DE602004010929T2

DE602004010929T2 - Verfahren zur herstellung von n-substituierten phthalimiden

Info

Publication number: DE602004010929T2
Application number: DE602004010929T
Authority: DE
Inventors: Yanzhong Bardonia WU; Panolil Monroe RAVEENDRANATH
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2003-11-17
Filing date: 2004-11-16
Publication date: 2009-01-02
Anticipated expiration: 2024-11-17
Also published as: AU2004290695A1; ES2298860T3; AR046627A1; BRPI0416663A; CA2546024A1; ATE382035T1; WO2005049566A1; CN100548981C; PL1685104T3; CN1882539A; EP1685104A1; DK1685104T3; JP2007515403A; EP1685104B1; US20050107618A1; US7253291B2; TW200526577A; DE602004010929D1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Phthalimiden.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
N-substituierte Phthalimide sind nützliche Zwischenprodukte für die Synthese einer großen Vielfalt primärer Amine mittels wohlbekannter Verfahren wie der Gabriel-Synthese (z. B. Gibson et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1968, 7, 919) und des Ing-Manske-Verfahrens (Ing et al., J. Chem. Soc., 1926, 2348).
Die N-Substitution von Phthalimiden kann durch die vielseitige Mitsunobu-Reaktion bewirkt werden (Mitsunobu et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1967, 40, 2380; Camp et al., Aust. J. Chem., 1988, 41, 1835), deren allgemeine Abfolge in Schema I unten dargestellt ist. Diese Reaktion verwendet typischerweise ein Triarylphosphin und ein Dialkylazodicarboxylat als Reaktanden, die dazu dienen, einen primären oder sekundären Alkohol gegen die nukleophile Attacke durch saure oder schwach saure Säuregruppen wie den Phenolen, Carboxylsäuren, Diimiden usw. zu aktivieren. Während die Mitsunobu-Reaktion ein vielseitiges synthetisches Werkzeug ist, denn sie ermöglicht es, eine Alkoholgruppe in einem Schritt direkt zu aktivieren und substituieren, hat sie den Nachteil, die unerwünschten Nebenprodukte des Triphenylphosphinoxids und ein Dialkyl, das Diacylhydrazid, in stöchiometrischen Mengen zu erzeugen. Diese Reaktionsnebenprodukte können, zusätzlich zu irgendwelchen nicht reagierten Reagenzien, häufig zu schwierigen oder langwierigen Trennungen führen, wodurch potentiell der industrielle Nutzen des Verfahrens eingeschränkt wird.
Schema I
Was vom Fachmann sehr geschätzt werden kann ist die Tatsache, dass die N-substituierten Phthalimide auf allen Gebieten der synthetischen Chemie und insbesondere der pharmazeutischen Forschung von großem Nutzen sind. Zum Beispiel wird 2-(3-Butynyl)-1-H-Isoindoi-1,3-(2H)-Dion bei der Zubereitung von schmerzlindernden Arzneimitteln verwendet, die Inhibitoren des Enzyms der zytosolischen Phospholipase A2 sind, wie es zum Beispiel im Dokument WO 03/048122A2 beschrieben ist. Zubereitungen dieses Zwischenprodukts mittels der Mitsunobu- und anderer Reaktionen wurden auch von Griffiths et al., Tetrahedron, 1992, 48, 5543, Jackson et al., Aust. J. Chem., 1988, 41, 1201, Acta. Pharm. Suec., 1975, 12, 290, Jackson et al., Tetrahedron, 1988, 29, 1983, Hoffmann et al., J. Med. Chem., 1975, 18, 278, NL 6600916 , NL 6501131 und Iyer et al., J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 2759, beschrieben. Diese Zubereitungen tendieren jedoch dazu, aus vielen Schritten bestehende Synthesen, kommerziell nicht erhältliche Ausgangsmaterialien, langdauernde Reaktionszeiten, chlorierte Lösemittel und/oder komplizierte Isolierungs- oder Reinigungsschritte zu involvieren. Dementsprechend werden verbesserte synthetische Routen zu N-substituierten Phthalimiden benötigt, und die hier beschriebenen Verfahren tragen dazu bei, dieses und andere Bedürfnisse zu befriedigen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Vorliegende Erfindung schlägt ein Verfahren zur Zubereitung einer Verbindung der Formel I vor:
wobei:
R Wasserstoff, C_1-2Alkyl, Halogen oder C_1-2Alkoxy ist,
R₁ Wasserstoff, C_1-6Alkyl, C_2-6Alkenyl oder C_2-6Alkynyl ist und
R₂ C_1-6Alkyl, C_2-6Alkenyl oder C_2-6Alkynyl ist,
das folgende Schritte umfasst:

a) Reagieren einer Verbindung der Formel II:
mit einer Verbindung der Formel III:
in Gegenwart eines Diazodicarboxylats, das die Formel IV aufweist:
wobei jedes R₃ unabhängig C_1-6Alkyl ist, und in Gegenwart eines Triarylphosphins der Formel V: P(Ar)₃ V,wobei jedes Ar Phenyl ist, das optional durch 1 bis 3 unabhängig aus CH₃, OCH₃ und Halogen ausgewählte Substituenten substituiert ist, und in Gegenwart eines Lösemittels mit der Formel VI: Ar' VI,wobei Ar' Phenyl ist, das optional durch 1, 2 oder 3 Methylgruppen substituiert ist, während eines Zeitraums und unter Bedingungen, die geeignet sind, um die Verbindung der Formel I zu bilden, und
b) Ausfällen der Verbindung der Formel I aus der in Schritt a) gebildeten Reaktionsmixtur durch Zugabe eines Alkohols oder mehrerer Alkohole.

Bei einigen Ausführungen ist R Wasserstoff, C_1-2Alkyl, Halogen oder C_1-2Alkoxy, R₁ Wasserstoff und R₂ C_1-6Alkyl, C_2-6Alkenyl oder C_2-6Alkynyl.
Bei weiteren Ausführungen ist R Wasserstoff, C_1-2Alkyl, Halogen oder C_1-2Alkoxy, R₁ Wasserstoff und R₂ C_2-6Alkenyl oder C_2-6Alkynyl.
Bei weiteren Ausführungen ist R Wasserstoff, R₁ Wasserstoff und R₂ C_2-6Alkenyl oder C_2-6Alkynyl.
Bei noch weiteren Ausführungen ist R Wasserstoff, R₁ Wasserstoff und R₂ Propynyl.
Bei einigen Ausführungen weist die Verbindung der Formel I folgende Formel auf:
Nach einigen Ausführungen ist das Triarylphosphin der Formel V Triphenylphosphin.
Nach weiteren Ausführungen ist R₃ Methyl, Ethyl, Propyl, zum Beispiel 2-Propyl.
Nach weiteren Ausführungen ist das Lösemittel der Formel VI Toluen.
Nach noch weiteren Ausführungen wird das Diazodicarboxylat der Formel IV zu einer Mixtur von Verbindungen der Formeln II, III, V und VI hinzugefügt. Die Mixtur kann bei einer Temperatur von etwa –10 bis etwa 30°C, vorzugsweise von etwa –10 bis etwa 10°C während der Zugabe aufrechterhalten werden. Bei einigen Ausführungen wird das Diazodicarboxylat der Formel IV zu einer Mixtur von Verbindungen der Formeln II, III, V und VI mit einer Rate hinzugefügt, so dass die Reaktionstemperatur bei oder unter Raumtemperatur aufrechterhalten bleibt.
Die hier beschriebenen Verfahren umfassen das Ausfällen der Verbindung der Formel I aus der Reaktionsmixtur, das durch Zugabe von einem Alkohol oder mehreren Alkoholen zur Reaktionsmixtur induziert werden kann. Solche Alkohole können Alkanole umfassen, die 1 bis 10 C-Atome besitzen, z. B. Methanol, Ethanol, C₃-Alkanol, C₄-Alkanol, C₅-Alkanol, C₆-Alkanol, C₇-Alkanol, C₈-Alkanol, C₉-Alkanol, C₁₀-Alkanol oder Kombinationen davon. Bei einigen Ausführungen umfasst der eine Alkohol oder umfassen die mehreren Alkohole Methanol. Bevorzugt beträgt das Volumenverhältnis von Alkohol zum Lösemittel von etwa 1:1 bis etwa 1:2.
Nach einigen Ausführungen wird die Verbindung der Formel I durch Filtration isoliert und weist eine Reinheit größer als etwa 95% auf. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel I durch Filtration mit einer Ausbeute von über etwa 70 Gew.-% basierend auf der Menge der Verbindung der Formel II isoliert.
Bei noch weiteren Ausführungen wird die Verbindung der Formel I durch Filtration mit einer Ausbeute von über etwa 70 Gew.-% basierend auf der Menge der Verbindung der Formel II und mit einer Reinheit von größer als etwa 95% ohne die Anwendung zusätzlicher Destillation, Extraktion oder chromatographischer Techniken isoliert.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Vorliegende Erfindung schlägt inter alia Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Phthalimiden ausgehend mit primären oder sekundären Alkoholen vor. Die hier beschriebenen Verfahren erlauben die Isolierung von im Wesentlichen reinen N-substituierten Phthalimiden ohne Rückgriff auf destillierende oder chromatographische Reinigungsmethoden.
Eine allgemeine Abfolge der Verfahren vorliegender Erfindung ist in Schema II dargestellt, wobei die konstituierenden Mitglieder der abgebildeten Verbindungen der Formeln I, II, III, IV, V und VI oben definiert sind.
Schema II
Die Zubereitung von N-substituierten Phthalimiden nach den Verfahren vorliegender Erfindung kann zum Beispiel durch Kombinieren der Verbindungen der Formeln II, III, IV, V und VI in einem einzigen Gefäß durchgeführt werden. Typischerweise ist das Diazodicarboxylat der Formel IV die zuletzt zugefügte Komponente, so dass das Diazodicarboxylat zur Mixtur von Verbindungen der Formeln II, III, V und VI zugefügt wird. Die Zugabe kann bei reduzierter Temperatur erfolgen. Zum Beispiel kann die Mixtur von Verbindungen der Formeln II, III, V und VI vor Zugabe des Diazodicarboxylats abgekühlt werden. Geeignete Temperaturen, auf die die Mixtur abgekühlt werden kann, umfassen etwa –20 bis etwa 15°C, bevorzugt etwa –10 bis etwa 10°C und bevorzugter etwa 0 bis etwa 5°C. Die Zugabe des Diazodicarboxylats kann zu einer exothermen Reaktion führen und die Reaktionsmixtur aufwärmen. Die Rate der Zugabe kann gesteuert werden, so dass die Temperatur der Reaktionsmixtur nicht über eine gewisse Schwellentemperatur, wie etwa Raumtemperatur ansteigt. Zum Beispiel kann die Rate der Zugabe derart kontrolliert werden, dass die Temperatur der Reaktionsmixtur bei etwa 0 bis etwa 30°C, bevorzugt etwa 10 bis etwa 25°C oder bevorzugter etwa 15 bis etwa 25°C aufrechterhalten bleibt. Nach Zugabe des Diazodicarboxylats kann die Reaktion während einer zusätzlichen Zeitspanne fortgeführt werden, um sie abzuschließen. Zum Beispiel kann die Reaktionsmixtur für eine zusätzliche Zeit von 30 bis 90 Minuten oder etwa 60 Minuten bei irgendeiner geeigneten Temperatur, wie etwa 10 bis etwa 30°C, etwa 15 bis etwa 25°C oder etwa Raumtemperatur, gerührt werden.
Die Isolierung der Verbindung der Formel I aus der Reaktionsmixtur kann ohne Anwendung von Destillation, Extraktion oder chromatographischen Techniken durchgeführt werden. Die Verbindung der Formel I kann mit guter Ausbeute und Reinheit direkt aus der Reaktionsmixtur ausgefällt werden. Das Ausfällen kann durch Zugabe einer adäquaten Menge eines Lösemittels, in dem die Verbindung der Formel I schwach löslich ist, induziert werden. Zum Beispiel kann eine ausreichende Menge eines Alkohols das Ausfällen induzieren, und es dennoch zur einfachen Trennung ermöglichen, dass die Reaktionsnebenprodukte in Lösung bleiben. Geeignete Alkohole umfassen Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, t-Butanol und Ähnliches. Auch kann eine Kombination von Alkoholen verwendet werden. Ausbeuten von über etwa 50 Gew.-%, etwa 60 Gew.-%, etwa 70 Gew.-% und etwa 80 Gew.-% können auf diese Weise erzielt werden, und eine Reinheit größer als etwa 80%, etwa 85%, etwa 90%, etwa 95%, etwa 98% und etwa 99% kann ohne weitere Reinigungsschritte erreicht werden.
Die Verfahren vorliegender Erfindung sind aus zahlreichen, dem Fachmann einleuchtenden Gründen vorteilhaft. Zum Beispiel führt die Durchführung der Reaktion in einem aromatischen Lösemittel (Ar') und unter darauf folgender Zugabe eines Alkohols zum Ausfällen des Produkts aus der Reaktionsmixtur, während unerwünschte Nebenprodukte und überschüssige Reagenzien in Lösung bleiben, wodurch die Reinigung erleichtert wird. Außerdem wird die Verwendung der üblichen halogenierten Mitsunobu-Lösemittel wie Methylenchlorid oder Chloroform, die Abfallbeseitigungsschwierigkeiten mit sich bringen können, oder die Verwendung einiger Etherlösemittel, die potentiell gefährliche organische Peroxide bilden können, vermieden.
Wie sie hier verwendet werden beziehen sich die Begriffe "Alkyl" oder "Alkylen" auf eine gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die geradkettig oder verzweigt ist. Beispielhafte Alkylgruppen umfassen Methyl (Me), Ethyl (Et), Propyl (z. B. n-Propyl und Isopropyl), Butyl (z. B. n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl), Pentyl (z. B. n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl) und Ähnliches. Eine Alkylgruppe kann von 1 bis etwa 20, von 2 bis etwa 20, von 1 bis etwa 10, von 1 bis etwa 8, von 1 bis etwa 6, von 1 bis etwa 4 oder von 1 bis etwa 3 C-Atome enthalten.
Wie er hier verwendet wird bezieht sich der Begriff "Alkenyl" auf eine Alkylgruppe, die eine doppelte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder mehrere solcher Bindungen besitzt. Beispielhafte Alkenylgruppen umfassen Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Butadienyl, Pentadienyl, Hexadienyl und Ähnliches.
Wie er hier verwendet wird bezieht sich der Begriff "Alkynyl" auf eine Alkylgruppe, die eine dreifache Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder mehrere solcher Bindungen besitzt. Beispielhafte Alkynylgruppen umfassen Ethynyl, Propynyl, Butynyl, Pentynyl und Ähnliches.
Wie sie hier verwendet werden beziehen sich die Begriffe "Halo" oder "Halogen" auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Wie er hier verwendet wird bezieht sich der Begriff "Alkoxy" auf eine -O-Alkylgruppe. Beispielhafte Alkoxygruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy (z. B. n-Propoxy und Isopropoxy), t-Butoxy und Ähnliches.
Wie er hier verwendet wird bezieht sich der Begriff "Reaktion" auf das Zusammenbringen bezeichneter chemischer Reaktanden derart, dass eine chemische Transformation stattfindet, wodurch eine Verbindung erzeugt wird, die sich von jeder ursprünglich in das System eingeführten unterscheidet. Eine Reaktion kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösemittels erfolgen.
An verschiedenen Stellen in dieser Beschreibung werden Substituenten von erfindungsgemäßen Verbindungen in Gruppen oder Klassen offen gelegt. Es ist besonders beabsichtigt, dass die Erfindung jede und alle individuellen Subkombinationen der Mitglieder solcher Gruppen und Klassen mit erfasst. Zum Beispiel ist speziell beabsichtigt, dass der Begriff "C_1-6Alkyl" individuell Methyl, Ethyl, C₃ Alkyl, C₄ Alkyl, C₅ Alkyl, C₆ Alkyl offen legt.
Die Verbindungen dieser Erfindung können ein asymmetrisches Atom enthalten, und einige der Verbindungen können ein asymmetrisches Atom oder Zentrum oder mehrere asymmetrische Atome oder Zentren enthalten und somit optische Isomere (Enantiomere) und Diastereomere hervorrufen. Vorliegende Erfindung umfasst solche optische Isomere (Enantiomere) und Diastereomere (geometrische Isomere), sowie die razemischen und gelösten, enantiomer reinen R- und S-Stereoisomere, sowie andere Mixturen der R- und S-Stereoisomere und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Optische Isomere können durch den Fachleuten der Technologie bekannte Standardverfahren in reiner Form erhalten werden und umfassen diastereomere Salzbildung, kinetische Lösung und asymmetrische Synthese, ohne hierauf beschränkt zu sein. Es ist auch beabsichtigt, dass diese Erfindung alle möglichen Regioisomere und Mixturen davon umfasst, die in reiner Form durch den Fachleuten der Technologie bekannte Standardtrennungsverfahren erhalten werden können, die Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie und Hochleistungs-Flüssigchromatographie umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein.
Die hier beschriebenen Verfahren können nach irgendeiner geeigneten in der Technologie bekannten Methode überwacht werden. Zum Beispiel kann die Produktbildung durch spektroskopische Mittel wie die Kernresonanzspektroskopie (z. B. ¹H oder ¹³C), Infrarotspektroskopie, Spektrophotometrie (z. B. UV-sichtbar) oder Massenspektrometrie oder durch Chromatographie wie die Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) oder Dünnschichtchromatographie überwacht werden.
Die Reaktionen der hier beschriebenen Verfahren können in geeigneten Lösemitteln durchgeführt werden, die vom Fachkundigen der organischen Synthese leicht ausgewählt werden können. Geeignete Lösemittel können mit den Ausgangsmaterialien (Reaktanden), den Zwischenprodukten oder Produkten bei den Temperaturen, bei denen die Reaktionen durchgeführt werden, z. B. Temperaturen, die im Bereich zwischen der Gefriertemperatur des Lösemittels und der Siedetemperatur des Lösemittels liegen können, im Wesentlichen nicht reaktiv sein. Lösemittel, die sich nach vorliegender Erfindung eignen, sind Lösemittel der Formel VI, einschließlich Benzol und Toluen.
Die Reaktionen der hier beschriebenen Verfahren können bei geeigneten Temperaturen durchgeführt werden, die vom Fachmann leicht bestimmt werden können. Die Reaktionstemperaturen hängen zum Beispiel ab vom Schmelz- und Siedepunkt der Reagenzien und des eventuell vorhandenen Lösemittels, von den thermodynamischen Eigenschaften der Reaktion (z. B. werden stark exotherme Reaktionen typischerweise bei reduzierten Temperaturen durchgeführt) und den kinetischen Eigenschaften der Reaktion (z. B. erfordert eine hohe Aktivierungsenergiebarriere typischerweise erhöhte Temperaturen). Der Begriff "erhöhte Temperatur" bezieht sich auf Temperaturen über der Raumtemperatur (etwa 20°C) und der Begriff "reduzierte Temperatur" bezieht sich auf Temperaturen unter der Raumtemperatur.
Die Reaktionen der hier beschriebenen Verfahren können in der Luft oder unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt werden. Typischerweise können Reaktionen, die Reagenzien oder Produkte enthalten, die im Wesentlichen mit Luft reaktiv sind, unter Anwendung von dem Fachmann wohlbekannten luftempfindlichen, synthetischen Techniken durchgeführt werden.
Es wird geschätzt werden, dass gewisse Merkmale der Erfindung, die der Klarheit halber im Zusammenhang getrennter Ausführungen beschrieben sind, ebenfalls in Kombination in einer einzigen Ausführung vorgeschlagen werden können. Umgekehrt können verschiedene Merkmale der Erfindung, die um der Kürze willen im Zusammenhang einer einzigen Ausführung beschrieben sind, auch getrennt oder in irgendeiner geeigneten Unterkombination vorgeschlagen werden.
Die Verfahren dieser Erfindung sind geeignet für die Zubereitung von Verbindungen der Formel I in irgendeiner praktischen Menge, zum Beispiel einer Menge größer als etwa 0,01 mg, 0,10 mg, 1 mg, 10 mg, 100 mg, 1 g, 10 g, 100 g, 1 kg, 10 kg oder mehr. Die Verfahren sind besonders vorteilhaft für die Zubereitung von Verbindungen der Formel I im großen Maßstab (z. B. in Mengen von über etwa zehn Gramm).
Die Erfindung soll mit mehr Details anhand spezifischer Beispiele beschrieben werden. Die folgenden Beispiele werden zu Illustrationszwecken ausgeführt und sollen die Erfindung in keiner Weise einschränken. Die Fachkundigen der Technologie werden eine Vielfalt nicht kritischer Parameter erkennen, die verändert oder modifiziert werden können, um im Wesentlichen dieselben Resultate zu ergeben.
BEISPIEL
ZUBEREITUNG VON 2-BUT-3-YNYL-ISOINDOL-1,3-DION
Diisopropylazodicarboxylat (316 g, 1,56 mol) wurde zu einer Lösung aus Triphenylphosphin (PPh₃) (393 g, 1,50 mol), 3-Butyn-1-ol (105 g, 1,50 mol) und Phthalimid (200 g, 1,36 mol) in Toluen (1600 ml), die im –5°C Kühlbad vorgekühlt worden war, in einer Rate zugefügt, dass die Temperatur der Reaktionsmixtur zwischen 15 und 25°C aufrechterhalten blieb. Die Zugabedauer betrug 50 Minuten. Das Kühlbad wurde entfernt, nachdem die Zugabe beendet war. Die Reaktionsmixtur ließ man sich auf 15 bis 25°C erwärmen und wurde für 1 Stunde gerührt. Dann wurde Methanol (800 ml) hinzugefügt. Die Mixtur wurde für 30 Minuten gerührt und dann filtriert. Das rohe Produkt wurde mit Methanol gewaschen und getrocknet, um einen weißen Feststoff zu ergeben (218 g) mit einer Ausbeute von 80% und Reinheit von 99,8% der Fläche. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7,88 (m, 4H), 3,72 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,83 (t, 1H, J = 2,7 Hz), 2,55 (m, 2H).

Claims

Verfahren zur Zubereitung einer Verbindung der Formel I:
wobei: R Wasserstoff, C_1-2Alkyl, Halogen oder C_1-2Alkoxy ist, R₁ Wasserstoff, C_1-6Alkyl, C_2-6Alkenyl oder C_2-6Alkynyl ist und R₂ C_1-6Alkyl, C_2-6Alkenyl oder C_2-6Alkynyl ist, das folgende Schritte umfasst: a) Reagieren einer Verbindung der Formel II:
wobei R wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel III:
wobei R₁ und R₂ wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Diazodicarboxylats, das die Formel IV aufweist:
wobei jedes R₃ unabhängig C_1-6Alkyl ist, und in Gegenwart eines Triarylphosphins der Formel V: P(Ar)3 V,wobei jedes Ar Phenyl ist, das optional durch 1 bis 3 unabhängig aus CH₃, OCH₃ und Halogen ausgewählte Substituenten substituiert ist, und in Gegenwart eines Lösemittels mit der Formel VI: Ar' VI,wobei Ar' Phenyl ist, das optional durch 1, 2 oder 3 Methylgruppen substituiert ist, um die Verbindung der Formel I zu bilden, und b) Ausfällen der Verbindung der Formel I aus der in Schritt a) gebildeten Reaktionsmixtur durch Zugabe eines Alkohols oder mehrerer Alkohole.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R₁ Wasserstoff ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R₂ C_2-6Alkenyl oder C_2-6Alkynyl ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei R₂ Propynyl ist.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R Wasserstoff ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel I die folgende Formel aufweist:
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Triarylphosphin der Formel V Triphenylphosphin ist.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei jedes R₃ unabhängig aus der aus Methyl, Ethyl, n-Propyl und 2-Propyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei jedes R₃ n-Propyl ist.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei jedes R₃ 2-Propyl ist.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Lösemittel der Formel VI Toluen ist.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das Diazodicarboxylat der Formel IV zu einer Mixtur von Verbindungen der Formeln II, III, V und VI hinzugefügt wird.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Diazodicarboxylat der Formel IV zu der Mixtur von Verbindungen der Formeln II, III, V und VI in einer Rate zugefügt wird, so dass die Reaktionstemperatur bei etwa –10°C bis etwa 30°C aufrechterhalten bleibt.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Mixtur bei einer Temperatur von etwa –10°C bis etwa 10°C während der gesamten Dauer der Diazodicarboxylatzugabe aufrechterhalten bleibt.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14, wobei der eine Alkohol oder mehrere Alkohole Methanol, Ethanol, Isopropanol oder eine Kombination davon umfassen.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei der eine Alkohol oder mehrere Alkohole Methanol umfassen.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das Volumenverhältnis des einen Alkohols oder mehrerer Alkohole zum Lösemittel etwa 1:1 bis etwa 1:2 beträgt.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 17, wobei die Verbindung der Formel I durch Filtration isoliert wird und die isolierte Verbindung eine Reinheit größer als etwa 95% aufweist.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 18, wobei die Verbindung der Formel I durch Filtration isoliert wird mit einer Ausbeute von über etwa 70 Gew.-% basierend auf der Menge der Verbindung der Formel II.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei die Verbindung der Formel I durch Filtration isoliert wird mit einer Ausbeute von über etwa 70 Gew.-% basierend auf der Verbindung der Formel II und mit einer Reinheit von größer als etwa 95% ohne die Anwendung zusätzlicher Destillation, Extraktion oder chromatographischer Techniken.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei das Volumenverhältnis des einen Alkohols oder mehrerer Alkohole zum Lösemittel etwa 1:1 bis etwa 1:2 beträgt, wobei der eine Alkohol oder mehrere Alkohole Methanol, Ethanol, Isopropanol oder eine Kombination davon umfassen und das Lösemittel Toluen, R Wasserstoff, R₁ Wasserstoff, R₂ Propynyl, jedes R₃ 2-Propyl und jedes Ar Phenyl ist.