DE10261271A1

DE10261271A1 - Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin oder seines Säureadditionssalzes

Info

Publication number: DE10261271A1
Application number: DE2002161271
Authority: DE
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2002-12-27
Filing date: 2002-12-27
Publication date: 2004-07-08
Also published as: CN100351257C; AU2003300226A1; WO2004058774A1; EP1578752A1; CN1732175A

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin und seinen Säureadditionssalzen, umfassend: DOLLAR A i. Lösen einer Verbindung der allgemeinen Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A R·1· für gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht und DOLLAR A R·2· und R·3· unabhängig voneinander Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl bedeuten, oder R·2· und R·3· mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen, gesättigten Cyclus bilden, DOLLAR A in einer Mischung aus einem organischen, mit Wasser zumindest teilweise mischbaren Lösungsmittel und Wasser und Behandeln der so erhaltenen Lösung von I bei erhöhter Temperatur gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge einer Säure, bis zumindest ein Teil der Verbindung I in die Verbindung II DOLLAR F2 worin R·2· und R·3· die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, umgewandelt ist; DOLLAR A ii. Fällung der Verbindung II oder ihres Säureadditionssalzes aus der in Schritt i. erhaltenen Lösung durch Zugabe eines Fällungsmittels und Isolierung der Verbindung II oder ihres Säureadditionssalzes und DOLLAR A iii. Umwandlung der in Schritt i. erhaltenen Verbindung II oder ihres Säureadditionssalzes in Pyridoxin oder in ein Säureadditionssalz des Pyridoxins.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin und seiner Säureadditionssalze.
Pyridoxin, insbesondere sein Hydrochlorid, ist die kommerzielle Form von Vitamin B₆. Hierbei handelt es sich bekanntermaßen um 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bishydroxymethyl)pyridin. Pyridoxin, insbesondere sein Hydrochlorid, findet vielfältige Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen sowie als Nahrungsmittel- und Futterergänzungszusatz.
Die technische Herstellung von Pyridoxin erfolgt bekanntermaßen durch eine Synthesesequenz, bei der der Pyridinring durch eine Hetero-Diels-Alder-Reaktion aufgebaut wird. Einen Überblick über die Synthese von Pyridoxin via "Diels-Alder-Alder-Reaktion" findet man in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5. Edition on CD-Rom, Wiley-VCH 1997, Kapitel Vitamine 8.7.1.4.
Hierzu werden 4-Methyloxazole, die in der 5-Position eine Alkoxygruppe oder einen Nitril-Substituenten tragen, mit einem geeigneten Dienophil, insbesondere einem Derivat des cis-2-Buten-1,4-diols umgesetzt. Als Dienophil haben sich dabei insbesondere 4,7-Dihydro-1,3-dioxepine (DOX) bewährt. Die Herstellung von Pyridoxin via Diels-Alder-Reaktion von 4-Methyloxazolen (MOX) mit Dioxepinen DOX ist in dem folgenden Schema dargestellt:
In dem Schema stehen Y für CN oder eine Gruppe OR¹, worin R¹ gegebenenfalls substituiertes Alkyl bedeutet. R² und R³ stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl. Je nach Reaktionsbedingungen und in Abhängigkeit vom Substituenten Y aromatisiert das Diels-Alder-Addukt I spontan, oder im Falle eines Substituenten OR¹ durch Behandlung von I mit katalytischen Säuremengen zu der Verbindung II. Die Verbindung II wird dann in üblicher Weise unter Säurekatalyse zum Pyridoxin bzw. seinem Säureadditionssalz entschützt.
Aufgrund seiner Verwendung werden an die Reinheit des Pyridoxins hohe Anforderungen gestellt. In der Regel erfolgt die Aufreinigung des via Diels-Alder-Reaktion von MOX mit DOX hergestelltem Pyridoxin auf der Stufe des Pyridoxin-Hydrochlorids. Wie eigene Untersuchungen der Anmelderin gezeigt haben, ist diese Vorgehensweise technisch sehr aufwendig, da sich die Nebenprodukte und Pyridoxin-Hydrochlorid chemisch sehr ähnlich verhalten.
Aus der JA 7111500 (01.04.1968) ist bekannt, das bei der Diels-Alder-Reaktion von 4-Methyl-5-ethoxyoxazol mit einem DOX-Derivat erhaltene Reaktionsprodukt zunächst in wässrigem Alkohol mit katalytischen Mengen Essigsäure zu behandeln, die dabei erhaltene Mischung zur Trockne einzuengen, den Rückstand mit alkoholischer Salzsäure zu behandeln, erneut zur Trockne einzuengen und den Rückstand aus Alkohol-Aceton umzukristallisieren. Dieses Verfahren ist aufgrund des Umkristillasations-Schrittes sehr aufwendig.
Aus der DE-OS 1445882 und der US 3,250,778 ist bekannt, Verbindungen vom Typ der allgemeinen Formel II in einem Lösungsmittel zu lösen und die dabei erhaltene Lösung mit einem Fällungsmittel zu behandeln, wobei die Verbindung II auskristallisiert. Die dabei erhaltenen Feststoffe müssen allerdings noch umkristallisiert werden. Zudem sind die Ausbeuten nicht zufriedenstellend.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin bereitzustellen, das die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren nicht aufweist.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass diese Aufgabe gelöst werden kann, wenn man eine Verbindung der vorstehend definierten allgemeinen Formel I, worin Y für OR¹ steht, in einer Mischung aus einem organischen, mit Wasser zumindest teilweise mischbaren Lösungsmittel und Wasser löst, die so erhaltene Lösung der Verbindung I bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Gegenwart katalytisch wirksamer Mengen einer Säure behandelt, bis zumindest ein Teil der Verbindung I in die Verbindung der vorstehend definierten Formel II umgewandelt ist und aus der so erhaltenen Lösung die Verbindung II oder ihr Säureadditionssalz durch Zugabe eines Fällungsmittels ausfällt. Auf diese Weise erhält man die Verbindung II bzw. ihr Säureadditionssalz in hoher Ausbeute und mit hoher Selektivität. Etwaige Verunreinigungen, die aus der Diels-Alder-Reaktion resultieren, werden bereits auf dieser Stufe weitgehend abgetrennt. Dies vereinfacht die abschließende Reinigung des Pyridoxins bzw. dessen Säureadditionssalzes.
Demnach betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin und seinen Säureadditionssalzen, umfassend:

i. Lösen einer Verbindung der allgemeinen Formel I
worin R¹ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht und R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl bedeuten, oder gemeinsam mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen, gesättigten Cyclus bilden, in einer Mischung aus einem organischen, mit Wasser zumindest teilweise mischbaren Lösungsmittel und Wasser und Behandeln der so erhaltenen Lösung von I bei erhöhter Temperatur gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge einer Säure, bis zumindest ein Teil der Verbindung I in die Verbindung II
worin R² und R³ die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, umgewandelt ist;
ii. Fällung der Verbindung II oder ihres Säureadditionssalzes aus der in Schritt i. erhaltenen Lösung durch Zugabe eines Fällungsmittels und Isolierung der Verbindung II oder ihres Säureadditionssalzes; und
iii. Umwandlung der in Schritt i. erhaltenen Verbindung II oder ihres Säureadditionssalzes in Pyridoxin oder in ein Säureadditionssalz des Pyridoxins.

Hier und im Folgenden steht Alkyl für einen linearen oder verzweigten, aliphatischen Kohlenwasserstoff-Rest mit in der Regel 1 bis 10 und insbesondere 1 bis 6 C-Atomen, der einen oder mehrere z.B. 2 oder 3 Substituenten aufweisen kann. Beispiele für geeignete Substituenten sind neben Halogen, C₁-C₄-Alkoxy, Hydroxy, COOH, C₁-C₄-Alkylthio, Nitro, Amino und Phenyl, wobei Phenyl seinerseits einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder Halogen aufweisen kann.
Beispiele für Alkyl mit 1 bis 10 und insbesondere 1 bis 6 C-Atome sind: Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-3-methylpropyl, n-Heptyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl, 1-Ethylpentyl, 2-Ethylpentyl, n-Octyl, 1-Methylheptyl und 2-Ethylhexyl;
Beispiele für C₁-C₄-Alkoxy sind: C₁-C₄-Alkoxy: z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy.
Substituiertes Alkyl ist insbesondere:
C₁-C₆-Halogenalkyl wie Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlorfluormethyl, Dichlorfluormethyl, Chlordifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Iodethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2-fluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Pentafluorethyl, 2-Fluorpropyl, 3-Fluorpropyl, 2,2-Difluorpropyl, 2,3-Difluorpropyl, 2-Chlorpropyl, 3-Chlorpropyl, 2,3-Dichlorpropyl, 2-Brompropyl, 3-Brompropyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, 3,3,3-Trichlorpropyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, Heptafluorpropyl, 1-(Fluormethyl)-2-fluorethyl, 1-(Chlormethyl)-2-chlorethyl, 1-(Brommethyl)-2-bromethyl, 4-Fluorbutyl, 4-Chlorbutyl, 4-Brombutyl oder Nonafluorbutyl;
C₁-C₄-Alkoxy-C₁-C₄-alkyl wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, (1-Methylethoxy)methyl, Butoxymethyl, (1-Methylpropoxy)methyl, (2-Methylpropoxy)-methyl, (1,1-Dimethylethoxy)methyl, 2-(Methoxy)ethyl, 2-(Ethoxy)ethyl, 2-(Propoxy)ethyl, 2-(1-Methylethoxy)ethyl, 2-(Butoxy)ethyl, 2-(1-Methylpropoxy)ethyl, 2-(2-Methylpropoxy)ethyl, 2-(1,1-Dimethylethoxy)ethyl, 2-(Methoxy)-propyl, 2-(Ethoxy)propyl, 2-(Propoxy)propyl, 2-(1-Methylethoxy)propyl, 2-(Butoxy)propyl, 2-(1-Methylpropoxy)propyl, 2-(2-Methylpropoxy)propyl, 2-(1,1-Dimethylethoxy)propyl, 3-(Methoxy)propyl, 3-(Ethoxy)-propyl, 3-(Propoxy)propyl, 3-(1-Methylethoxy)propyl, 3-(Butoxy)propyl, 3-(1-Methylpropoxy)propyl, 3-(2-Methylpropoxy)propyl, 3-(1,1-Dimethylethoxy)propyl, 2-(Methoxy)butyl, 2-(Ethoxy)butyl, 2-(Prop-oxy)butyl, 2-(1-Methylethoxy)butyl, 2-(Butoxy)butyl, 2-(1-Methylpropoxy)butyl, 2-(2-Methylpropoxy)butyl, 2-(1,1-Dimethylethoxy)butyl, 3-(Methoxy)butyl, 3-(Ethoxy)butyl, 3-(Propoxy)butyl, 3-(1-Methylethoxy)butyl, 3-(Butoxy)-butyl, 3-(1-Methylpropoxy)butyl, 3-(2-Methylpropoxy)butyl, 3-(1,1-Dimethylethoxy)butyl, 4-(Methoxy)butyl, 4-(Ethoxy)-butyl, 4-(Propoxy)butyl, 4-(1-Methylethoxy)butyl, 4-(Butoxy)-butyl, 4-(1-Methylpropoxy)butyl, 4-(2-Methylpropoxy)butyl oder 4-(1,1-Dimethylethoxy)butyl, und
C₁-C₄-Alkylthio-C₁-C₄-alkyl wie Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Propylthiomethyl, (1-Methylethylthio)methyl, Butylthiomethyl, (1-Methylpropylthio)methyl, (2-Methylpropylthio)-methyl, (1,1-Dimethylethylthio)methyl, 2-(Methylthio)ethyl, 2-(Ethylthio)ethyl, 2-(Propylthio)ethyl, 2-(1-Methylethylthio)ethyl, 2-(Butylthio)ethyl, 2-(1-Methylpropylthio)ethyl, 2-(2-Methylpropylthio)ethyl, 2-(1,1-Dimethylethylthio)ethyl, 2-(Methylthio)-propyl, 2-(Ethylthio)propyl, 2-(Propylthio)propyl, 2-(1-Methylethylthio)propyl, 2-(Butylthio)propyl, 2-(1-Methylpropylthio)propyl, 2-(2-Methylpropylthio)propyl, 2-(1,1-Dimethylethylthio)propyl, 3-(Methylthio)propyl, 3-(Ethylthio)propyl, 3-(Propylthio)propyl, 3-(1-Methylethylthio)propyl, 3-(Butylthio)propyl, 3-(1-Methylpropylthio)propyl, 3-(2-Methylpropylthio)propyl, 3-(1,1-Dimethylethylthio)propyl, 2-(Methylthio)butyl, 2-(Ethylthio)butyl, 2-(Prop-ylthio)butyl, 2-(1-Methylethylthio)butyl, 2-(Butylthio)butyl, 2-(1-Methylpropylthio)butyl, 2-(2-Methylpropylthio)butyl, 2-(1,1-Dimethylethylthio)butyl, 3-(Methylthio)butyl, 3-(Ethylthio)butyl, 3-(Propylthio)butyl, 3-(1-Methylethylthio)butyl, 3-(Butylthio)-butyl, 3-(1-Methylpropylthio)butyl, 3-(2-Methylpropylthio)butyl, 3-(1,1-Dimethylethylthio)butyl, 4-(Methylthio)butyl, 4-(Ethylthio)-butyl, 4-(Propylthio)butyl, 4-(1-Methylethylthio)butyl, 4-(Butylthio)-butyl, 4-(1-Methylpropylthio)butyl, 4-(2-Methylpropylthio)butyl oder 4-(1,1-Dimethylethylthio)butyl.
Beispiele für einen 5- bis 8-gliedrigen Cyclus sind carbocyclische Reste wie Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, sowie heterocyclische Reste wie 2-Oxacyclopentyl, 2-Oxacyclohexyl und dergleichen.
Vorzugsweise steht R¹ in den Formeln I und MOX für einen unsubstituierten C₁-C₆-Alkylrest, insbesondere für Ethyl, n-Propyl, n-Butyl.
Der Rest R² in den Formeln DOX, I und II steht vorzugsweise für Wasserstoff. Der Rest R³ in den Formeln DOX I und II ist vorzugsweise von Wasserstoff verschieden und steht insbesondere für einen unsubstituierten C₁-C₁₀-Alkylrest, für C₁-C₄-Alkoxy-C₁-C₄-alkyl oder für C₁-C₄-Alkylthio-C₁-C₄-alkyl. Insbesondere steht R³ für unsubstituiertes C₁-C₆-Alkyl und speziell für Isopropyl oder 2-Butyl.
Die Verbindung I wird in Schritt i. in einer Mischung aus einem organischen, mit Wasser zumindest teilweise mischbaren Lösungsmittel und Wasser gelöst. Unter einer zumindest teilweisen Mischbarkeit mit Wasser versteht man, dass das Lösungsmittel wenigstens 10 Gew.-%, insbesondere wenigstens 20 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 50 Gew.-% Wasser unter Ausbildung einer homogenen Phase aufzunehmen vermag (Raumtemperatur).
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind acyclische Ether und Ether-Alkohole, cyclische Ether und C₁-C₅-Alkanole. Beispiele für cyclischen Ether sind Diethylether, 1,2-Bismethoxyethan, Diethylenglycoldimethylether, Triethylenglycoldimethylether und dergleichen. Beispiele für Etheralkohole sind 2-Methoxyethanol, 2- oder 3- Methoxypropanol. Beispiele für cyclische Ether sind insbesondere Dioxan und Tetrahydrofuran.
Beispiele für C₁-C₆-Alkanole sind Methanol, Ethanol, n-Propanol, n-Butanol, Isopropanol, 2-Butanol, tert.-Butanol und n-Pentanol.
Bevorzugte, zumindest teilweise mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel sind C₁-C₄-Alkanole und cyclische Ether, insbesondere cyclische Ether und hierunter besonders bevorzugt Tetrahydrofuran.
Die Konzentration der Verbindung I in der Lösung liegt in der Regel im Bereich von 5 bis 60 Gew.-% und insbesondere im Bereich von 10 bis 50 Gew.-%. Besonders bevorzugt sind organische Lösungsmittel, die mit Wasser unbegrenzt mischbar sind.
Sowohl für die Ausbeute als auch für die Reinheit des in Schritt ii. erhaltenen Produkts II hat es sich als vorteilhaft erwiesen, wenn man die Umsetzung in Schritt i. in Gegenwart von Wasser durchführt. Vorzugsweise enthält die in Schritt i. eingesetzte Lösungsmittelmischung 0.5 bis 10 mol Wasser, insbesondere 2 bis 6 mol Wasser pro mol-Verbindung I.
Die Umwandlung der Verbindung I in die Verbindung II lässt sich durch Säuren, vorzugsweise durch schwache Säuren mit einem pK_S-Wert im Bereich von 1.5 bis 6.5, insbesondere durch aliphatische Carbonsäuren mit vorzugsweisen 1 bis 4 C-Atomen wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure und speziell durch Essigsäure katalysieren. Die Menge an Säure beträgt, sofern erwünscht, vorzugsweise 0.01 bis 1 mol, insbesondere 0.05 bis 0.5 und insbesondere 0.1 bis 0.3 mol pro mol-Verbindung I.
Die für die Umwandlung von I in II erforderlichen Temperaturen liegen in der Regel oberhalb 30°C, vorzugsweise im Bereich von 40 bis 100°C und insbesondere im Bereich von 50 bis 70°C.
Vorzugsweise wird die Umsetzung von I in II soweit geführt, dass wenigstens 10 % und insbesondere wenigstens 20 % der Verbindung I in die Verbindung II umgewandelt worden sind. Grundsätzlich kann die Umsetzung bis zu einem vollständigen Umsatz betrieben werden. Es hat sich jedoch als vorteilhaft erwiesen, wenn man die Um setzung von I in II nur bis zu einem Teilumsatz, vorzugsweise bis zu einem Umsatz von 80 % und insbesondere bis zu einem Umsatz von 50 % führt.
Die zur Erreichung derartiger Umsätze erforderliche Reaktionsdauer beträgt bei Säurekatalyse, abhängig von der gewünschten Temperatur in der Regel wenigstens eine Stunde und vorzugsweise wenigstens 2 h und liegt insbesondere im Bereich von 2 h bis 8 h. Das Fortschreiten der Reaktion kann der Fachmann in an sich bekannter Weise, beispielsweise mittels HPLC bestimmen.
Alternativ kann man die Umwandlung von I in II auch in Abwesenheit einer Säure erreichen. Bzgl. der Reaktionstemperaturen gilt das oben Gesagte. In der Regel sind lediglich längere Reaktionszeiten, in der Regel wenigstens 2 h und insbesondere wenigstens 4 h bis 12 h erforderlich.
Wenn der gewünschte Umsatz an der Verbindung I erreicht ist, gibt man zur Fällung der Verbindung II ein Fällungsmittel zu. Bei der Fällung findet eine Fortsetzung der Umwandlung von I in II statt, so dass am Ende der Fällung in der Regel ein Umsatz von wenigstens 90 % und insbesondere wenigstens 95 % der Verbindung I in die Verbindung II erreicht wird.
Fällungsmittel sind grundsätzlich alle Mittel, die eine Verringerung der Löslichkeit der Verbindung II in der in Schritt i. eingesetzten Lösungsmittel/Wasser-Mischung bewirken.
Sofern die Verbindung II als Neutralverbindung gefällt werden soll, eignen sich als löslichkeitsverringernde Mittel insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Cyclohexan, aliphatische Kohlenwasserstoff-Fraktionen, beispielsweise Petrolether oder Benzinfraktionen und Mischungen davon.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Fällungsmittel eine Mineralsäure wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Halogenwasserstoff, gegebenenfalls in Form der wässrigen Säuren. Die Verbindungen II fallen dann als schlecht-lösliche Säureadditionssalze aus. Bevorzugtes saures Fällungsmittel ist Chlorwasserstoff, gegebenenfalls in Form seiner wässrigen Säure, wobei gasförmiger Chlorwasserstoff besonders bevorzugt ist.
Es versteht sich von selbst, dass man bei Verwendung einer Mineralsäure als Fällungsmittel, insbesondere bei Einsatz eines Halogen-Wasserstoffs, die Säuremenge so bemisst, dass die Säureäquivalente der Molzahl der Verbindung II entsprechen. Vorzugsweise setzt man die Säure in einem Überschuss von wenigstens 5 Mol-%, vorzugsweise wenigstens 10 Mol-%, insbesondere 10 Mol-% bis 80 Mol-% und speziell 20 Mol-% bis 80 Mol-% ein.
Die Zugabe des Fällungsmittels kann im Falle der flüssigen Fällungsmittel durch Vermischen der in Schritt i. erhaltenen Lösung mit dem Fällungsmittel in an sich beliebiger Weise erfolgen. Vorzugsweise gibt man jedoch das Fällungsmittel zu der in Schritt i. erhaltenen Lösung. Die Zugabe des Fällungsmittels kann grundsätzlich in einer Portion erfolgen. Vorzugsweise gibt man jedoch das Fällungsmittel in mehreren Portionen oder über einen längeren Zeiträum, z. B. innerhalb 0.5 h bis 5 h und speziell innerhalb 1 bis 3 h zu der in Schritt i. erhaltenen Lösung.
Es versteht sich von selbst, dass die Zugabe des Fällungsmittels üblicherweise unter Durchmischung der in Schritt i. erhaltenen Lösung mit dem Fällungsmittel erfolgt. Die hierfür geeigneten Apparaturen sind dem Fachmann geläufig. Beispiele für geeignete Apparaturen sind Rührkessel, die zur Abfuhr der Kristallisationswärme Wärmetauscher aufweisen können und die mit ein- oder mehrstufigen Rührern, wie Kreuzbalkenrührer oder Schrägblatt-Turbinen, bei gasförmigen Fällungsmitteln insbesondere auch mit Scheibenrührern ausgestattet sind.
Bei der Zugabe des Fällungsmittels hat es sich besonders bewährt, dass Fällungsmittel zunächst bei erhöhter Temperatur, z. B. im Bereich von 30 bis 100°C, vorzugsweise im Bereich von 40 bis 80°C und insbesondere im Bereich von 50 bis 70°C zuzugeben und während oder im Anschluss an die Zugabe des Fällungsmittels die erhaltene Mischung auf eine geringere Temperatur, beispielsweise im Bereich von –20 bis +30°C und insbesondere im Bereich von –10 bis +20°C und speziell im Bereich von –10 bis +10°C abzukühlen. Insbesondere hat es sich bewährt, den Reaktorinhalt während der Zugabe des Fällungsmittels auf eine mittlere Temperatur z.B. im Bereich von 40 bis 10°C abzukühlen und nach Beendigung der Zugabe die Abkühlung zu einer gewünschten Endtemperatur fortzusetzen. Anschließend hält man diese Endtemperatur in der Regel noch eine gewisse Zeit bei, um ein vollständiges Auskristallisieren der Verbin dung II bzw. ihres Säureadditionssalzes zu erreichen. Die Abkühlraten liegen vorzugsweise im Bereich von 50 bis 5 K/h, insbesondere im Bereich von 40 bis 10 K/h.
Anschließend wird die so erhaltene, feste Verbindung II von der Mutterlauge in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Filtration oder durch Zentrifugieren abgetrennt. Für eine kontinuierliche Reaktionsführung hat sich auch eine Bandfiltration bewährt.
Zur weiteren Reinigung kann das Kristallisat in üblicher Weise gewaschen werden. Hierfür bietet sich insbesondere das in Schritt i. eingesetzte organische Lösungsmittel an. Die Menge an Waschflüssigkeit wird in der Regel im Bereich von 0,5 bis 3 und insbesondere im Bereich von 1 bis 2,5 Gewichtsteile pro Gewichtsteil trockenes Kristallisat betragen.
Üblicherweise wird man die bei der Fällung anfallende Mutterlauge und gegebenenfalls Waschflüssigkeiten destillativ aufarbeiten und die in Reaktion zurückführen oder anderen Verwendungen zuführen. Die Verwendung cyclischer Ether in Schritt i. hat zusätzlich den Vorteil, dass bei der Aufarbeitung ein Lösungsmittel-Wasser-Azeotrop abdestilliert werden kann, das direkt in Schritt i. wieder eingesetzt werden kann.
Die in Schritt ii. erhaltene Verbindung II lässt sich dann in an sich bekannter Weise in Pyridoxin bzw. in dessen Säureadditionssalz, insbesondere in dessen Hydrochlorid umwandeln. Verfahren hierzu sind grundsätzlich aus dem eingangs zitierten Stand der Technik sowie insbesondere aus DE-OS 1445882 , US 3,525,749 , DE-OS 1545943 bekannt. Hierzu analoge Verfahren, wie sie in DE-OS 1620045 oder in GB 1293843 beschrieben werden, sind ebenfalls geeignet.
Üblicherweise erfolgt die Umwandlung II in Pyridoxin durch Behandlung von II mit einer Mineralsäure. Hierbei wird naturgemäß das Säureadditionssalz von II erhalten. Vorzugsweise führt man die Umsetzung von II bzw. seines Säureadditionssalzes in Pyridoxin in einer wässrigen Mineralsäure bei erhöhter Temperatur durch. Bevorzugte wässrige Mineralsäure ist Salzsäure.
Die Konzentration der Mineralsäure liegt vorzugsweise im Bereich von 0.01 bis 1 Mol/l und insbesondere im Bereich von 0.05 bis 0.5 Mol/l. Die Konzentration der Verbindung II (gerechnet als Neutralverbindung) wird in der Regel auf Werte im Bereich von 10 bis 50 Gew.-% und insbesondere 15 bis 40 Gew.-% eingestellt.
Bei der Umwandlung von II in das Säureadditionssalz von Pyridoxin durch Verwendung von wässriger Mineralsäure, insbesondere wässriger Salzsäure, hat es sich als vorteilhaft erwiesen, wenn man während der Umsetzung die entstehende Verbindung R²R³C=O aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Dieses Verfahren ist grundsätzlich auf alle Verbindungen II, unabhängig von ihrer Herstellung anwendbar und daher ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Entfernung der Verbindung R²R³C=O aus der Reaktionsmischung erfolgt üblicherweise durch Strippen mit einer geeigneten Inerte und/oder mit Wasserdampf, da die Verbindung flüchtig ist. Vorzugsweise leitet man zur Entfernung der Verbindung R²R³C=O Wasserdampf, gegebenenfalls in Gemisch mit flüssigem Wasser, in die Reaktionsmischung ein. Auch kann man zunächst Wasserdampf und anschließend flüssiges Wasser einleiten. Die Menge an eingetragenem Wasser (Wasserdampf und gegebenenfalls flüssiges Wasser), liegt in der Regel im Bereich von 1 bis 50 Gewichtsteilen, vorzugsweise 2 bis 20 Gewichtsteilen und insbesondere 4 bis 10 Gewichtsteilen, bezogen auf ein Gewichtsteil der Verbindung II (gerechnet als Neuralverbindung). Die Menge an flüssigem Wasser wird in der Regel so gewählt werden, dass die über den Wasserdampf eingetragene Menge an Wasser wenigstens ein Gewichtsteil, bezogen auf ein Gewichtsteil Verbindung II beträgt.
Hierbei hat es sich bewährt, wenn man die Umsetzung in Schritt iii. bei vermindertem Druck, vorzugsweise einem Druck von maximal 0.5 × 10⁵Pa, und insbesondere bei einem Druck im Bereich von 0.1 bis 0.5 × 10⁵Pa durchführt. Die für die Umsetzung erforderliche Temperatur liegt in der Regel oberhalb 30°C, vorzugsweise im Bereich von 40 bis 80 und insbesondere im Bereich von 50 bis 70°C.
Beim Abkühlen der Reaktionsmischung kristallisiert dann das Pyridoxin als sein Säureadditionssalz, insbesondere als Hydrochlorid aus.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung engt man die noch heiße Reaktionsmischung ein, bis der Gehalt an Pyridoxin, gerechnet als Säureadditionssalz, wenigstens 20 Gew.-% beträgt und insbesondere im Bereich von 20 bis 35 Gew.-% liegt.
Höhere Konzentrationen, beispielsweise bis zum Erreichen der Löslichkeitsgrenze bei dieser Temperatur oder darüberhinaus sind grundsätzlich möglich, aber nicht vorteilhaft. Vorzugsweise engt man soweit ein, dass die Löslichkeitsgrenze des Pyridoxins nicht überschritten ist.
Anschließend gewinnt man das Pyridoxin, als Säureadditionssalz, aus der Reaktionsmischung durch Kristallisation. Die Kristallisation kann sowohl in dem Gefäß, in dem die Umwandlung von II in Pyridoxin durchgeführt wurde als auch in einem davon getrennten Reaktionsgefäß durchgeführt werden.
Vor der Kristallisation kann man die noch heiße Reaktionsmischung einer Behandlung mit Aktivkohle unterwerfen. Hierzu leitet man die noch heiße Lösung, vorzugsweise bei einer Temperatur von wenigstens 40°C und insbesondere bei einer Temperatur von wenigstens 50°C, z. B. im Bereich von 50 bis 100°C über eine mit Aktivkohle beladene Säule. Hierbei werden farbige Verunreinigungen adsorbiert.
Zur Kristallisation des Säureadditionssalzes des Pyridoxins wird die erhaltene Lösung des Pyridoxin-Säureadditionssalzes abgekühlt. Die Endtemperatur liegt in der Regel unterhalb 20°C, vorzugsweise unterhalt 10°C und insbesondere im Bereich von 10°C bis 0°C. Die Abkühlrate bei der Kristallisation wird in der Regel einen Wert von 20 K/h und insbesondere 10 K/h nicht überschreiten, um eine gleichmäßige Kristallisation und damit hohe Reinheiten des Kristallisats zu gewährleisten. Insbesondere liegt die Abkühlrate im Bereich von 2 K/h bis 10 K/h.
Die Kristallisation kann grundsätzlich in allen hierfür üblichen Vorrichtungen durchgeführt werden. Insbesondere haben sich Vorrichtungen zur Durchführung einer Suspensionskritallisation, beispielsweise Rührkessel bewährt. Vorzugsweise weisen diese Rührkessel außenliegende Wärmetauscher zur Abführung der Kristallisationswärme auf.
Die Gewinnung des Pyridoxin-Säureadditionssalzes erfolgt in an sich bekannter Weise durch Filtration und/oder durch Zentrifugieren. Zur Entfernung anhaftender Mutterlauge kann man das Kristallisat üblichen Reinigungsmaßnahmen, beispielsweise einem Waschschritt mit Wasser, wässriger Mineralsäure und/oder Alkoholen unterwerfen.
Das als Kristallisat anfallende Pyridoxin-Säureadditionssalz weist eine außerordentlich hohe Reinheit auf. Die Ausbeuten, bezogen auf eingesetzte Verbindung II liegen deutlich oberhalb der Ausbeuten, die man bei Anwendung der Verfahren des Standes der Technik erhält.
Einengen der Mutterlauge und gegebenenfalls der damit vereinigten wässrigen Waschflüssigkeit führt zu einer weiteren Kristallisation von Pyridoxin-Säureadditionssalz. Das hierbei erhaltene Pyridoxin-Säureadditionssalz weist eine geringere Reinheit auf, die jedoch für viele Anwendungszwecke, insbesondere für die Verwendung als Futtermittel-Zusatz ausreichend ist. Vorteilhafterweise führt man jedoch das so erhaltene Kristallisat in die in Schritt iii. erhaltene, noch heiße Reaktionsmischung zurück und steigert auf diese Wiese die Ausbeute an Primärkristallisat.
Die Verbindung der allgemeinen Formel 1 wird in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von DOX mit MOX, worin Y für OR¹ steht, gemäß der eingangs angegebenen Reaktionsschema bei erhöhter Temperatur hergestellt.
Die für die Umsetzung erforderlichen Reaktionstemperaturen liegen üblicherweise bei wenigstens 110°C, vorzugsweise wenigstens 120°C und insbesondere bei wenigstens 140°C. Sie werden vorzugsweise einen Wert von 200°C, insbesondere 180°C und speziell 170°C nicht überschreiten.
Für die Umsetzung von MOX mit DOX ist es von Vorteil, DOX im Überschuss, bezogen auf die erforderliche Stöchiometrie einzusetzen. Vorzugsweise führt man daher MOX und DOX der Reaktionszone in einem Molverhältnis DOX:MOX von wenigstens 2:1, insbesondere wenigstens 5:1 und besonders bevorzugt im Bereich von 5:1 bis 20:1 zu.
Üblicherweise führt man die Umsetzung von MOX mit DOX in flüssiger Phase durch, da die Einsatzstoffe in der Regel unter Reaktionsbedingungen flüssig sind. Gegebenenfalls kann man der Reaktionsmischung ein organisches Lösungsmittel zusetzen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind aliphatische und cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Octan, Cyclohexan, technische Kohlenwasserstoffgemische, z. B. Benzinfraktionen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylole, Cumol, tert.-Butylbenzol und dergleichen, weiterhin aliphatische und alicyclische Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan sowie Mischungen dieser Lösungsmittel. In einer bevorzugten Ausführungsform arbeitet man in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels (Lösungsmittelanteil < 10 Gew.-%, insbesondere < 5 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Einsatzstoffe).
Vorteilhaftennreise führt man die Umsetzung von MOX mit DOX als kontinuierliches Verfahren durch, indem man MOX und DOX kontinuierlich einer Reaktionszone zuführt und kontinuierlich aus der Reaktionszonen einen die Verbindung I enthaltenden Produktstrom austrägt. Hierbei hat es sich im Hinblick auf die Ausbeute und die Reinheit von I als vorteilhaft erwiesen, wenn die Reaktionszone so ausgestaltet ist, dass sie geringe Rückvermischung von Produkt mit Edukt aufweist. Hierdurch erreicht man eine engere Verweilzeit-Verteilung der Reaktanten in der Reaktionszone.
Maßnahmen zur Erreichung einer geringen Rückvermischung sind dem Fachmann geläufig und in der Literatur beschrieben, z.B. aus Chemische Reaktionstechnik, Band 1, 2. Auflage, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1999, Kapitel 9, insbesondere S. 331–342. In der Regel erreicht man die gewünschte, geringe Rückvermischung dadurch, dass die Reaktionszone wenigstens zwei in Reihe geschaltete, kontinuierlich durchströmte Reaktionsstufen aufweist.
In einer ersten Ausführungsform der kontinuierlichen Herstellung von I ist die Reaktionszone als wenigstens 2-stufige Rührkesselkaskade ausgestaltet.
In einer anderen Ausführungsform der kontinuierlichen Herstellung von I ist die Reaktionszone als Strömungsrohr ohne Produktrückführung ausgestaltet. Vorzugsweise ist das Strömungsrohr durch eine Bodenstein-Zahl B₀ ≧ 5, vorzugsweise durch eine Bodensteinzahl B₀ im Bereich von 50 bis 200 und insbesondere im Bereich von 100 bis 150 charakterisiert. Vorzugsweise weist das Strömungsrohr ein Verhältnis von Länge : Durchmesser von wenigstens 5:1, vorzugsweise wenigstens 10:1, insbesondere im Bereich von 10:1 bis 1000:1 auf.
Vorzugsweise wird man die Verweilzeit in der Reaktionszone so wählen, dass der Umsatz von MOX einen Wert von 70 % und insbesondere einen Wert von 60 % nicht überschreitet. Üblicherweise wird man jedoch die Reaktion bis zu einem Umsatz von wenigstens 20 % und vorzugsweise wenigstens 40 % MOX führen. Die hierfür erfor derlichen Verweilzeiten liegen in der Regel im Bereich von 30 Minuten bis 5 Stunden und insbesondere im Bereich von 60 Minuten bis 3 Stunden.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck, beispielsweise bis 200 bar und vorzugsweise bis 150 bar. Sofern die Reaktionszone als Rührkesselkaskade ausgestaltet ist, arbeitet man üblicherweise bei Normaldruck oder bei einem geringfügig erhöhten oder verringerten Druck, beispielsweise 0,8 bar bis 50 bar und vorzugsweise 0,9 bar bis 10 bar. Bei Ausgestaltung der Reaktionszone als Strömungsrohr hat es sich bewährt, die Umsetzung bei erhöhtem Druck, beispielsweise im Bereich von 10 bar bis 200 bar, vorzugsweise im Bereich von 50 bar bis 150 bar und speziell im Bereich von 60 bar bis 120 bar durchzuführen.
Die Aufarbeitung des die Verbindung I enthaltenden Reaktoraustrags (Produktstrom) kann in an sich üblicher Weise, z. B. auf destillativem Wege, erfolgen. Hierbei werden Leichtsieder wie MOX und DOX von der Zielverbindung I abgetrennt.
Überraschenderweise erreicht man besonders gute Ausbeuten an Zielverbindung 1, wenn man den Produktstrom zur Entfernung leichtflüchtiger Bestandteile einer Entspannungsverdampfung unterwirft.
Für die Entspannungsverdampfung entspannt man den noch heißen Reaktoraustrag unmittelbar nach Verlassen der Reaktionszone in eine Zone mit geringem Druck, beispielsweise einem Druck unterhalb 500 mbar, vorzugsweise unterhalb 100 mbar und insbesondere im Bereich von 1 bis 20 mbar. Die Temperaturen in der Verdampferzone liegen vorzugsweise im Bereich von 30 bis 160°C und insbesondere im Bereich von 40 bis 100°C. Insbesondere führt man die Entspannungsverdampfung ohne zusätzlichen Wärmeeintrag durch. Die Durchführung der Entspannungsverdampfung kann in an sich üblicher Weise, beispielsweise in einem Gas-Flüssig-Abscheider erfolgen.
Bei der Entspannungsverdampfung werden in der Regel wenigstens 30 %, vorzugsweise wenigstens 40 %, z. B. 40 bis 95 %, insbesondere 40 bis 80 % und speziell 50 bis 70 % der im Produktstrom enthaltenen Leichtsieder, beispielsweise nicht umgesetzte Edukte II und III, verdampft. Der Rückstand wird vorzugsweise zur weiteren Aufreinigung einer Kurzweg-Destillation, beispielsweise in einem Dünnschichtverdampfer, wie Fallfilmverdampfer, z. B. Fallstromverdampfer, Wendelrohrfallfilmverdampfer, wei terhin Rotorverdampfer, z. B. Sambayverdampfer unterworfen. Die Temerpaturen bei der Kurzweg-Destillation werden üblicherweise Werte von 160°C und insbesondere 140°C nicht überschreiten und liegen bevorzugt im Bereich von 80°C bis 140°C. Bezüglich des Durcks gilt daas zuvor für die Entspannungsverdampfung Gesagte. Alternativ kann die Aufarbeitung auch ausschließlich durch eine Kurzweg-Destillation in der hier beschriebenen Weise erfolgen. Die Verweilzeit in dem Entspannungsverdampfer liegt in der Regel im Bereich von 1 Minute bis 30 Minuten und insbesondere im Bereich von 2 Minuten bis 10 Minuten.
Auf diese Weise erhält man ein Produkt I, das weniger als 10 %, vorzugsweise weniger als 5 % und insbesondere bis 1 % Leichtsieder enthält. Die auf diese Weise abgetrennten Leichtsieder bestehen im Wesentlichen aus MOX und DOX sowie gegebenenfalls verwendetem organischem Lösungsmittel und können daher in die Reaktionszone zurückgeführt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung verdeutlichen, ohne sie jedoch einzuschränken.
Beispiel 1
1. Umsetzung von 3-Isopropyl-1,5-dihydro-[1,3]-dioxepin-3-methyl-4-n-butoxy-7-oxa-2-azabicyclo-[2.2.1]-hepten-2(DAA) zu 1.5-Dihydro-3-isopropyl-8-methyl[1,3]-dioxepin-[5,6-c]-pyridin-9-ol als Hydrochlorid (DOPxHCl).
Variante a:
148,5 g DAA wurden in 380 g Tetrahydrofuran gelöst und mit 45 g Wasser sowie mit 5,1 g Eisessig versetzt. Man rührte die Lösung 4 Stunden bei 60°C und Normaldruck. Eine Analyse der Reaktionsmischung ergab einen Umsatz an DAA von 43 % bei einer Selektivität bzgl. DOP von 97 %.
In die so erhaltene Lösung leitete man beginnend bei einer Temperatur von 60°C innerhalb 1.5 h 0.9 mol gasförmiges HCl, ein. Während der Zugabe wurde nicht mehr gerührt. Die Mischung kühlte hierbei auf 20°C ab, wobei sich ein Feststoff bildete. Der so erhaltene Feststoff wurde über eine Nutsche abge saugt und mit wenig eiskaltem Tetrahydrofuran (etwa 1.5 Gewichtsteile, bezogen auf den erhaltenen Feststoff) gewaschen. Man erhielt auf diese Weise 113 g elementaranalytische reine Kristalle mit einer Farbzahl von APHA 38. Dies entspricht einer Ausbeute von 87,5 % (reiner Feststoff).
Die Mutterlauge enthielt weiteres DOPxHCl und geringe Mengen an Pyridoxin-Hydrochlorid.
Über den gesamten Ansatz (inkl. Mutterlauge) betrug die Ausbeute an DOPxHCl 96 % bei einer molaren Wiederfindung von 99 % (3 % Ausbeute an Pyridoxin-Hydrochlorid).
Variante b:
In einem Rührkessel (Scheibenrührer) mit Doppelmantel und Brüdenkondensator wurden 1200 g DAA in 1467 g Tetrahydrofuran und 320 g Wasser gelöst. Es wurden 37 g konzentrierte Essigsäure (Eisessig) zugegeben. Die Lösung wurde bei 60°C 4 h gerührt. Bei einer spezifischen Rührleistung von 1.6 W/kg Reaktionsgemisch wurden 214 g gasförmige HCl innerhalb von 2 h in die Lösung eingeleitet, wobei unter den Rührer dosiert wurde. Hierbei fiel DOPxHCl als Feststoff aus. Gleichzeitig wurde die Lösung mit 30 Wh von 60°C auf 30°C und danach mit 10 Wh von 30°C auf 20°C abgekühlt. Nach Ende der HCl-Dosierung wurde die Suspension mit 20 K/h weiter auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurde der Feststoff über eine Nutsche von der Mutterlauge abgetrennt, mit 1320 g kaltem Tetrahydrofuran gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Es wurden 850 g trockener, weißer Feststoff erhalten. Die Analyse des Feststoffes ergab eine Reinheit bezüglich DOPxHCl von > 99.5 Gew.-% und eine Ausbeute bezogen auf eingesetztes, reines DAA von 92.2 %. Die APHA-Farbzahl des Feststoffes lag bei 3. In der Mutterlauge wurden 0,8 Gew.-% DOPxHCl und 1.5 Gew.-% VB6xHCl gefunden. Damit ergab sich eine Gesamtausbeute an DOPxHCl und VB6xHCl bezogen auf eingesetztes, reines DAA von > 98%.
Zur Aufarbeitung der Mutterlauge wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert, wobei man über Kopf ein säurefreies THF-Wasser-Azeotrop erhielt.
Dieses wurde in einem zweiten Schritt in der Reaktion/Fällung eingesetzt, ohne dass sich Ausbeute- oder Reinheitseinbußen ergaben.
2. Umsetzung von DOPxHCl zu Pyridoxin-Hydrochlorid
Variante a:
In einem Reaktionsgefäß mit Destillationsapparatur wurde das in Schritt 1 (Variante a) erhaltene DOPxHCl in 0.1 N-Salzsäure unter Erwärmen gelöst, wobei man eine Konzentration von etwa 13 Gew.-% einstellte. Anschließend senkte man den Druck unter Beibehaltung der Temperatur auf 400 mbar ab und hielt die Temperatur weitere 2 Stunden bei. Hierbei destillierte Isobutyraldehyd und Wasser als Azeotrop ab. Eine HPLC-Untersuchung der noch heißen Reaktionslösung ergab eine Ausbeute an Pyridoxin-Hydrochlorid, bezogen auf eingesetztes DOPxHCl von 94 %. Beim Abkühlen auf 0°C kristallisierte Pyridoxin-Hydrochlorid aus. Das Kristallisat wurde abfiltriert und mit wenig eiskalter Salzsäure gewaschen. Das so erhaltene Produkt wies eine Reinheit von > 92% auf.
Variante b:
442 g THF-feuchtes DOPxHCl aus Stufe 1 (Variante b) wurde bei 50°C in 0.1 molarer Salzsäure in einer Menge gelöst, dass man eine Konzentration von etwa 28 Gew.-% erhielt. Anschließend senkte man den Druck in der Apparatur auf 200 mbar, leitete zunächst Wasserdampf (T = 120°C) und dann flüssiges Wasser ein und erwärmte gleichzeitig auf etwa 60°C. Hierbei destillierte zunächst noch Restmengen an Tetrahydrofuran und anschließend ein Isobutyraldehyd-Wasser-Azeotrop ab. Es wurde so viel Wasserdampf und Wasser eingeleitet, dass das Massenverhältnis von Wasser zu DOPxHCl 6:1 betrug. Die Einleitzeit für Dampf und Wasser betrug etwa 3 h. Anschließend stellte man die Zufuhr von Wasserdampf ab und engte auf eine Konzentration, bezogen auf Pyridoxin-Hydrochlorid, von etwa 32 Gew.-% ein.
Die noch heiße Lösung wurde bei Temperaturen im Bereich von etwa 55 bis 60°C über eine Aktivkohle-Säule geleitet. Die dabei erhaltene noch heiße Lö sung wurde anschließend unter Verwendung eines Rührkessels mit einem 3-stufigen Schrägblattrührer (Leistungseintrag 0.25 Watt/kg) langsam (etwa 10 K/h) bis auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt. Hierbei kristallisierte Pyridoxin-Hydrochlorid aus.
Der Feststoff wurde über eine Saugfilter-Nutsche abfiltriert und mit wenig Eiswasser (0.5 Gewichtsteile Wasser bezogen auf 1 Gewichtsteil Feststoff) gewaschen. Hierbei erhielt man Pyridoxin-Hydrochlorid in einer Menge von 208 g (bezogen auf DOPxHCl) mit einer Reinheit von > 99 %.
Die Mutterlauge enthält noch etwa 8 Gew.-% VB6xHCl, das durch Einengen der Mutterlauge unter vermindertem Druck und anschließende Kristallisation teilweise als Feststoff gewonnen werden kann.
Beispiel 2 (Vergleich): Umsetzung von DAA zu DOPxHCl ohne Zusatz von Wasser
0.5 mol DAA wurden in 380 g Tetrahydrofuran gelöst und mit 5.1 g Eisessig versetzt. Die Lösung wurde 2.5 h bei 60°C und Normaldruck gerührt. Eine Analyse der Reaktionsmischung mittels HPLC ergab einen Umsatz von DAA von etwa 9 % bei einer Selektivität von 38 %, bezogen auf DOP.
Anschließend leitete man unter den in Beispiel 1, Schritt 1 (Variante a), angegebenen Bedingungen 0.9 mol gasförmiges HCl in die Reaktionsmischung ein. Hierbei kristallisierte DOPxHCl aus. Der Feststoff wurde wie oben beschrieben abfiltriert und mit wenig Tetrahydrofuran nachgewaschen. Man erhielt auf diese Weise 100 g kristallines Produkt mit einer Farbzahl von APHA 416. Unter Berücksichtigung der in der Mutterlauge enthaltenen Produktanteile lag die Selektivität bzgl. DOPxHCl bei 84 %. Die molare Wiederfindung lag nur bei 84 %.
Beispiel 3
Umsetzung von DAA zu DOPxHCl ohne Säurekatalyse
0.5 mol DAA wurden in 380 g Tetrahydrofuran gelöst und mit 45 g Wasser versetzt. Die Lösung wurde 4 h bei 60°C und Normaldruck gerührt. Die Analyse der Reaktions mischung mittels HPLC ergab einen DAA-Umsatz von 15 % bei einer Selektivität bzgl. DOP von 55 %.
In die so erhaltene Reaktionslösung leitete man in der für Beispiel 1 (Variante a), Schritt 1, beschriebenen Weise 0.9 mol gasförmiges HCl in die Reaktionsmischung ein. Beim Abkühlen kristallisierte DOPxHCl aus. Der so erhaltene Feststoff wurde über eine Nutsche abfiltriert und mit wenig Tetrahydrofuran nachgewaschen. Man erhielt auf diese Weise 75 g DOPxHCl mit einer Farbzahl von APHA 54.
Über den gesamten Ansatz ergab sich eine Selektivität bzgl. der DOPxHCl-Bildung von 95 % bei einer molaren Wiederfindung von 97 % (2 % Pyridoxinhydrochlorid).

Claims

Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin und seinen Säureadditionssalzen, umfassend: i. Lösen einer Verbindung der allgemeinen Formel I
worin R¹ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht und R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl bedeuten, oder R² und R³ mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen, gesättigten Cyclus bilden, in einer Mischung aus einem organischen, mit Wasser zumindest teilweise mischbaren Lösungsmittel und Wasser und Behandeln der so erhaltenen Lösung von I bei erhöhter Temperatur gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge einer Säure, bis zumindest ein Teil der Verbindung I in die Verbindung II
worin R² und R³ die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, umgewandelt ist; ii. Fällung der Verbindung II oder ihres Säureadditionssalzes aus der in Schritt i. erhaltenen Lösung durch Zugabe eines Fällungsmittels und Isolierung der Verbindung II oder ihres Säureadditionssalzes; und iii. Umwandlung der in Schritt i. erhaltenen Verbindung II oder ihres Säureadditionssalzes in Pyridoxin oder in ein Säureadditionssalz des Pyridoxins.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das in Schritt i. eingesetzte, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel 0.5 bis 10 mol Wasser je mol-Verbindung I enthält.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei man in Schritt ii. 0.01 bis 1 mol einer aliphatischen Carbonsäure, pro mol-Verbindung I einsetzt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei in Schritt i. die Umsetzung der Verbindung I solange fortgeführt wird bis 20 bis 80 % der Verbindung I in die Verbindung 11 umgewandelt sind.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Fällungsmittel Chlorwasserstoff, gegebenenfalls in Form wässriger Salzsäure, ist.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei das mit Wasser zumindest teilweise mischbare, organische Lösungsmittel ausgewählt ist unter Ethern, Etheralkanolen, C₁-C₅-Alkanolen und deren Mischungen.
Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, wobei man in Schritt ii. gasförmige Salzsäure in die in Schritt ii. erhaltene Reaktionsmischung einleitet.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei man in Schritt ii. während der Zugabe des Fällungsmittels die Temperatur der Reaktionsmischung absenkt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei man in Schritt iii. die Verbindung II bzw. ihre Säureadditionssalz mit einer wässrigen Mineralsäure bei erhöhter Temperatur behandelt.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei die wässrige Mineralsäure 0.01 bis 1 molare Salzsäure ist.
Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, wobei man in Schritt iii. die bei der Umsetzung entstehende Verbindung R²R³C=O, aus dem Reaktionsgemisch entfernt.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei man in Schritt iii. zur Entfernung der Verbindung R²R³C=O, Wasserdampf gegebenenfalls im Gemisch mit flüssigem Wasser, in die Reaktionsmischung einleitet.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei die insgesamt eingetragenen Menge an Wasser etwa 1 bis 50 Gewichtsteile, bezogen auf ein Gewichtsteil II beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, wobei man die Umsetzung in Schritt iii. bei vermindertem Druck durchführt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 14, wobei die Umsetzung in Schritt iii. bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 70°C erfolgt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei man Pyridoxin aus der in Schritt iii. erhaltenen Reaktionsmischung durch Kristallisation als Säureadditionssalz gewinnt.