Anhydrid umfasst, Bewirken des Anhydrids, Benzylamin zu addieren, Isolieren des so erhaltenen Säureamids und Cyclisieren von diesem mit Essigsäureanhydrid (siehe JP-A-1-110626, welches EP 0 302 372 entspricht). Jedoch ließ eine Untersuchung, die von den vorliegenden Erfindern gemacht wurde, erkennen, dass die Racemisierung im Schritt der Succinimidsynthese bei diesem Verfahren stattfindet (siehe nachstehendes Vergleichsbeispiel 1). Ausserdem kann dieses Verfahren nicht als industriell vorteilhaft angesehen werden, weil Lithiumaluminiumhydrid, welches im nachfolgenden Schritt des Reduzierens der Succinimidverbindung verwendet wird (Vergleichsbeispiel 2), teuer ist.
  • Dementsprechend ist eine Aufgabe der Erfindung, ein neues Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 1H-3-Aminopyrrolidin und Derivaten davon bereitzustellen.
  • Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 1H-3-Aminopyrrolidin und Derivaten davon aus einem optisch aktiven Asparaginsäure-Ausgangsmaterial bereitzustellen.
  • Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein industriell vorteilhaftes Verfahren zur sicheren Herstellung von hochwertigem optisch aktivem 1H-3-Aminopyrrolidin und Derivaten davon zu niederen Kosten aus optisch aktiver Asparaginsäure bereitzustellen.
  • Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-Aralkyl-3-(geschütztes amino)pyrrolidin-2,5-dionverbindungen (Succinimidverbindungen), welche als Zwischenprodukte in einem derartigen Verfahren nützlich sind, bereitzustellen.
  • Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Verfahren zur Herstellung bestimmter antimikrobieller Arzneistoffe unter Verwendung des 1H-3-Aminopyrrolidins und Derivaten davon, die durch ein derartiges Verfahren hergestellt werden, bereitzustellen.
  • Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Verfahren zur Herstellung bestimmter psychotroper Verbindungen unter Verwendung des 1H-3-Aminopyrrolidins und Derivaten davon, die durch ein derartiges Verfahren hergestellt werden, bereitzustellen.
  • Diese und andere Aufgaben, welche während der folgenden ausführlichen Beschreibung ersichtlich werden, sind gelöst worden durch die Entdeckung der Erfinder, dass eine optisch aktive 1-Aralkyl-3-(geschütztes amino)pyrrolidin-2,5-dionverbindung (Succinimidverbindung) durch Umsetzen eines optisch aktiven Amino-geschützten Asparaginsäureanhydrids mit einem primären Amin in einem organischen Lösungsmittel und dann Unterziehen des Reaktionsprodukts einer Cyclodehydratisierung vorzugsweise in Gegenwart eines Säurekatalysators hergestellt werden kann, während eine Abnahme der optischen Reinheit vermieden wird. Die Erfinder haben ferner festgestellt, dass, wenn die erhaltene Succinimidverbindung einer Abtrennung der Schutzgruppe davon unterzogen wird, und dann vorzugsweise mit einem Reduktionsmittel reduziert wird, das durch Zugabe von Dimethylsulfat oder Aluminiumchlorid zu Natriumborhydrid hergestellt wird, dann eine 3- Aminopyrrolidinverbindung mit hoher chemischer Reinheit und hoher optischer Reinheit erhalten werden kann. Die Erfinder haben ausserdem festgestellt, dass entweder eine optisch aktive 1H-3-Aminopyrrolidinverbindung, die die Konfiguration an der 3-Position des Pyrrolidinringes behält, oder ein Salz davon durch Unterziehen der 3-Aminopyrrolidinverbindung oder einem Protonensäuresalz davon einer Hydrogenolyse mit einer Protonensäure in hoher Ausbeute hergestellt werden kann. Auf Grundlage dieser Feststellungen ist die Erfindung verwirklicht worden.
  • Folglich stellt die vorliegende Erfindung in einer ersten Ausführungsform bereit:
    • 1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 1H-3-Aminopyrrolidin oder eines Protonensäuresalzes davon, umfassend:
    • (a) Umsetzen eines optisch aktiven Amino-geschützten Asparaginsäureanhydrids der Formel (1') oder (1''):
      Figure 00050001
      wobei R eine Benzyloxycarbonylgruppe bedeutet, die einen oder mehrere Substituenten an dem Benzolring aufweisen kann, mit einem primären Amin der Formel R'NH2, wobei R' einen Aralkylrest bedeutet, der einen oder mehrere Substituenten an dem aromatischen Ring aufweisen kann, um ein Reaktionsprodukt zu erhalten;
    • (b) Unterziehen des Reaktionsprodukts einer Cyclodehydratisierung, um eine optisch aktive 1-Aralkyl-3-(geschütztes amino)pyrrolidin-2,5-dionverbindung der Formel (2') oder (2''):
      Figure 00060001
      zu erhalten, wobei R die gleiche Bedeutung wie in Formel (1') oder (1'') hat und R' wie vorstehend definiert ist;
    • (c) Ersetzen von R durch ein Wasserstoffatom an der Aminogruppe in der 3-Position der Verbindung der Formel (2') oder (2''), um eine optisch aktive 1-Aralkyl-3-aminopyrrolidin-2,5-dionverbindung der folgenden Formel (3') oder (3''):
      Figure 00060002
      zu erhalten, wobei R' die gleiche Bedeutung wie in Formel (2') oder (2'') hat;
    • (d) Reduzieren der Verbindung der Formel (3') oder (3''), um entweder eine optisch aktive 1-Aralkyl-3-aminopyrrolidinverbindung der Formel (4') oder (4''):
      Figure 00070001
      wobei R' die gleiche Bedeutung wie in Formel (2') oder (2'') hat, oder ein Salz davon mit einer Protonensäure zu erhalten; und
    • (e) Unterziehen der Verbindung der Formel (4') oder (4'') oder des Salzes davon einer Hydrogenolyse, um optisch aktives 1H-3-Aminopyrrolidin oder ein Protonensäuresalz davon zu erhalten.
  • In einer zweiten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung bereit:
    • 2. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven 1-Aralkyl-3-(geschütztes amino)pyrrolidin-2,5-dionverbindung der Formel (2') oder (2''):
      Figure 00070002
      wobei R eine Benzyloxycarbonylgruppe bedeutet, die einen oder mehrere Substituenten an dem Benzolring aufweisen kann, und R' einen Aralkylrest bedeutet, der einen oder mehrere Substituenten an dem aromatischen Ring aufweisen kann, wobei das Verfahren umfasst:
    • (a) Umsetzen eines optisch aktiven Amino-geschützten Asparaginsäureanhydrids der Formel (1') oder (1''):
      Figure 00080001
      mit einem primären Amin der Formel R'NH2, wobei R und R' wie vorstehend definiert sind, um ein Reaktionsprodukt zu erhalten; und
    • (b) Unterziehen des Reaktionsprodukts einer Cyclodehydratisierung in der Gegenwart eines Säurekatalysators.
  • In einer dritten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung bereit:
    • 3. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven 1-Aralkyl-3-(geschütztes amino)pyrrolidin-2,5-dionverbindung der Formel (2') oder (2''):
      Figure 00080002
      Figure 00090001
      wobei R eine Benzyloxycarbonylgruppe bedeutet, die einen oder mehrere Substituenten an dem Benzolring aufweisen kann, und R' einen Aralkylrest bedeutet, der einen oder mehrere Substituenten an dem aromatischen Ring aufweisen kann, wobei das Verfahren umfasst:
    • (a) Dehydratisieren einer optisch aktiven Amino-geschützten Asparaginsäure der Formel (B) oder (B'):
      Figure 00090002
      wobei R die gleiche Bedeutung wie in Formel (2') oder (2'') hat, um ein optisch aktives Amino-geschütztes Asparaginsäureanhydrid zu erhalten;
    • (b) Umsetzen des Anhydrids mit einem primären Amin der Formel R' NH2, wobei R' einen Aralkylrest bedeutet, der einen oder mehrere Substituenten an dem aromatischen Ring aufweisen kann, um ein Reaktionsprodukt zu erhalten; und
    • (c) Unterziehen des Reaktionsprodukts einer Cyclodehydratisierung, wobei das Umsetzen des Anhydrids und das Unterziehen des Reaktionsprodukts in demselben Reaktor ohne Entfernen des Reaktionsprodukts aus dem Reaktor zwischen dem Umsetzen des Anhydrids und dem Unterziehen des Reaktionsprodukts durchgeführt wird.
  • In einer vierten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung bereit:
    • 4. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven 1-Aralkyl-3-aminopyrrolidinverbindung der Formel (4') oder (4''):
      Figure 00100001
      wobei R' einen Aralkylrest, der einen oder mehrere Substituenten an dem aromatischen Ring aufweisen kann, oder ein Salz davon mit einer Protonensäure bedeutet, wobei das Verfahren umfasst:
    • (a) Reduzieren einer optisch aktiven 1-Aralkyl-3-aminopyrrolidin-2,5-dionverbindung der Formel (3') oder (3''):
      Figure 00100002
      wobei R' die gleiche Bedeutung wie in Formel (4) hat; mit einem Reduktionsmittel, das durch Zugeben von Dimethylsulfat oder Aluminiumchlorid zu Natriumborhydrid hergestellt wird.
  • In einer fünften Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung bereit:
    • 5. In einem Verfahren zur Herstellung eines 1-Methyl-carbapenemderivats der folgenden Formel (I):
      Figure 00110001
      wobei R21 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet; R22 ein Wasserstoffatom oder einen Esterrest, der in vivo der Hydrolyse unterliegt, bedeutet; R27 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet; B eine 1,4-Diphenylen-, 1,4-Cyclohexylenmethyl-, Methylen-, Methylethylen-, Ethylen-, Trimethylen- oder 2-Hydroxypropylengruppe bedeutet; R28 eine Formimidoyl-, Acetoimidoyl- oder Amidinogruppe bedeutet, oder R28 einen Alkylenrest, der Amidino bilden kann, bedeutet; oder der Rest -B-NR27R28 einen 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Rest in Verbindung mit B bedeutet, wobei das Verfahren Umwandeln von 1H-3-Aminopyrrolidin oder eines Protonensäuresalzes davon in die Verbindung der Formel (I) umfasst, wobei die Verbesserung darin begründet ist, dass das 1H-3-Aminopyrrolidin oder ein Protonensäuresalz davon durch das Verfahren der ersten Ausführungsform hergestellt wird.
  • In einer sechsten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung bereit:
    • 6. In einem Verfahren zur Herstellung eines N-(3-pyrrolidinyl)benzamidoderivats der folgenden Formel (II):
      Figure 00110002
      wobei R11 ein Halogenatom bedeutet; R12 einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet; R14 einen Kohlenwasserstoffringrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der unsubstituiert oder mit Halogenatom substituiert sein kann, bedeutet, wobei das Verfahren Umwandeln einer Verbindung der Formel (4') oder (4'') oder eines Protonensäuresalzes davon in die Verbindung der Formel (II) umfasst, wobei die Verbesserung darin begründet ist, dass die Verbindung der Formel (4') oder (4'') oder ein Protonensäuresalz davon durch die vierte Ausführungsform hergestellt wird.
  • In einer siebenten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung bereit:
    • 7. In einem Verfahren zur Herstellung eines N-(3-Pyrrolidinyl)benzamidoderivats der folgenden Formel (II):
      Figure 00120001
      wobei R11 ein Halogenatom bedeutet; R12 einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet; R14 einen Kohlenwasserstoffringrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der unsubstituiert oder mit Halogenatom substituiert sein kann, bedeutet, wobei das Verfahren Umwandeln einer Verbindung der Formel (4') oder (4'') oder eines Salzes davon mit einer Protonensäure in die Verbindung der Formel (II) umfasst, wobei die Verbesserung darin begründet ist, dass die Verbindung der Formel (4') oder (4'') durch ein Verfahren hergestellt wird, umfassend: R bedeutet eine Benzyloxycarbonylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten an dem Benzolring aufweisen kann, das Verfahren der zweiten Ausführungsform, um eine optisch aktive 1-Aralkyl-3-(geschütztes amino)pyrrolidin-2,5-dionverbindung der Formel (2') oder (2'') zu erhalten, und welches Verfahren ferner umfasst:
    • (c) Ersetzen von R durch ein Wasserstoffatom an der Aminogruppe in der 3-Position der Verbindung der Formel (2') oder (2''), um eine optisch aktive 1-Aralkyl-3-aminopyrrolidin-2,5-dionverbindung der Formel (3') oder (3'') zu erhalten; und
    • (d) Reduzieren der Verbindung der Formel (3') oder (3''), um die optisch aktive 1-Aralkyl-3-aminopyrrolidinverbindung der Formel (4') oder (4'') zu erhalten.
  • In einer achten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung bereit:
    • 8. In einem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III)
      Figure 00130001
      wobei X ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyschutzgruppe ist, und pharmazeutisch verträglicher Salze davon, wobei das Verfahren das Umwandeln der Verbindung der Formel (4') oder (4'') oder eines Salzes davon mit einer Protonensäure in die Verbindung der Formel (III) umfasst, wobei die Verbesserung darin begründet ist, dass die Verbindung der Formel (4') oder (4'') durch ein Verfahren der vierten Ausführungsform hergestellt wird.
  • Folglich kann gemäß der vorliegenden Erfindung eine qualitativ hochwertige optisch aktive 1H-3-Aminopyrrolidinverbindung industriell vorteilhaft sicher bei niederen Kosten aus einer optisch aktiven Asparaginsäure hergestellt werden.
  • In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird Asparaginsäure als Ausgangsmaterial verwendet. In der ausführlichen Beschreibung, welche folgt, werden die vorliegenden Verfahren im Zusammenhang mit der Verwendung einer optisch aktiven Asparaginsäure als Ausgangsmaterial zur Herstellung des optisch aktiven 1H-3-Aminopyrrolidins und Derivaten davon diskutiert. Jedoch soll es selbstverständlich sein, dass die vorliegenden Verfahren ebenso durch Starten mit Asparaginsäure, welche kein einzelnes reines Enantiomer ist, durchgeführt werden können. Tatsächlich sollte, obwohl die folgende ausführliche Beschreibung die Verwendung eines Ausgangsmaterials beschreibt, das aus L-Asparaginsäure erhalten wird, anerkannt werden, dass die vorliegenden Verfahren stattdessen D-Asparaginsäure als Ausgangsmaterial verwenden können. Es sollte auch selbstverständlich sein, dass der Grad der optischen Aktivität, die durch die 1H-3-Aminopyrrolidinverbindungen gezeigt wird, die aus dem vorliegenden Verfahren hergestellt werden, zu einem gewissen Ausmaß vom Grad der optischen Aktivität abhängt, die durch die Asparaginsäure gezeigt wird, die als Ausgangsmaterial verwendet wird. Jedoch ist es bevorzugt, dass das 1H-3-Aminopyrrolidin und Derivate davon, die durch das vorliegende Verfahren hergestellt werden, eine optische Tätigkeit zeigen, welche mindestens 50%ee, vorzugsweise mindestens 75%ee, stärker bevorzugt mindestens 90%ee, noch stärker bevorzugt mindestens 95%, noch stärker bevorzugt mindestens 99%ee beträgt, wobei sich der Begriff „ee" auf den enantiomeren Überschuss des Produktes bezieht. Es ist auch besonders bevorzugt, dass das asymetrische Kohlenstoffatom in der 3-Position des Pyrrolidinringes im 1H-3-Aminopyrrolidin und Derivaten davon, die durch das vorliegende Verfahren hergestellt werden, dieselbe absolute Konfiguration wie das α-Kohlenstoffatom in der L-Asparaginsäure aufweisen.
  • Es sollte selbstverständlich sein, dass die Formel (4')
    Figure 00140001
    anzeigt, dass die Stereochemie an der 3-Position des Pyrrolidinringes von der S-Konfiguration ist. Das heißt, Formel (4') umfasst nicht nur das reine S-Enantiomer, sondern auch alle Verbindungen dieser Formel, solange es einen enantiomeren Überschuss des gezeigten Enantiomers gibt.
  • Es sollte auch selbstverständlich sein, dass die Formel (4'')
    Figure 00140002
    anzeigt, dass die Stereochemie an der 3-Position des Pyrrolidinringes von der R-Konfiguration ist. Das heißt, Formel (4'') umfasst nicht nur das reine R-Enantiomer, sondern auch alle Verbindungen dieser Formel, solange es einen enantiomeren Überschuss des gezeigten Enantiomers gibt.
  • Die vorliegenden Verfahren werden nun ausführlich im Zusammenhang mit der Verwendung von optisch aktiver Asparaginsäure als Ausgangsmaterial, um optisch aktives 1H-3-Aminopyrrolidin und Derivate davon herzustellen, beschrieben. Die Schritte des Verfahrens der Erfindung sind im folgenden Schema I gezeigt.
  • Schema I:
    Figure 00150001
  • Herstellung der optisch aktiven Amino-geschützen Asparaginsäure (Schritt A)
  • Die zu verwendende optisch aktive Amino-geschütze Asparaginsäure kann eine im Handel erhältliche sein oder kann aus einer optisch aktiven Asparaginsäure synthetisiert werden. Zum Beispiel kann (3S)-N-Benzyloxycarbonylaminoasparaginsäure durch Umsetzen eines kommerziellen Produktes einer optisch aktiven Asparaginsäure mit Benzyloxycarbonylchlorid in Gegenwart einer Base umsetzt werden (siehe zum Beispiel JP-A-64-63565, JP-A-60-190754, JP-A-60-185755, JP-A-60-136550, JP-A-57-14570 und JP-A-56-110661, welche hier alle durch Inbezugnahme in ihrer Gesamtheit einbezogen sind) hergestellt werden. In Formel (B) hat R dieselbe Bedeutung wie in Formel (1), und die restlichen Verbindungen von Formel (B) können auch durch geeignete Veränderung der Reagenzien und Bedingungen hergestellt werden, die in JP-A-64-63565, JP-A-60-190754, JP-A-60-185755, JP-A-60-136550, JP-A-57-14570 und JP-A-56-110661 beschrieben sind.
  • Herstellung der optisch aktiven 3-(geschütztes Amino)pyrrolidin-2,5-dionverbindung (Schritt B und Schritt 1)
  • Die optisch aktive Amino-geschütze Asparaginsäure (B) wird einer Dehydratisierungsreaktion unterzogen, um dadurch ein optisch aktives Amino-geschütztes Asparaginsäureanhydrid der folgenden Formel (1) zu erhalten:
    Figure 00160001
    wobei R einen Benzyloxycarbonylgruppe bedeutet, die einen oder mehrere Substituenten an dem Benzolring aufweisen kann. Genauer wird diese Umsetzung durch Erwärmen der Säure zusammen mit einem Dehydratisierungsmittel in einem organischen Lösungsmittel oder ohne Verwendung eines Lösungsmittels erreicht.
  • Beispiele der Substituenten, welche der Benzolring aufweisen kann, schließen Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxy-, Ethoxy- und Propoxygruppe; Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- und Bromatome; und eine Nitrogruppe ein.
  • Spezifische Beispiele des Substituenten R schließen eine Benzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl-, 2-4,Dichlorbenzyloxycarbonyl-, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl-, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl-, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl- und 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonylgruppe ein. Von diesen sind die Benzyloxycarbonyl- und 4-Brombenzyloxycarbonylgruppe bevorzugt.
  • Beispiele des organischen Lösungsmittels schließen Niederalkyl-(vorzugsweise C1-6-Alkyl-, stärker bevorzugt C1-4-Alkyl-)ester niederer Fettsäuren (Fettsäuren mit vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen), wie Ethylacetat, Propylacetat und Butylacetat, aliphatische Kohlenwasserstoffe mit vorzugsweise 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Hexan, Heptan und Octan, und aromatische Kohlenwasserstoffe mit vorzugsweise 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Benzol, Toluol und Xylol, ein. Bevorzugt von diesen sind Niederalkylester niederer Fettsäuren. Stärker bevorzugt ist Ethylacetat.
  • Beispiele des Dehydratisierungsmittels schließen niedere Fettsäureanhydride (z.B. Anhydride von Fettsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können), wie Essigsäureanhydrid und Trifluoressigsäureanhydrid, niedere Fettsäurechloride (z.B. Chloride von Fettsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen), wie Acetylchlorid und Propionylchlorid, und Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, ein. Stärker bevorzugt sind niedere Fettsäurechloride.
  • Dieser Schritt wird nun ausführlich im Zusammenhang mit der Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäureanhydrid beschrieben. Jedoch soll es selbstverständlich sein, dass die anderen Verbindungen der Formel (1) durch Veränderung der nachstehend aufgezeigten Bedingungen hergestellt werden können und dass die Auswahl der geeigneten Bedingungen zur Herstellung jeder Verbindung der Formel (1) aus solchen, die nachstehend dargelegt sind, innerhalb der Fähigkeit eines Fachmannes liegt.
  • Wenn das N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäureanhydrid zum Beispiel als Verbindung der Formel (1) hergestellt wird, wird Acetylchlorid als Dehydratisierungsmittel in einer Menge von allgemein mindestens 1,0 Mol, vorzugsweise mindestens 1,2 Mol, pro Mol (3S)-N-Benzyloxycarbonylaminoasparaginsäure verwendet. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von allgemein 10 bis 100°C, vorzugsweise von 30 bis 60°C durchgeführt. Obwohl die Reaktionszeit in Abhängigkeit von der Temperatur variiert, ist die Umsetzung im Wesentlichen normalerweise nach 1 bis 5 Stunden beendet. Es ist bevorzugt, die Umsetzung unter Rühren in einem inerten Gasstrom z.B. Stickstoff, durchzuführen, um das Wasserstoffchlorid, das erhalten wird, zu entfernen. Nach Beendigung der Umsetzung werden das Lösungsmittel und das überschüssige Acetylchlorid bei vermindertem Druck abdestilliert. Ein schlechtes Lösungsmittel wird zum Rückstand zugegeben, um das Reaktionsprodukt zu kristallisieren. Als schlechtes Lösungsmittel kann ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Xylol, oder ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Heptan oder Octan, oder dergleichen verwendet werden. Die Kristalle, die erzeugt werden, werden durch Filtrieren isoliert und vakuumgetrocknet, um ein optisch aktives Amino-geschütztes Asparaginsäureanhydrid zu erhalten.
  • Das optisch aktive Amino-geschützte Asparaginsäureanhydrid, das durch das vorstehend beschriebene Verfahren erhalten wird, wird mit einem primären Amin der Formel R'NH2, wobei R' einen Aralkylrest bedeutet, der einen oder mehrere Substituenten an dem aromatischen Ring aufweisen kann, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umgesetzt. Danach wird das Reaktionsprodukt einer Cyclodehydratisierung vorzugsweise in Gegenwart eines Säurekatalysators unterzogen. Folglich wird eine optisch aktive 1-Aralkyl-3-(geschütztes amino)pyrrolidin-2,5-dionverbindung hergestellt, welche durch die folgende Formel (2) dargestellt wird:
    Figure 00180001
    wobei R die gleiche Bedeutung wie in Formel (1) hat und R' wie vorstehend definiert ist. Der Aralkylrest ist ein Rest, der aus einem Arylrest und einem Alkylrest besteht. Der Arylrest enthält vorzugsweise 1 oder 2 Phenylgruppen, stärker bevorzugt 1 Phenylgruppe. Der Alkylrest enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Der am meisten bevorzugte Aralkylrest ist eine Benzylgruppe.
  • Beispiele der Substituenten, welche der aromatische Ring des primären Amins R'NH2 aufweisen kann, schließen Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxy-, Ethoxy- und Propoxygruppe; Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- und Bromatome; und eine Nitrogruppe ein.
  • Spezifische Beispiele dieses primären Amins schließen Benzylamin, 2-Brombenzylamin, 3-Brombenzylamin, 4-Brombenzylamin, 2,4-Dichlorbenzylamin, 2,6-Dichlorbenzylamin, 3,4-Dichlorbenzylamin, 2-Nitrobenzylamin, 3-Nitrobenzylamin und 4-Nitrobenzylamin ein. Von diesen ist Benzylamin bevorzugt. Besonders wenn (3S)-1-Benzyl-3-(carbobenzyloxyamino)pyrrolidin-2,5-dion als Beispiel der optisch aktiven Verbindung der Formel (2) hergestellt wird, wird Benzylamin als das primäre Amin verwendet.
  • Geeignete Beispiele des Reaktionslösungsmittels schließen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan und Octan; Ether, wie Diisopropylether und Dimethoxyethan; und gemischte Lösungsmittel, die eines oder mehrere von diesen umfassen, ein. Von diesen ist Toluol bevorzugt. Es ist stärker bevorzugt, ein gemischtes Lösungsmittel zu verwenden, das ein polares Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, oder ein Polyethylenglykoldialkylether, und Toluol umfasst. Der Anteil des polaren Lösungsmittels beträgt allgemein 1 bis 20 Vol.-%, vorzugsweise 5 bis 10 Vol.-%, bezogen auf das Toluol.
  • Beispiele des Säurekatalysators schließen Protonensäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure und p-Toluolsulfonsäure; und Lewis-Säuren, wie Aluminiumchlorid und Zinkchlorid, ein. Von diesen ist p-Toluolsulfonsäure bevorzugt. Der Säurekatalysator wird in einer Menge von allgemein 0,1 bis 50 Mol-%, vorzugsweise von 1 bis 20 Mol-% verwendet, bezogen auf die Mole von (N-Carbobenzyloxy)asparaginsäureanhydrid.
  • Vom Standpunkt, eine Verringerung der optischen Reinheit zu verhindern, beträgt die Reaktionstemperatur allgemein 60 bis 150°C, vorzugsweise 80 bis 120°C, obwohl sie in Abhängigkeit vom Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels variiert. Es ist bevorzugt, dass das Wasser, das durch die Dehydratisierung erzeugt wird, kontinuierlich aus dem System durch Azeotropie abgeführt wird.
  • Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, und ein Lösungsmittel, in welchem das Reaktionsprodukt leicht löslich ist, wie z.B. ein Essigsäureester, wird zum Rückstand zugegeben. Diese Lösung wird nacheinander mit einer wässrigen sauren Lösung und einer wässrigen basischen Lösung gewaschen. Schließlich wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Folglich wird eine Verbindung der Formel (2) mit einer hohen optischen Reinheit und einer hohen chemischen Reinheit erhalten. Insbesondere ist ein Beispiel dieser optisch aktiven Verbindung (3S)-1-Benzyl-3-(carbobenzyloxyamino)pyrrolidin-2,5-dion.
  • Wenn ein organisches Lösungsmittel, das einen aromatischen Kohlenwasserstoff umfasst, als das Reaktionslösungsmittel verwendet wird, kann die Reinigung durch Kristallisation nach Beendigung der Umsetzung, ohne das Lösungsmittel durch Destillation entfernen zu müssen, durchgeführt werden. Genauer kann die Reinigung auf die folgende Art und Weise durchgeführt werden. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit einer wässrigen basischen Lösung und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, während es bei 70°C oder höher gehalten wird, anschließend erwärmt und unter Rückfluss erhitzt, um azeotrope Dehydratisierung durchzuführen, und dann abgekühlt, um Kristallisation zu bewirken. Kristalle beginnen, bei ungefähr 65°C auszufällen, und dieses Gemisch wird bei 20°C weiter gerührt. Folglich kann optisch aktives (3S)-1-Benzyl-3-benzyloxycarbonylaminopyrrolidin-2,5-dion, das zu einer höheren optischen Reinheit gereinigt wird, erhalten werden.
  • Toluol ist als der aromatische Kohlenwasserstoff bevorzugt. Ein gemischtes Lösungsmittel, das einen aromatischen Kohlenwasserstoff und einen aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Heptan oder Octan, umfasst, kann verwendet werden.
  • Es ist auch möglich, ein Verfahren zu verwenden, bei welchem, nachdem ein optisch aktives Amino-geschütztes Asparaginsäureanhydrid aus einer optisch aktiven Amino-geschützen Asparaginsäure synthetisiert worden ist, eine optisch aktive 1-Aralkyl-3-(geschütztes amino)pyrrolidin-2,5-dionverbindung aus dem Anhydrid in demselben Reaktor, ohne das Anhydrid aus dem Reaktor zu entfernen, synthetisiert wird. Genauer umfasst dieses Verfahren das Synthetisieren eines optisch aktiven Amino-geschützten Asparaginsäureanhydrids auf dieselbe Art und Weise, wie vorstehend beschrieben, das anschließende Ersetzen des Reaktionslösungsmittels und das Unterziehen des Säureanhydrids einer Umsetzung mit einem primären Amin R'NH2 und dann einer Cyclodehydratisierung gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren. Folglich kann die optisch aktive 1-Aralkyl-3-(geschütztes amino)pyrrolidin-2,5-dionzielverbindung synthetisiert werden.
  • Aus der optisch aktiven 3-(geschütztes Amino)pyrrolidin-2,5-dionverbindung der Formel (2) kann eine Verbindung hergestellt werden, die als Zwischenprodukt für verschiedene organische Verbindungen, einschließlich Arzneimittel und landwirtschaftlicher Chemikalien, nützlich ist.
  • Herstellung von optisch aktivem 1-Aralkyl-3-aminopyrrolidin-2,5-dion (Schritt 2)
  • Eine optisch aktive 1-Aralkyl-3-aminopyrrolidin-2,5-dionverbindung der folgenden Formel (3)
    Figure 00200001
    wobei R' die gleiche Bedeutung wie in Formel (2) hat, kann durch Beseitigen der Schutzgruppe von der Aminogruppe in der 3-Position der optisch aktiven 1-Aralkyl-3-(geschütztes amino)pyrrolidin-2,5-dionverbindung hergestellt werden.
  • Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel (2) in einer Wasserstoffatmosphäre unter Verwendung eines metallischen Katalysators, z.B. Pd/C, katalytisch reduziert, um die Schutzgruppe von der Aminogruppe in der 3-Position zu beseitigen, um die Zielverbindung zu erhalten. Dieser Schritt wird nun ausführlich im Zusammenhang mit der Herstellung von (3S)-3-Amino-1-benzylpyrrolidin-2,5-dion beschrieben. Jedoch ist es selbstverständlich, dass die anderen Verbindungen von Formel (3) durch Veränderung der nachstehend aufgeführten Bedingungen hergestellt werden können, und dass die Auswahl der geeigneten Bedingungen zur Herstellung jeder Verbindung von Formel (3) von solchen, die nachstehend aufgeführt sind, innerhalb der Fähigkeit eines Fachmannes liegt.
  • Wenn (3S)-3-Amino-1-benzylpyrrolidin-2,5-dion hergestellt wird, wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder 1,2-Dimethoxyethan unter Verwendung von 5% oder 10% Pd/C als Katalysator in einer Menge von 0,1 bis 1,0 Mol-%, vorzugsweise von 0,2 bis 0,5 Mol-%, bezogen auf die Mole von (3S)-1-Benzyl-3-benzyloxycarbonylaminopyrrolidin-2,5-dion, durchgeführt. Die Reaktion läuft bei einer Temperatur von 20 bis 150°C und einem Druck von gewöhnlichem Druck bis 30 kg/cm2 ab. Ein bevorzugter Druckbereich ist von gewöhnlichem Druck bis 5 kg/cm2. Normalerweise wird die Umsetzung nach 2 bis 30 Stunden beendet.
  • Wenn 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel im nachfolgenden Schritt verwendet werden soll, ist die Verwendung von 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel bei dieser Umsetzung zur Schutzgruppenabtrennung dadurch vorteilhaft, dass das Reaktionsgemisch, das durch diese Umsetzung erhalten wird, dem nachfolgenden Schritt unterzogen werden kann, ohne das Reaktionsprodukt zu isolieren, und dass die einzige Maßnahme, die dafür erforderlich ist, die ist, den Katalysator durch Filtrieren zu entfernen.
  • Verfahren 1 zur Herstellung der optisch aktiven 1-Aralkyl-3-aminopyrrolidinverbindung (Schritt 3)
  • Eine optisch aktive 1-Aralkyl-3-aminopyrrolidinverbindung der folgenden Formel (4)
    Figure 00210001
    wobei R' die gleiche Bedeutung wie in Formel (2) hat, kann durch Reduzieren der Carbonylreste der optisch aktiven 1-Aralkyl-3-aminopyrrolidin-2,5-dionverbindung hergestellt werden.
  • Vorzugsweise wird ein Reduktionsmittel, das durch Zugeben von Dimethylsulfat zu Natriumborhydrid hergestellt wird, zur Reduktion verwendet.
  • Wenn optisch aktives (3S)-3-Amino-1-benzylpyrrolidin hergestellt wird, beträgt die Menge des zu verwendenden Natriumborhydrids allgemein 1 bis 7 Mol, vorzugsweise 4 bis 7 Mol, pro Mol optisch aktivem (3S)-3-Amino-1-benzylpyrrolidin-2,5-dion, das als Substrat verwendet wird. Dimethylsulfat wird in derselben molaren Menge wie das Natriumborhydrid verwendet.
  • Die Reduktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele des inerten organischen Lösungsmittels schließen offenkettige Ether, wie Diethylether, Methyl-t-buthylether, Di-n-butylether, Dimethoxyethan, Diethylenglykoldimethylether und Diethylenglykoldiethylether; cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan; Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol und Tetralin; und gemischte Lösungsmittel, die aus zwei oder mehreren davon bestehen, ein. Es ist bevorzugt, einen cyclischen Ether, insbesondere Tetrahydrofuran, zu verwenden.
  • Dimethylsulfat wird bei –10 bis 10°C tropfenweise zu einer Tetrahydrofuranlösung von Natriumborhydrid zugegeben, und dieses Gemisch wird bei einer Temperatur von 0 bis 20°C 5 bis 10 Stunden lang gerührt. Anschließend wird eine Tetrahydrofuranlösung des Substrats bei –10 bis 10°C dazugegeben, und das Reaktionsgemisch wird gerührt. Die Reaktionstemperatur beträgt allgemein 0 bis 100°C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 50°C. Obwohl die Umsetzung durchgeführt wird, bis im Wesentlichen alles Substrat verschwindet, variiert die Zeit, die dafür erforderlich ist, in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur. Zum Beispiel ist die Umsetzung bei 25°C nach 10 Stunden und bei 50°C nach 6 Stunden beendet. Durch Halten der Reaktionstemperatur bei 30°C oder weinger während der Reduktion kann eine Abnahme der optischen Reinheit verhindert werden. Nach Beendigung der Umsetzung wird Wasser oder Methanol zum Reaktionsgemisch zugegeben, um das überschüssige Reduktionsmittel zu zersetzen. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert, anschließend mit Salzsäure oder dergleichen angesäuert und dann mehrere Stunden lang gerührt. Danach wird die wässrige Phase mit Ätznatron oder dergleichen alkalisiert und dann mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Folglich kann ein optisch aktives (3S)-3-Amino-1-benzylpyrrolidin mit einer hohen optischen Reinheit und einer hohen chemischen Reinheit erhalten werden.
  • Verfahren 2 zur Herstellung der optisch aktiven 1-Aralkyl-3-aminopyrrolidinverbindung (Schritt 3)
  • Eine optisch aktive 1-Aralkyl-3-aminopyrrolidinverbindung kann auch durch ein Verfahren hergestellt werden, bei welchem ein Reduktionsmittel, das durch Zugeben von Aluminiumchlorid zu Natriumborhydrid hergestellt wird, verwendet wird. Bei diesem Verfahren kann die Menge des zu verwendenden Natriumborhydrids, verglichen mit dem Fall, bei dem ein Reduktionsmittel verwendet wird, das durch Zugeben von Dimethylsulfat hergestellt wird, verringert werden.
  • Wenn optisch aktives (3S)-3-Amino-1-benzylpyrrolidin hergestellt wird, beträgt die Menge des zu verwendenden Natriumborhydrids allgemein 1 bis 7 Mol, vorzugsweise 2 bis 5 Mol, pro Mol optisch aktivem (3S)-3-Amino-1-benzylpyrrolidin-2,5-dion, das als Substrat verwendet wird. Aluminiumchlorid wird in einer Menge von allgemein 0,1 bis 1 Mol, vorzugsweise 0,33 Mol, pro Mol Natriumborhydrid verwendet.
  • Die Reduktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele des inerten organischen Lösungsmittels schließen offenkettige Ether, wie Diethylether, Methyl-t-buthylether, Di-n-butylether, Dimethoxyethan, Diethylenglykoldimethylether und Diethylenglykoldiethylether; cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan; Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol und Tetralin; und gemischte Lösungsmittel, die aus zwei oder mehreren davon bestehen, ein. Es ist bevorzugt, einen offenkettigen Ether, insbesondere 1,2-Dimethoxyethan, zu verwenden.
  • Aluminiumchlorid wird bei 0 bis 10°C tropfenweise zu einer 1,2-Dimethoxyethanlösung von Natriumborhydrid zugegeben, und dieses Gemisch wird bei einer Temperatur von 0 bis 50°C 1 bis 5 Stunden lang gerührt. Anschließend wird eine Dimethoxyethanlösung des Substrats bei 0 bis 10°C dazugegeben, und das Reaktionsgemisch wird gerührt. Die Reaktionstemperatur beträgt allgemein 0 bis 100°C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 50°C. Obwohl die Umsetzung durchgeführt wird, bis im Wesentlichen alles Substrat verschwindet, variiert die Zeit, die dafür erforderlich ist, in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur. Zum Beispiel ist die Umsetzung bei 25°C nach 12 Stunden beendet. Durch Halten der Reaktionstemperatur bei 30°C oder weniger während der Reduktion kann eine Abnahme der optischen Reinheit verhindert werden. Nach Beendigung der Umsetzung wird Wasser oder Methanol zum Reaktionsgemisch zugegeben, um das überschüssige Reduktionsmittel zu zersetzen. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert, anschließend mit Salzsäure oder dergleichen angesäuert und dann mehrere Stunden lang gerührt. Danach wird die wässrige Phase mit Ätznatron oder dergleichen alkalisiert und dann mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Folglich kann ein optisch aktives (3S)-3-Amino-1-benzylpyrrolidin mit einer hohen optischen Reinheit und einer hohen chemischen Reinheit erhalten werden.
  • Herstellung der optisch aktiven 1H-3-Aminopyrrolidinverbindung (Schritt 4)
  • Eine optisch aktive 1H-3-Aminopyrrolidinverbindung oder ein Salz mit einer Protonensäure davon kann durch Unterziehen der optisch aktiven Verbindung 1-Aralkyl-3-aminopyrrolidin oder eines Salzes davon einer Hydrogenolyse hergestellt werden. Genauer wird die Verbindung der Formel (4) oder eines Salzes davon in einer Wasserstoffatmosphäre unter Verwendung eines metallischen Katalysators, z.B. Pd/C, katalytisch reduziert, um die Schutzgruppe in der 1-Position abzutrennen und dadurch die Zielverbindung zu erhalten.
  • Zum Beispiel werden, wenn (3S)-1H-3-Aminopyrrolidindihydrochlorid hergestellt wird, Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol und Isopropylalkohol, alleine oder als Gemisch von zwei oder mehreren davon in einem Autoklaven verwendet, um die Umsetzung vorzugsweise unter Druck einer Säure, wie Essigsäure oder Salzsäure, durchzuführen. Die Zugabe einer Säure kann die Geschwindigkeit der Umsetzung erhöhen. Die Säure wird in einer Menge von allgemein 1,0 bis 5,0 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Mol, pro Mol (3S)-3-Amino-1-benzylpyrrolidin zugegeben.
  • Als Katalysator wird zum Beispiel Pd/C in einer Menge von allgemein 0,25 bis 5,0 Mol-%, vorzugsweise 1,0 bis 3,0 Mol-% verwendet, bezogen auf (3S)-3-Amino-1-benzylpyrrolidin. Diese Umsetzung läuft bei einer Temperatur von 20 bis 150°C in einer Wasserstoffatmosphäre mit einem Druck von allgemein gewöhnlichem Druck bis 30 kg/cm2, vorzugsweise gewöhnlichem Druck bis 10 kg/cm2, stärker bevorzugt gewöhnlichem Druck bis 5 kg/cm2 ab. Die Umsetzung ist normalerweise nach 2 bis 30 Stunden beendet. Nach Beendigung der Umsetzung wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt, und Chlorwasserstoff oder Salzsäure wird zum Filtrat zugegeben, um Kristallisation zu bewirken. Die Rohkristalle werden durch Filtrieren herausgenommen und dann umkristallisiert. Folglich wird (3S)-1H-3-Aminopyrrolidin-dihydrochlorid mit einer hohen chemischen Reinheit und einer hohen optischen Reinheit erhalten.
  • Wie vorstehend festgestellt, sind die optisch aktiven Aminopyrrolidinverbindungen, die durch das vorliegende Verfahren hergestellt werden, zur Herstellung von 1-Methyl-carbapenemderivaten der folgenden Formel (I) nützlich:
    Figure 00250001
    wobei R21 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet; R22 ein Wasserstoffatom oder einen Esterrest bedeutet, der in vivo einer Hydrolyse unterliegt; R27 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet; B eine 1,4-Diphenylen-, 1,4-Cyclohexylenmethyl-, Methylen-, Methylethylen-, Ethylen-, Trimethylen- oder 2-Hydroxypropylengruppe bedeutet; R28 eine Formimidoyl-, Acetoimidoyl- oder Amidinogruppe bedeutet, oder R28 einen Alkylenrest, der Amidino bilden kann, bedeutet; oder der Rest -B-NR27R28 einen 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Rest in Verbindung mit B bedeutet, welche als antibakterielle Mittel nützlich sind.
  • In den Verbindungen der Formel (I) schließen geeignete Esterreste, welche in vivo Hydrolyse unterliegen, Acyloxyalkylreste, wie eine Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl- und 1-Methylcyclohexylcarbonyloxymethylgruppe ein; Alkoxycarbonyloxyalkylreste, wie eine 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl- und 1-(Cyclohexylcarbonyloxy)ethylgruppe; und 1-(2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkylreste, welche einen Alkyl- oder Allylrest an der 5-Position aufweisen können, wie 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl, ein.
  • Das 1H-3-Aminopyrrolidin, das durch die vorliegenden Verfahren hergestellt wird, kann in die Verbindungen der Formel (I) durch die Verfahren umgewandelt werden, die im Japanischen Patent Nr. 2955276 beschrieben sind, welche hier durch Inbezugnahme in ihrer Gesamtheit einbezogen sind. Als ein Beispiel des Verfahrens zur Herstellung der vorstehend erwähnten 1-Methylcarbapenemderivate ist die Umsetzung zur Herstellung von (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(L-prolylamino)pyrrolidin-1-ylcarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure (14) unter Verwendung einer optisch aktiven Aminopyrrolidinverbindung in Reaktionsschema II beschrieben. Jedoch soll es selbstverständlich sein, dass die restlichen Verbindungen der Formel (I) durch Variieren der spezifischen Bedingungen, Reagenzien und Ausgangsmaterialien, die in Schema II aufgezeigt sind, hergestellt werden können.
  • Schema II:
    Figure 00260001
  • Die optisch aktive 1H-3-Aminopyrrolidinverbindung (5) wird mit einer Base und Di-tert-butylcarbonat in t-Butanol als Lösungsmittel umgesetzt, um eine Verbindung (6) zu erhalten. Beispiele der Base schließen anorganische Basen, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und organische tertiäre Amine, wie Triethylamin, Trimethylamin und Isopropylamin, ein. Bevorzugt sind anorganische Basen, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Die Verbindung (6) kann nach Bedarf durch Kieselgelsäulenchromatographie, Kristallisation usw. gereinigt werden (Schritt C).
  • Die Schritte D bis H können durch das Verfahren durchgeführt werden, das im Japanischen Patent 2955276 beschrieben ist, welches hier durch Inbezugnahme einbezogen ist. Es wird nämlich die optisch aktive Verbindung (6), die in Schritt (C) erhalten wird, einer Kondensationsreaktion mit 1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-L-prolin (Verbindung D-1) in Acetonitril als Lösungsmittel in Gegenwart von N,N-Carbonyldiimidazol unterzogen, um dadurch eine Verbindung (7) zu erhalten (Schritt D).
  • Verbindung (7) wird mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan als Lösungsmittel umgesetzt, um dadurch Verbindung (8) zu erhalten, welche ein Pyrrolidintrifluoracetat ist (Schritt E).
  • Verbindung (8) und Verbindung (9) werden unter Verwendung eines Kondensationsmittels (Verbindung (F-1)) in Acetonitril als Lösungsmittel einer Kondensationsreaktion unterzogen, um dadurch Verbindung (10) zu erhalten (Schritt F).
  • Verbindung (10) wird einer Benzyleliminierung in Anisol, Trifluoressigsäure und Trifluormethansulfonsäure unterzogen, um dadurch Verbindung (11) zu erhalten (Schritt G).
  • Verbindung (11) und Verbindung (12) werden einer Kondensationsreaktion in Acetonitril als Lösungsmittel unter Verwendung von Diisopropylamin unterzogen, um dadurch Verbindung (13) zu erhalten (Schritt H).
  • In einer Lösung in Tetrahydrofuran/Wasser wird Verbindung (13) unter Verwendung eines Palladium/Kohlenstoffkatalysators hydriert, um die Schutzgruppen von der Verbindung (13) abzutrennen. Folglich kann (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(L-prolyl-amino)pyrrolidin-1-ylcarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure (14) erhalten werden (Schritt J).
  • Ausserdem können psychotrope N-(3-Pyrrolidinyl)benzamidderivate der folgenden Formel (II)
    Figure 00280001
    wobei R11 ein Halogenatom bedeutet; R12 einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet; und R14 einen Kohlenwasserstoffringrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, welcher unsubstituiert oder mit einem Halogenatom substituiert sein kann, bedeutet, welche als psychotrope Mittel nützlich sind, unter Verwendung der optisch aktiven Aminopyrrolidinverbindungen, die durch das vorliegende Verfahren hergestellt werden, synthetisiert werden.
  • In der allgemeinen Formel (II) ist R11 ein Halogenatom, wie Fluor und Chlor; ist R12 ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Iso-Propoxygruppe; und bedeutet R14 einen Kohlenwasserstoffringrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, welcher unsubstituiert oder mit einem Halogenatom substituiert sein kann, wie eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, 2-Fluorcyclopropyl- und 2,2-Difluorcyclopropylgruppe.
  • Die vorstehend erwähnten N-(3-Pyrrolidinyl)benzamidderivate können aus der Verbindung der Formel (4) durch das Verfahren hergestellt werden, das in WO95/08533 beschrieben ist, welches hier durch Inbezugnahme einbezogen ist.
  • Als ein Beispiel des Verfahrens zur Herstellung der vorstehend erwähnten N-(3-Pyrrolidinyl)benzamidderivate wird die Umsetzung zur Herstellung von (S)-N-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-5-chlor-4-(cyclopropylcarbonylamino)-2-methoxybenzamido unter Verwendung einer optisch aktiven 3-Aminopyrrolidinverbindung in Reaktionsschema III beschrieben. Jedoch soll es selbstverständlich sein, dass die restlichen Verbindungen der Formel (II) durch Variieren der spezifischen Bedingungen, Reagenzien und Ausgangsmaterialien, die in Schema III aufgezeigt sind, hergestellt werden können.
  • Schema III:
    Figure 00290001
  • Die Schritte K und L können durch das Verfahren durchgeführt werden, das in WO 95/08533 (AU 7665694) beschrieben ist. Es wird nämlich Verbindung (15) mit Cyclopropionylchlorid in Methylenchlorid als Lösungsmittel in Gegenwart von Pyridin umgesetzt, um dadurch Verbindung (16) zu erhalten (Schritt K).
  • Anschließend wird Verbindung (16) mit der optisch aktiven 1H-3-Aminopyrrolidinverbindung (4) unter Verwendung von Triethylamin (TEA) und Ethylchlorformiat kondensiert. Folglich kann (S)-N-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-5-chlor-4-(cyclopropylcarbonylamino)-2-methoxybenzamid (17) erhalten werden (Schritt L).
  • Wie auch vorstehend festgestellt, sind die Verbindungen der Formel (4), die durch das vorliegende Verfahren hergestellt werden, nützlich zur Herstellung der Verbindungen der Formel (III):
    Figure 00300001
    wobei X ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyschutzgruppe sind, und pharmazeutisch verträglicher Salze davon, welche als antimikrobielle Mittel nützlich sind. Geeignete Carboxyschutzgruppen sind in den US-Patenten Nr. 3,840,556 und 3,719,667 und EP 0 302 372 offenbart, welche hier durch Inbezugnahme in ihrer Gesamtheit einbezogen sind. Genauer kann die Verbindung der Formel (4) durch zuerst Umwandeln des 3-Aminorestes der Verbindung der Formel (4) in eine 3-Acetamidogruppe durch Umsetzen der Verbindung (4) mit Essigsäureanhydrid, gefolgt von Entfernen der R'-Schutzgruppe durch katalytische Hydrogenolyse in 3-Acetamidopyrrolidin umgewandelt werden. Die Umwandlung von 3-Acetamidopyrrolidin in die Verbindungen der Formel (III) kann durchgeführt werden, wie in EP 0 302 372 beschrieben, welche hier, wie vorstehend festgestellt, durch Inbezugnahme in ihrer Gesamtheit einbezogen sind.
  • Die Erfindung wird nachstehend durch Bezugnahme auf die Beispiele ausführlicher erklärt. Jedoch sollte die Erfindung nicht so ausgelegt werden, dass sie auf die folgenden Beispiele beschränkt ist, soweit die Erfindung nicht vom Wesen davon abweicht.
  • BEISPIELE
  • In den folgenden Beispielen und überall in dieser Beschreibung sind alle Teile und Prozentsätze Gewichtsteile und -prozent, und alle Temperaturen sind in Grad Celsius, soweit nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
  • Die Reaktionswege, die in Schema IV gezeigt sind, wurden verwendet.
  • Schema IV:
    Figure 00310001
  • Die Strukturen der Reaktionsprodukte wurden durch 1H-NMR-Spektroskopie (CDCl3) ermittelt, und die chemischen Reinheiten davon wurden durch Hochleistungsflüssigchromatographie (nachstehend abgekürzt als HPLC) oder Gaschromatographie (nachstehend abgekürzt als GC) bestimmt. In Bezug auf die optische Reinheit wurde jedes Reaktionsprodukt durch Hochleistungsflüssigchromatographie mit einer Säule zum Trennen von optischen Isomeren analysiert, und die optische Reinheit davon wurde als Prozentsatz des überschüssigen Enantiomers (%ee) berechnet. Die HPLC-Bedingungen zur Bestimmung der optischen Reinheit sind wie folgt.
  • Die optisch aktive Amino-geschütze Asparaginsäure, die in den Beispielen verwendet wurde, war eine im Handel erhältliche, oder eine, die aus einer optisch aktiven Asparaginsäure durch das vorstehend beschriebene Verfahren synthetisiert wurde.
  • Analyse der N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäure:
    • Säule: Chiralpak AD
    • Elutionsmittel: n-Hexan/2-Propanol/Ameisensäure = 80/20/1
    • Fließgeschwindigkeit: 0,5 ml/min (die Einheit „1", wie hier verwendet, bedeutet „Liter".)
    • Detektionswellenlänge: 254 nm
  • Analyse von (3S)-1-Benzyl-3-benzyloxycarbonyl-aminopyrrolidin-2,5-dion:
    • Säule: Chiralpak AD
    • Elutionsmittel: n-Hexan/2-Propanol/Ameisensäure = 80/20/1
    • Fließgeschwindigkeit: 0,5 ml/min
    • Detektionswellenlänge: 254 nm
  • Analyse von (3S)-1-Benzyl-3-aminopyrrolidin-2,5-dion:
    • Säule: CROWNPAK CR (+)
    • Elutionsmittel: wässrige Perchlorsäurelösung (pH 2)/Methanol = 9/1
    • Fließgeschwindigkeit: 0,6 ml/min
    • Detektionswellenlänge: 210 nm
  • Analyse von (3S)-1-Benzyl-3-aminopyrrolidin:
    • Säule: Chiralcel WH
    • Elutionsmittel: wässrige Kupfersulfatlösung (0,5 mM)/Methanol = 70/30
    • Fließgeschwindigkeit: 0,6 ml/min
    • Detektionswellenlänge: 254 nm
  • Analyse von (3S)-1H-3-Aminopyrrolidin-Dihydrochlorid:
    • Säule: SUMICHIRAL OA-6100
    • Elutionsmittel: wässrige Kupfersulfatlösung (0,5 mM)
    • Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min
  • HPLC- und GC-Bedingungen zur Bestimmung der chemischen Reinheit sind wie folgt:
  • Analyse von (3S)-1-Benzyl-3-benzyloxycarbonyl-aminopyrrolidin-2,5-dion (HPLC):
    • Säule: Mightysil RP-18 GP
    • Elutionsmittel: Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure = 500/300/0,8
    • Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/min
    • Detektionswellenlänge: 210 nm
  • Analyse von (3S)-3-Amino-1-benzylpyrrolidin (GC):
    • Säule: NEUTRALBOND-1
    • Säulentemperatur: 100–250°C (Heizgeschwindigkeit: 10°C/min)
    • Trägergas: Helium (17,7 ml/min)
  • Chemische Reinheit durch HPLC (%) = Prozentsatz des Bereichs der Zielverbindung (%): Prozentsatz des überschüssigen Enantiomers (%ee) = 100 × {(Anzahl der Mole der Zielverbindung von einer Konfiguration) – (Anzahl der Mole der Zielverbindung von der anderen Konfiguration)}/{(Anzahl der Mole der Zielverbindung von einer Konfiguration) + (Anzahl der Mole der Zielverbindung von der anderen Konfiguration)}
  • Beispiel 1.
  • (Schritt B): Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäureanhydrid (Verbindung 1')
  • In 80,0 ml Ethylacetat wurden 20,1 g (75,2 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäure (Verbindung B') suspendiert. Diese Lösung wurde bei 10°C in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dazu wurden 17,7 g Acetylchlorid (98%, 221,0 mmol) bei 10 bis 15°C tropfenweise zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang und dann bei 60°C 2 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden das Lösungsmittel und das überschüssige Acetylchlorid durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt. Zum Rückstand wurden 121 ml Heptan zugegeben, um Kristallisation zu bewirken. Diese Kristalle wurden durch Filtrieren isoliert, gewaschen, und dann vakuumgetrocknet, um 18,7 g (75,1 mmol) weiße Kristalle zu erhalten. Durch 1H-NMR-Spektroskopie wurde festgestellt, dass der erhaltene Feststoff N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäureanhydrid (Verbindung 1') ist. Diese Verbindung wurde durch Hydrolyse in N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäure umgewandelt, welches durch HPLC analysiert wurde. Im Ergebnis wurde festgestellt, dass die optische Reinheit der erhaltenen Zielverbindung 100%ee beträgt.
  • Beispiel 2.
  • (Schritt 1): Herstellung von (3S)-1-Benzyl-3-benzyloxycarbonylaminopyrrolidin-2,5-dion (Verbindung 2')
  • In einem Gemisch von 240 ml Toluol und 26 ml Dimethylformamid wurden 21,9 g N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäureanhydrid (Verbindung 1'), das in Schritt B erhalten wurde, gelöst. Dazu wurden 8,1 g (75,2 mmol) Benzylamin bei 30 bis 40°C tropfenweise zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Dieses Reaktionsgemisch wurde auf 30 bis 40°C abgekühlt, und 1,4 g (7,5 mmol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat wurden dazugegeben. Danach wurde ein Dean Stark-Kondensator am Reaktor angebracht, und das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang unter Rühren und unter Rückfluss auf 110°C erhitzt, um Dehydratisierung durchzuführen, und dann abgekühlt. Dazu wurden 350 ml Ethylacetat zugegeben. Dieses Gemisch wurde dreimal Waschen mit 180 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung unterzogen, gefolgt jedes Mal von Flüssigkeitstrennung. Die Ethylacetatlösung wurde getrocknet und dann auf 50 ml konzentriert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Vakuumfiltrieren isoliert und dreimal mit 50 ml Hexan gewaschen. Folglich wurden 19,7 g Kristalle erhalten. Durch 1H-NMR-Spektroskopie wurde festgestellt, dass die erhaltenen Kristalle (3S)-1-Benzyl-3-benzyloxycarbonylaminopyrrolidin-2,5-dion (Verbindung 2') sind. Analyse durch HPLC ließ erkennen, dass dieses Reaktionsprodukt eine chemische Reinheit von 99,0% und eine optische Reinheit von 100%ee aufwies.
  • Beispiel 3.
  • (Schritt 1): Herstellung von (3S)-1-Benzyl-3-benzyloxycarbonylaminopyrrolidin-2,5-dion (Verbindung 2')
  • In einem Gemisch von 980 ml Toluol und 126 ml Dimethylformamid wurden 97,81 g (392,81 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäureanhydrid (Verbindung 1') gelöst. Dazu wurden 42,03 g (392,81 mmol) Benzylamin bei 22 bis 33°C tropfenweise zugegeben. Danach wurde ein Dean Stark-Kondensator am Reaktor angebracht, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluss und Rühren erhitzt und dann abgekühlt. Dazu wurden 7,46 g (39,26 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugegeben. Dieses Gemisch wurde 30 Stunden lang bei 110°C unter Rückfluss erhitzt, um azeotrope Dehydratisierung durchzuführen (Reaktionsausbeute, 77%; optische Reinheit, 96%ee). Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch, während es bei 70°C gehalten wurde, zweimal Waschen mit 140 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann einmal Waschen mit 70 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung unterzogen, gefolgt jedes Mal von Flüssigkeitstrennung. Anschließend wurde die erhaltene organische Phase 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt, um azeotrope Dehydratisierung durchzuführen, und dann abgekühlt, um Kristallisation zu bewirken. Kristalle fingen an, sich bei 65°C auszuscheiden. Diese organische Phase wurde unter Abkühlen von 65 auf 20°C 1 Stunde lang gerührt und dann bei 10°C oder weniger 30 Minuten lang weiter gerührt. Die erzeugten Kristalle wurden durch Filtrieren isoliert, mit 150 ml Toluol gewaschen, und dann vakuumgetrocknet, um 75,91 g weiße Kristalle (224,59 mmol; Isolierungsausbeute, 57,2%) zu erhalten. Durch 1H-NMR-Spektroskopie wurde festgestellt, dass der erhaltene Feststoff (3S)-1-Benzyl-3-benzyloxycarbonylaminopyrrolidin- 2,5-dion (Verbindung 2') ist. Analyse durch HPLC ließ erkennen, dass dieses Reaktionsprodukt eine chemische Reinheit von 100% und eine optische Reinheit von 99,6%ee aufwies.
  • Beispiel 4.
  • (Schritt 5): Herstellung von (3S)-1-Benzyl-3-benzyloxycarbonylaminopyrrolidin-2,5-dion (Verbindung 2')
  • In 15 ml Ethylacetat wurden 5,0 g (18,73 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäure (Verbindung B') suspendiert. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dazu wurden tropfenweise 1,76 g Acetylchlorid (98%, 22,48 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 60°C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden 50 ml Toluol und 6 ml Dimethylformamid zum Reaktionsgemisch zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde auf 90 bis 103°C erwärmt, um 20 ml flüchtige Bestandteile, die das Ethylacetat und das überschüssige Acetylchlorid einschließen, durch azeotrope Destillation zu entfernen. Das erhaltene N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäureanhydrid (Verbindung 1) wurde dem nachfolgenden Schritt unterzogen, ohne herausgenommen zu werden. Zum Reaktionsgemisch wurden 2,0 g (18,69 mmol) Benzylamin bei 44 bis 54°C tropfenweise zugegeben. Danach wurde ein Dean Stark-Kondensator am Reaktor angebracht, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss und 30 Minuten langem Rühren erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch abgekühlt worden war, wurden 0,36 g (18,95 mmol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat dazugegeben, und dieses Gemisch wurde auf 110°C unter Rückfluss 8 Stunden lang erhitzt, um azeotrope Dehydratisierung (Reaktionsausbeute, 80%; optische Reinheit, 94%ee) durchzuführen. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und dann, während es bei 70°C gehalten wurde, zweimal Waschen mit 10 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann einmal Waschen mit 10 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung unterzogen, gefolgt jedes Mal von Flüssigkeitstrennung. Anschließend wurde die erhaltene organische Phase 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt, um azeotrope Dehydratisierung durchzuführen, und dann abgekühlt, um Kristallisation zu bewirken. Kristalle fingen an, sich bei 65°C auszuscheiden. Die organische Phase wurde 1 Stunde lang unter Abkühlen auf 20°C gerührt und dann bei 10°C oder weniger 30 Minuten lang weiter gerührt. Die erzeugten Kristalle wurden durch Filtrieren isoliert, mit 20 ml Toluol gewaschen und dann vakuumgetrocknet, um 4,64 g weiße Kristalle (13,73 mmol; Isolierungsausbeute, 71,1%) zu erhalten. Durch 1H-NMR-Spektroskopie wurde festgestellt, dass der erhaltene Feststoff (3S)-1-Benzyl-3-benzyloxycarbonylaminopyrrolidin-2,5-dion (Verbindung 2') ist. Analyse durch HPLC ließ erkennen, dass dieses Reaktionsprodukt eine chemische Reinheit von 100% und eine optische Reinheit von 100%ee aufwies.
  • Beispiel 5.
  • Reinigung von (3S)-1-Benzyl-3-benzyloxycarbonyl-aminopyrrolidin-2,5-dion (Verbindung 2')
  • Zu 69,7 ml Toluol wurden 13,94 g (3S)-1-Benzyl-3-benzyloxycarbonylaminopyrrolidin-2,5-dion (Verbindung 2') (optische Reinheit, 92,9%ee) zugegeben. Dieses Gemisch wurde auf 80°C erwärmt, um den Feststoff vollständig zu lösen, und dann abgekühlt, um Kristallisation zu bewirken. Kristalle fingen an, sich bei 65°C auszuscheiden, und das Rühren wurde 1 Stunde lang unter Abkühlen auf 20°C fortgesetzt. Die erzeugten Kristalle wurden durch Filtrieren herausgenommen, mit 70 ml Toluol gewaschen und dann vakuumgetrocknet, um 13,10 g weiße Kristalle (Rückgewinnung, 94,0%) zu erhalten. Analyse durch HPLC ließ erkennen, dass die zurückgewonnene Verbindung eine chemische Reinheit von 100% und eine optische Reinheit von 100%ee aufwies.
  • Beispiel 6.
  • (Schritt 2): Herstellung von (3S)-3-Amino-1-benzylpyrrolidin-2,5-dion (Verbindung 3')
  • In 400 ml Ethanol wurden 6,76 g (20 mmol) (3S)-3-benzyloxycarbonylamino-1-benzylpyrrolidin-2,5-dion (Verbindung 2') unter Erwärmen (40°C) gelöst. Dazu wurden 53 mg (0,05 mmol) 10% Pd/C zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei 20 bis 25°C 12 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre mit gewöhnlichem Druck gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator durch Filtrieren entfernt, und das Ethanol wurde durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde vakuumgetrocknet, um 4,1 g eines öligen Stoffs zu erhalten. Durch 1H-NMR-Spektroskopie wurde festgestellt, dass der erhaltene ölige Stoff (3S)-3-Amino-1-benzylpyrrolidin-2,5-dion (Verbindung 3'; Ausbeute, 91%) ist.
  • Beispiel 7.
  • (Schritt 2): Herstellung von (3S)-3-Amino-1-benzylpyrrolidin-2,5-dion (Verbindung 3')
  • In 1220 ml Ethanol wurden 113,08 g (3S)-3-Benzyloxycarbonylamino-1-benzylpyrrolidin-2,5-dion (Verbindung 2') (334,56 mmol; optische Reinheit, 99,5%ee) gelöst. Dazu wurden 1,78 g (0,84 mmol) 5% Pd/C zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei 20 bis 24°C 34 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre mit gewöhnlichem Druck gerührt (optische Reinheit, 98,9%ee). Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator vom Reaktionsgemisch durch Filtrieren getrennt und mit 60 ml Ethanol gewaschen. Vom Filtrat wurden 1130 ml des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation entfernt (Flüssigkeitstemperatur, 20 bis 32°C). Zum Rückstand wurden 600 ml Heptan zugegeben, um Kristallisation zu bewirken. Die erzeugten Kristalle wurden durch Filtrieren herausgenommen, mit 100 ml Heptan gewaschen, und dann vakuumgetrocknet, um 63,82 g weiße Kristalle (312,8 mmol; Isolierungsausbeute, 93,5%) zu erhalten. Durch 1H-NMR-Spektroskopie wurde festgestellt, dass die erhaltenen Kristalle (3S)-3-Amino-1-benzylpyrrolidin-2,5-dion (Verbindung 3') sind. Analysen durch GC und HPLC ließen erkennen, dass dieses Reaktionsprodukt eine chemische Reinheit von 100% beziehungsweise eine optische Reinheit von 98,2%ee aufwies.
  • Beispiel 8.
  • (Schritt 3): Herstellung von (3S)-3-Amino-1-benzylpyrrolidin (Verbindung 4')
  • In einem Stickstoffstrom wurden 4,68 g Natriumborhydrid (95%; 117,6 mmol) in 72 ml Tetrahydrofuran gerührt, und 15,6 g Dimethylsulfat (95%; 117,6 mmol) wurden bei einer Flüssigkeitstemperatur von 7 bis 14°C tropfenweise dazugegeben. Danach wurde das Gemisch unter Rühren bei 14 bis 24°C 4 Stunden lang umgesetzt. Nach Beendigung der Gasentwicklung wurde eine Lösung von 6,0 g (3S)-3-Amino-1-benzylpyrrolidin-2,5-dion (Verbindung 3') (29,41 mmol; optische Reinheit, 99,5%ee) in 18 ml Tetrahydrofuran zum Reaktionsgemisch bei 9 bis 15°C tropfenweise zugegeben, und dieses Gemisch wurde bei Raumtemperatur 19 Stunden lang gerührt. Dazu wurden 3 ml Wasser bei 7 bis 11°C zugegeben. Dieses Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck konzentriert, und dann wurden 5 ml 35%ige Salzsäure dazugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde bei einer internen Temperatur von 110°C 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Dazu wurden 4 g festes Natriumhydroxid (96%) zugegeben. Dieses Gemisch wurde gerührt, durch Celite filtriert, und dann mit 20 ml Toluol dreimal extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und mit 20 ml Toluol gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt, um 4,82 g (27,4 mmol) einer gelben Flüssigkeit zu erhalten. Durch 1H-NMR-Spektroskopie wurde festgestellt, dass die erhaltene Flüssigkeit (3S)-3-Amino-1-benzylpyrrolidin (Verbindung 4') ist. Analysen durch GC und HPLC ließen erkennen, dass dieses Reaktionsprodukt eine chemische Reinheit von 89,6% beziehungsweise eine optische Reinheit von 97,1%ee aufwies.
  • Beispiel 9.
  • (Schritt 3): Herstellung von (3S)-3-Amino-1-benzylpyrrolidin (Verbindung 4')
  • In einen Dreihalskolben aus Glas mit einer Kapazität von 300 ml wurden in einem Stickstoffstrom 2,3 g (60 mmol) Natriumborhydrid und 50 ml Tetrahydrofuran zusammen mit einem Rührer eingeführt. Dazu wurden 7,6 g (60 mmol) Dimethylsulfat bei einer Flüssigkeitstemperatur von 0 bis 5°C tropfenweise zugegeben. Danach wurde das Reaktionsgemisch bei 0 bis 20°C 7 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Gasentwicklung wurde eine Lösung von 2,0 g (3S)-3-Amino-1-benzylpyrrolidin-2,5-dion (Verbindung 3') (10 mmol; optische Reinheit, 99,5%ee) in 8 ml Tetrahydrofuran zum Reaktionsgemisch bei 0 bis 5°C tropfenweise zugegeben, und dieses Gemisch wurde bei 20 bis 30°C 2 Stunden lang und dann bei 50°C 5 Stunden lang gerührt. Dazu wurden 5 ml Wasser unter Kühlen mit Eis zugegeben. Das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt. Zum Rückstand wurden 40 ml 6 N Salzsäure bei Raumtemperatur zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei 20 bis 25°C 18 Stunden lang gerührt, und der weiße ausgefällte Feststoff wurde durch Vakuumfiltrieren isoliert und zweimal mit 20 ml Chloroform gewaschen. Das Chloroform, das in der so erhaltenen Lösung enthalten war, wurde durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt, und 60 ml einer wässrigen Natriumhydroxidlösung von 20 Gewichtsprozent (Gew.-%) wurden zum Rückstand zugegeben, um eine Lösung mit einem pH-Wert von 13 zu ergeben. Diese Lösung wurde mit Chloroform (100 ml × 2) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt, um 1,4 g einer Flüssigkeit (Ausbeute, 80%) zu erhalten. Durch 1H-NMR-Spektroskopie wurde festgestellt, dass die erhaltene Flüssigkeit (3S)-3-Amino-1-benzylpyrrolidin (Verbindung 4') ist. Analysen durch GC und HPLC ließen erkennen, dass dieses Reaktionsprodukt eine chemische Reinheit von 94,7% beziehungsweise eine optische Reinheit von 100%ee aufwies.
  • Beispiel 10.
  • (Schritte 2 und 3): Herstellung von (3S)-3-Amino-1-benzylpyrrolidin (Verbindung 4')
  • In 300 ml 1,2-Dimethoxyethan wurden 75,27 g (3S)-3-Benzyloxycarbonylamino-1-benzylpyrrolidin-2,5-dion (229,69 mmol; optische Reinheit, 99,6%ee) gelöst. Dazu wurden 1,18 g (0,57 mmol) 5% Pd/C zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei 22 bis 26°C 25 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre mit gewöhnlichem Druck gerührt (optische Reinheit, 100%ee). Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator vom Reaktionsgemisch durch Filtrieren getrennt und mit 50 ml 1,2-Dimethoxyethan gewaschen. Die restliche Lösung wurde dem folgenden Schritt unterzogen, ohne (3S)-3-Amino-1-benzylpyrrolidin-2,5-dion (Verbindung 3') aus dem Reaktionsbehälter zu entfernen.
  • Anschließend wurden 26,6 g Natriumborhydrid (95%; 668 mmol) und 230 ml Dimethoxyethan bei Raumtemperatur in einem Stickstoffstrom in einen Reaktor eingeführt. Dazu wurden 29,72 g (222,7 mmol) Aluminiumchlorid unter Rühren bei einer Flüssigkeitstemperatur von 10 bis 30°C zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei 40°C 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde die 1,2-Dimethoxyethanlösung von vorstehend hergestelltem (3S)-3-Amino-1-benzylpyrrolidin-2,5-dion (Verbindung 3') zum Gemisch bei 4 bis 7°C tropfenweise zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde zuerst bei 23 bis 27°C 16,5 Stunden lang und dann bei 30°C 1,5 Stunden lang umgesetzt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurden 180 ml Wasser bei 12 bis 17°C zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde bei 70 bis 86°C bei vermindertem Druck zum Entfernen von 585 ml Lösungsmittel durch Destillation konzentriert. Nach der Konzentration wurden 139,34 g (1336,14 mmol) 35%ige Salzsäure zum Konzentrat zugegeben, und dieses Gemisch wurde 1 Stunde lang bei einer internen Temperatur von 65 bis 78°C unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Dazu wurden 111,33 g festes Natriumhydroxid (96%; 2672 mmol) zugegeben. Dieses Gemisch wurde durch Celite filtriert und dann Extraktion mit 200 ml Toluol unterzogen, gefolgt von Flüssigkeitstrennung. Die wässrige Phase wurde ferner Extraktion mit 100 ml Toluol unterzogen, gefolgt von Flüssigkeitstrennung. Die gesammelte Toluolphase wurde unter Rückfluss erhitzt, um 20 Minuten lang azeotrope Dehydratisierung durchzuführen. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt, um 39,58 g einer gelben Flüssigkeit (Ausbeute, 90,5%) zu erhalten. Durch 1H-NMR-Spektroskopie wurde festgestellt, dass die erhaltene Flüssigkeit (3S)-3-Amino-1-benzylpyrrolidin (Verbindung 4') ist. Analysen durch GC und HPLC ließen erkennen, dass dieses Reaktionsprodukt eine chemische Reinheit von 89,6% beziehungsweise eine optische Reinheit von 99,2%ee aufwies.
  • Beispiel 11.
  • (Schritt 4): Herstellung von (3S)-1H-3-Aminopyrrolidin-Dihydrochlorid (Verbindung 5')
  • In 270 ml Ethanol wurden 38,66 g (3S)-3-Amino-1-benzylpyrrolidin (Verbindung 4') (196,8 mmol; chemische Reinheit, 89,6%) gelöst. Dazu wurden 11,86 g (393,6 mmol) Essigsäure und 1,05 g (0,492 mmol) 5% Pd/C zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde bei 60 bis 70°C 6 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre mit einem erhöhten Druck von 4,5 kg/cm2 gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator durch Filtrieren herausgenommen und mit 116 ml Ethanol gewaschen. In das Filtrat wurden 70 g gas bei 10 bis 40°C gesprudelt, um Kristallisation zu bewirken. Dieses Gemisch wurde ferner bei 5°C oder weniger 30 Minuten lang gerührt. Der erzeugte Niederschlag wurde durch Filtrieren herausgenommen, mit 100 ml Ethanol gewaschen und dann getrocknet, um 28,88 g Rohkristalle (Ausbeute, 91,9%; chemische Reinheit, 96,7%; optische Reinheit, 99,3%ee) zu erhalten. Ein Teil von 28,25 g Rohkristalle wurde ausgewogen. Dazu wurden 300 ml Ethanol und 60 ml Wasser zugegeben, gefolgt von 6 g gas. Das so erhaltene Gemisch wurde auf 80°C erwärmt, um die Kristalle vollständig zu lösen, und dann abgekühlt. Im Ergebnis begann die Kristallisation bei 75°C. Dieses Gemisch wurde abgelagert, während es über 2 Stunden auf 0°C abgekühlt wurde. Die erzeugten Kristalle wurden durch Filtrieren isoliert, mit 100 ml Ethanol gewaschen und dann vakuumgetrocknet, um 23,21 g (146,0 mmol) weiße Kristalle zu erhalten. Durch 1H-NMR-Spektroskopie und Elementaranalyse wurde festgestellt, dass die erhaltenen Kristalle (3S)-1H-3-Aminopyrrolidin-Dihydrochlorid (Verbindung 5') sind. Analysen durch GC und HPLC ließen erkennen, dass dieses Reaktionsprodukt eine chemische Reinheit von 99,6% beziehungsweise eine optische Reinheit von 99,3%ee aufwies.
  • Vergleichsbeispiel 1.
  • (Schritt 1): Herstellung von (3S)-1-Benzyl-3-benzyloxycarbonylaminopyrrolidin-2,5-dion (Verbindung 2')
  • In 50 ml Ethanol wurden 8,0 g Rohkristalle von N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäureanhydrid (Verbindung 1'), das in Beispiel 1 erhalten wurde, suspendiert. Eine Lösung von 10,3 ml (94 mmol) Benzylamin in 10 ml Ethanol wurde tropfenweise zur Suspension zugegeben. Danach wurde das Reaktionsgemisch bei 20°C 18 Stunden lang gerührt und dann mit 1 N HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Der so erzeugte Niederschlag wurde durch Saugfiltrieren isoliert, mit 25 ml Wasser dreimal gewaschen und dann vakuumgetrocknet, um 8,3 g weißen Feststoff zu erhalten. Ein Teil von 8,0 g des Feststoffs wurde in 15 ml Essigsäureanhydrid suspendiert. Dieses Reaktionsgemisch wurde unter Erwärmen auf 60°C 24 Stunden lang gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit 50 ml einer wässrigen Natriumcarbonatlösung und 50 ml Wasser gewaschen und dann mit Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt, um 7,2 g Kristalle zu erhalten. Durch 1H-NMR-Spektroskopie wurde festgestellt, dass die erhaltenen (3S)-1-Benzyl-3-benzyloxycarbonylaminopyrrolidin-2,5-dion (Verbindung 2') sind. Analyse durch HPLC ließ erkennen, dass dieses Reaktionsprodukt eine optische Reinheit von 65%ee aufwies.
  • Vergleichsbeispiel 2.
  • (Schritt 3): Herstellung von (3S)-3-Amino-1-benzylpyrrolidin (Verbindung 4')
  • In einen Dreihalskolben aus Glas mit einer Kapazität von 300 ml wurden in einem Stickstoffstrom 0,23 g (6,2 mmol) Lithiumaluminiumhydrid und 10 ml Tetrahydrofuran zusammen mit einem Rührer eingeführt. Eine Lösung von 1,2 g (5,6 mmol) (3S)-3-Amino-1-benzylpyrrolidin-2,5-dion (Verbindung 3') in 5 ml Tetrahydrofuran wurde bei einer Flüssigkeitstemperatur von 0 bis 5°C tropfenweise dazugegeben. Dieses Gemisch wurde bei 20 bis 30°C 18 Stunden lang gerührt. Zum so erhaltenen Reaktionsgemisch wurden 230 ml Wasser und 69 ml 6 N Natriumhydroxidlösung unter Kühlen mit Eis zugegeben. Der erzeugte Niederschlag wurde durch Vakuumfiltrieren entfernt, und das Filtrat wurde mit 50 ml Ethylacetat dreimal gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt, um 0,86 g Flüssigkeit zu erhalten. Durch 1H-NMR-Spektroskopie wurde festgestellt, dass die erhaltene Flüssigkeit (3S)-3-Amino-1-benzylpyrrolidin (Verbindung 4') ist. Analyse durch HPLC ließ erkennen, dass dieses Reaktionsprodukt eine optische Reinheit von 97%ee aufwies.
  • Offensichtlich sind zahlreiche Abwandlungen und Veränderungen der vorliegenden Erfindung im Licht der vorstehenden Lehren möglich. Es soll deshalb selbstverständlich sein, dass innerhalb des Schutzbereichs der angehängten Patentansprüche die Erfindung anders ausgeübt werden kann als hier spezifisch beschrieben.

Claims (25)

  1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 1H-3-Aminopyrrolidin oder eines Protonensäuresalzes davon, umfassend: (a) Umsetzen eines optisch aktiven Amino-geschützten Asparaginsäureanhydrids der Formel (1') oder (1''):
    Figure 00420001
    wobei R eine Benzyloxycarbonylgruppe bedeutet, die einen oder mehrere Substituenten an dem Benzolring aufweisen kann, mit einem primären Amin der Formel R'NH2, wobei R' einen Aralkylrest bedeutet, der einen oder mehrere Substituenten an dem aromatischen Ring aufweisen kann, um ein Reaktionsprodukt zu erhalten; (b) Unterziehen des Reaktionsprodukts einer Cyclodehydratisierung, um eine optisch aktive 1-Aralkyl-3-(geschütztes amino)pyrrolidin-2,5-dionverbindung der Formel (2') oder (2''):
    Figure 00420002
    Figure 00430001
    zu erhalten, wobei R die gleiche Bedeutung wie in Formel (1') oder (1) hat und R' wie vorstehend definiert ist; (c) Ersetzen von R durch ein Wasserstoffatom an der Aminogruppe in der 3-Position der Verbindung der Formel (2') oder (2''), um eine optisch aktive 1-Aralkyl-3-aminopyrrolidin-2,5-dionverbindung der folgenden Formel (3') oder (3''):
    Figure 00430002
    zu erhalten, wobei R' die gleiche Bedeutung wie in Formel (2') oder (2'') hat; (d) Reduzieren der Verbindung der Formel (3') oder (3''), um entweder eine optisch aktive 1-Aralkyl-3-aminopyrrolidinverbindung der Formel (4') oder (4''):
    Figure 00430003
    wobei R' die gleiche Bedeutung wie in Formel (2') oder (2'') hat, oder ein Salz davon mit einer Protonensäure zu erhalten; und (e) Unterziehen der Verbindung der Formel (4') oder (4'') oder des Salzes davon einer Hydrogenolyse, um optisch aktives 1H-3-Aminopyrrolidin oder ein Protonensäuresalz davon zu erhalten.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das optisch aktive Amino-geschützte Asparaginsäureanhydrid durch Dehydratisieren einer optisch aktiven Amino-geschützten Asparaginsäure der Formel (B) oder (B'):
    Figure 00440001
    erhalten wird, wobei R die gleiche Bedeutung wie in Formel (1') oder (1'') hat.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die optisch aktive 1-Aralkyl-3-(geschütztes amino)pyrrolidin-2,5-dionverbindung der Formel (2') oder (2'') durch Kristallisierung gereinigt wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Kristallisierung mit einem organischen Lösungsmittel, umfassend einen aromatischen Kohlenwasserstoff, durchgeführt wird.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Cyclodehydratisierung in der Gegenwart eines Säurekatalysators durchgeführt wird.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei der Säurekatalysator eine Protonensäure ist.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Reduzieren der Verbindung der Formel (3') oder (3'') in der Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt wird, das durch Zugeben von Dimethylsulfat oder Aluminiumchlorid zu Natriumborhydrid hergestellt wird.
  8. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven 1-Aralkyl-3-(geschütztes amino)pyrrolidin-2,5-dionverbindung der Formel (2') oder (2''):
    Figure 00450001
    wobei R eine Benzyloxycarbonylgruppe bedeutet, die einen oder mehrere Substituenten an dem Benzolring aufweisen kann; und R' einen Aralkylrest bedeutet, der einen oder mehrere Substituenten an dem aromatischen Ring aufweisen kann, wobei das Verfahren umfasst: (a) Umsetzen eines optisch aktiven Amino-geschützten Asparaginsäureanhydrids der Formel (1') oder (1''):
    Figure 00450002
    mit einem primären Amin der Formel R'NH2, wobei R und R' wie vorstehend definiert sind, um ein Reaktionsprodukt zu erhalten; und (b) Unterziehen des Reaktionsprodukts einer Cyclodehydratisierung in der Gegenwart eines Säurekatalysators.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das optisch aktive Amino-geschützte Asparaginsäureanhydrid durch Dehydratisieren einer optisch aktiven Amino-geschützten Asparaginsäure der Formel (B) oder (B'):
    Figure 00460001
    erhalten wird, wobei R die gleiche Bedeutung wie in Formel (1') oder (1'') hat.
  10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, wobei die optisch aktive 1-Aralkyl-3-(geschütztes amino)pyrrolidin-2,5-dionverbindung der Formel (2') oder (2'') durch Kristallisierung gereinigt wird.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Kristallisierung mit einem organischen Lösungsmittel, umfassend einen aromatischen Kohlenwasserstoff, durchgeführt wird.
  12. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven 1-Aralkyl-3-(geschütztes amino)pyrrolidin-2,5-dionverbindung der Formel (2') oder (2''):
    Figure 00460002
    wobei R eine Benzyloxycarbonylgruppe bedeutet, die einen oder mehrere Substituenten an dem Benzolring aufweisen kann, und R' einen Aralkylrest bedeutet, der einen oder mehrere Substituenten an dem aromatischen Ring aufweisen kann, wobei das Verfahren umfasst: (a) Dehydratisieren einer optisch aktiven Amino-geschützten Asparaginsäure der Formel (B) oder (B'):
    Figure 00470001
    wobei R die gleiche Bedeutung wie in Formel (2') oder (2'') hat, um ein optisch aktives Amino-geschütztes Asparaginsäureanhydrid zu erhalten; (b) Umsetzen des Anhydrids mit einem primären Amin der Formel R'NH2, wobei R' einen Aralkylrest bedeutet, der einen oder mehrere Substituenten an dem aromatischen Ring aufweisen kann, um ein Reaktionsprodukt zu erhalten; und (c) Unterziehen des Reaktionsprodukts einer Cyclodehydratisierung, wobei das Umsetzen des Anhydrids und das Unterziehen des Reaktionsprodukts in demselben Reaktor ohne Entfernen des Reaktionsprodukts aus dem Reaktor zwischen dem Umsetzen des Anhydrids und dem Unterziehen des Reaktionsprodukts durchgeführt wird.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die optisch aktive 1-Aralkyl-3-(geschütztes amino)pyrrolidin-2,5-dionverbindung der Formel (2') oder (2'') durch Kristallisierung gereinigt wird.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Kristallisierung mit einem organischen Lösungsmittel, umfassend einen aromatischen Kohlenwasserstoff, durchgeführt wird.
  15. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 14, wobei die Cyclodehydratisierung in der Gegenwart eines Dehydratisierungskatalysators durchgeführt wird.
  16. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven 1-Aralkyl-3-aminopyrrolidinverbindung der Formel (4') oder (4''):
    Figure 00480001
    wobei R' einen Aralkylrest, der einen oder mehrere Substituenten an dem aromatischen Ring aufweisen kann, oder ein Salz davon mit einer Protonensäure bedeutet, wobei das Verfahren umfasst: (a) Reduzieren einer optisch aktiven 1-Aralkyl-3-aminopyrrolidin-2,5-dionverbindung der Formel (3') oder (3''):
    Figure 00480002
    wobei R' die gleiche Bedeutung wie in Formel (4') oder (4'') hat; mit einem Reduktionsmittel, das durch Zugeben von Dimethylsulfat oder Aluminiumchlorid zu Natriumborhydrid hergestellt wird.
  17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Verbindung der Formel (3') oder (3'') hergestellt wird durch Ersetzen von R durch ein Wasserstoffatom an der Aminogruppe in der 3-Position der Verbindung der Formel (2') oder (2''):
    Figure 00490001
    wobei R eine Benzyloxycarbonylgruppe bedeutet, die einen oder mehrere Substituenten an dem Benzolring aufweisen kann, und R' wie vorstehend definiert ist, um die Verbindung der Formel (3') oder (3'') zu erhalten.
  18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei die Verbindung der Formel (2') oder (2'') hergestellt wird durch: Umsetzen eines optisch aktiven Amino-geschützten Asparaginsäureanhydrids der Formel (1') oder (1''):
    Figure 00490002
    wobei R wie vorstehend definiert ist, mit einem primären Amin der Formel R'NH2, wobei R' wie in Formel (2') oder (2'') definiert ist, um ein Reaktionsprodukt zu erhalten; und Unterziehen des Reaktionsprodukts einer Cyclodehydratisierung, um die Verbindung der Formel (2') oder (2'') zu erhalten.
  19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei die Verbindung der Formel (1') oder (1'') hergestellt wird durch: Dehydratisieren einer optisch aktiven Amino-geschützten Asparaginsäure der Formel (B) oder (B'):
    Figure 00500001
    wobei R die gleiche Bedeutung wie in Formel (1') oder (1'') hat.
  20. In einem Verfahren zur Herstellung eines 1-Methyl-carbapenemderivats der folgenden Formel (I):
    Figure 00500002
    wobei R21 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet; R22 ein Wasserstoffatom oder einen Esterrest, der in vivo der Hydrolyse unterliegt, bedeutet; R27 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet; B eine 1,4- Diphenylen-, 1,4-Cyclohexylenmethyl-, Methylen-, Methylethylen-, Ethylen-, Trimethylen- oder 2-Hydroxypropylengruppe bedeutet; R28 eine Formimidoyl-, Acetoimidoyl- oder Amidinogruppe bedeutet, oder R28 einen Alkylenrest, der Amidino bilden kann, bedeutet; der Rest -B-NR27R28 einen 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Rest in Verbindung mit B bedeutet, wobei das Verfahren Umwandeln von 1H-3-Aminopyrrolidin oder eines Protonensäuresalzes davon in die Verbindung der Formel (I) umfasst, wobei die Verbesserung darin begründet ist, dass das 1H-3-Aminopyrrolidin oder ein Protonensäuresalz davon durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 hergestellt wird.
  21. Verfahren nach Anspruch 20, wobei die Verbindung der Formel (I) (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(L-prolyl-amino)pyrrolidin-1-ylcarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure ist.
  22. In einem Verfahren zur Herstellung eines N-(3-pyrrolidinyl)benzamidoderivats der folgenden Formel (II):
    Figure 00510001
    wobei R11 ein Halogenatom bedeutet; R12 einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet; R14 einen Kohlenwasserstoffringrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der unsubstituiert oder mit Halogenatom substituiert sein kann, bedeutet, wobei das Verfahren Umwandeln einer Verbindung der Formel (4') oder (4''):
    Figure 00510002
    Figure 00520001
    wobei R' einen Aralkylrest, der einen oder mehrere Substituenten an dem aromatischen Ring aufweisen kann, oder ein Salz davon mit einer Protonensäure bedeutet, in die Verbindung der Formel (II), umfasst, wobei die Verbesserung darin begründet ist, dass die Verbindung der Formel (4') oder (4'') durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 19 hergestellt wird.
  23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei die Verbindung der Formel (II) (S)-N-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-5-chlor-4-(cyclopropylcarbonylamino)-2-methoxybenzamid ist.
  24. In einem Verfahren zur Herstellung eines N-(3-Pyrrolidinyl)benzamidoderivats der folgenden Formel (II):
    Figure 00520002
    wobei R12 ein Halogenatom bedeutet; R12 einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet; R14 einen Kohlenwasserstoffringrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der unsubstituiert oder mit Halogenatom substituiert sein kann, bedeutet, wobei das Verfahren Umwandeln einer Verbindung der Formel (4') oder (4''):
    Figure 00520003
    Figure 00530001
    wobei R' einen Aralkylrest, der einen oder mehrere Substituenten an dem aromatischen Ring aufweisen kann, oder ein Salz davon mit einer Protonensäure bedeutet, in die Verbindung der Formel (II), umfasst, wobei die Verbesserung darin begründet ist, dass die Verbindung der Formel (4') oder (4'') durch ein Verfahren hergestellt wird, umfassend: das Verfahren nach Anspruch 8, um eine optisch aktive 1-Aralkyl-3-(geschütztes amino)pyrrolidin-2,5-dionverbindung der Formel (2') oder (2''):
    Figure 00530002
    zu erhalten, wobei R eine Benzyloxycarbonylgruppe bedeutet, die einen oder mehrere Substituenten an dem Benzolring aufweisen kann, und R' wie vorstehend definiert ist; und wobei das Verfahren ferner umfasst: (c) Ersetzen von R durch ein Wasserstoffatom an der Aminogruppe in der 3-Position der Verbindung der Formel (2') oder (2''), um eine optisch aktive 1-Aralkyl-3-aminopyrrolidin-2,5-dionverbindung der Formel (3') oder (3''):
    Figure 00530003
    Figure 00540001
    zu erhalten, wobei R' die gleiche Bedeutung wie in Formel (2') oder (2'') hat; und (d) Reduzieren der Verbindung der Formel (3') oder (3''), um die optisch aktive 1-Aralkyl-3-aminopyrrolidinverbindung der Formel (4') oder (4'') zu erhalten.
  25. In einem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00540002
    wobei X ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyschutzgruppe ist, und pharmazeutisch verträglicher Salze davon, wobei das Verfahren das Umwandeln einer Verbindung der Formel (4') oder (4''):
    Figure 00540003
    wobei R' einen Aralkylrest bedeutet, der einen oder mehrere Substituenten an dem aromatischen Ring aufweisen kann, oder eines Salzes davon mit einer Protonensäure, in die Verbindung der Formel (III), umfasst, wobei die Verbesserung darin begründet ist, dass die Verbindung der Formel (4') oder (4'') durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 19 hergestellt wird.
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