WO2004058775A1 - Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von zwischenprodukten für die herstellung von 3-hydroxypyridin-verbindungen - Google Patents

Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von zwischenprodukten für die herstellung von 3-hydroxypyridin-verbindungen Download PDF

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WO2004058775A1
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compound
iii
butyl
reaction
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Alois Kindler
Kirsten Burkhart
Christian Knoll
Jochem Henkelmann
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Basf Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
    • C07D213/67—2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis(hydroxy-methyl)pyridine, i.e. pyridoxine

Definitions

  • the present invention relates to a process for the continuous preparation of compounds of the general formula I.
  • R 1 is hydrogen or optionally substituted alkyl and R 2 is optionally substituted alkyl and R 3 , R 3 ' independently of one another are hydroxyl protective groups, which are optionally linked to one another, as intermediates for the preparation of 3-hydroxypyridine compounds of the general - A formula IV and its acid addition salts:
  • R 1 represents hydrogen or optionally substituted alkyl.
  • the compound of the general formula IV in which R 1 is methyl, is known to be pyridoxine, which is the most important commercial form of vitamin B 6 as hydrochloride. Compounds of the general formula IV are therefore of particular economic interest.
  • 4-methyloxazoles which carry an alkoxy group or a nitrile substituent in the 5-position are reacted with a suitable dienophile, for example with maleic acid and its derivatives or with a protected derivative of 2-butene-1,4-diois.
  • a suitable dienophile for example with maleic acid and its derivatives or with a protected derivative of 2-butene-1,4-diois.
  • the resulting Diels-Alder adduct aromatizes spontaneously or after addition of catalytic amounts of acid, with the substituent at the 5-position of the oxazole being split off, to give a 3-hydroxypyridine which has two substituents in the 4- and 5-positions has, which can be converted into hydroxymethyl groups by conventional methods for converting functional groups or for deprotection.
  • the synthesis of pyridoxine or its acid addition salt via the Diels-Alder reaction is shown in the following scheme for a protected 2-butene-1,4-dio
  • Y represents CN or an optionally substituted alkoxy substituent.
  • a and B are common hydroxyl protecting groups, which are optionally connected to one another by a bond.
  • the present invention is therefore based on the object of providing a process for the continuous production of Diels-Alder adducts of the general formula I as defined in the introduction, which does not have these disadvantages.
  • this object could be achieved by a process in which an oxazole of the formula II and a protected 2-butene-1,4-diol of the formula III are continuously used in a reaction zone which is designed as a system with low backmixing
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 3 ' have the meanings given above, in a molar ratio 111: 1 i of at least 1: 1, and continuously discharges compound II from the reaction zone.
  • the present invention relates to a process for the preparation of compounds of the general formula I by continuously supplying and carrying out an oxazole compound of the general formula II and a butenediol derivative of the general formula III in a III / II molar ratio of at least 1: 1 the reaction zone continuously discharges a product stream containing the compound I, the reaction zone being designed as a system with low backmixing.
  • optionally substituted alkyl stands for a linear or branched alkyl radical with preferably 1 to 10 and in particular
  • substituents 1 to 6 carbon atoms, which can be partially or completely halogenated and / or can have one or two substituents other than halogen.
  • suitable substituents are nitro, amino, OH, phenyl, furyl, thienyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated 5 to 8-membered heterocyclyl which has 1, 2 or 3 non-adjacent heteroatoms selected from O and S, CC 4 alkoxy and C 1 -C 4 -alkyl thio, where phenyl, furyl and thienyl in turn have one or more substituents, selected from C 1 -C 4 alkyl, CC alkoxy or halogen.
  • Halogen is especially fluorine or chlorine.
  • alkyl having 1 to 10 and in particular 1 to 6 carbon atoms are: methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1,1-dimethylethyl; n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl,
  • CC 4 alkoxy examples are: methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1,1 -dimethylethoxy.
  • Examples of dC 4 alkylthio are: methylthio, ethylthio, propylthio, 1-methylethylthio, n-butylthio, 1-methylpropylthio, 2-methylpropylthio or 1,1-dimethylethylthio.
  • Substituted alkyl is in particular C-rCe-haloalkyl, CC ⁇ alkoxy-C ⁇ C ⁇ alkyl and CC-alkyl-C C 4 thioalkyl.
  • C-rCe-haloalkyl CC ⁇ alkoxy-C ⁇ C ⁇ alkyl and CC-alkyl-C C 4 thioalkyl.
  • Ci-Ci-haloalkyl a C 1 -C 4 -alkyl radical which is partially or completely substituted by fluorine, chlorine, bromine and / or iodine, ie for example chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorofluoromethyl, dichlorofluorine - methyl, chlorodifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 2-iodoethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-chloro-2-fluoroethyl, 2-chloro-2,2 -difluoroethyl, 2,2-dichloro-2-fluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, pentafluoroethyl, 2-fluoropropy
  • dCi-alkoxy-C Ce-alkyl C 1 -C- ⁇ -alkyl substituted by CrC 4 alkoxy, as mentioned above, for example methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl,
  • CC 4 -alkylthio -CC 6 -alkyl C 1 -C 4 -alkylthio, as mentioned above, substituted -CC 6 -alkyl, for example methylthiomethyl, ethylthiomethyl, propylthiomethyl, (I-methylethylthio) methyl, butylthiomethyl, ( I-methylpropylthio) methyl, (2-methylpropylthio) methyl, (1, 1-dimethylethylthio) methyl, 2- (methylthio) ethyl, 2- (ethylthio) ethyl, 2- (propylthio) ethyl, 2- (1- Methylethylthio) ethyl, 2- (butylthio) ethyl, 2- (1-methylpropylthio) ethyl, 2- (2-methylpropylthio) ethyl, 2- (1, 1-dimethylethylthio
  • R 2 in formulas I and II preferably represents an unsubstituted CC 6 alkyl radical.
  • R stands in particular for CC alkyl and especially for methyl.
  • an oxazole II is used in which R 1 is methyl and R 2 is n-butyl.
  • R 3 and R 3 ' in formula III can stand for any alcohol protecting group.
  • R 3 and R 3 ' preferably represent an acid-labile protective group.
  • Preferred acid-labile protective groups are known, for example, from TW Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981, pp. 14-71 and from PJ Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme-Verlag Stuttgart, 2000, Chapter 2.
  • Preferred protective groups are in particular those which protect the OH groups in V as acetal, ketal or as an ester of an inorganic oxo acid such as sulfuric acid.
  • the groups R 3 and R 3 ' are bonded to one another and are derived from an aldehyde or a ketone, in particular an aliphatic aldehyde or an aliphatic ketone and especially from an aliphatic aldehyde with 2 to 6 carbon atoms.
  • R 3 and R 3 ' together represent a divalent radical of the formula CR 4 R 5 , wherein R 4 and R 5 are independently hydrogen or optionally substituted alkyl, for. B. for CC 8 alkyl, CC 6 haloalkyl and CC 4 alkoxy.
  • the term substituted alkyl has the aforementioned meaning.
  • R 4 represents hydrogen.
  • R 5 preferably represents unsubstituted alkyl, in particular d-Ce-alkyl and especially isopropyl or 2-butyl.
  • the process according to the invention for the preparation of compound I is usually carried out in the liquid phase, since the starting materials are generally liquid under reaction conditions.
  • an organic Add chemical solvent is usually used.
  • suitable solvents are aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbons, such as hexane, octane, cyclohexane, technical hydrocarbon mixtures, e.g. B.
  • gasoline fractions aromatic hydrocarbons, such as toluene, xylenes, cumene, tert-butylbenzene and the like, furthermore aliphatic and alicyclic ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and mixtures of these solvents.
  • the process is carried out in the absence of an organic solvent (solvent content ⁇ 10% by weight, in particular ⁇ 5% by weight, based on the total amount of the starting materials).
  • the reaction zone is designed as a system with low backmixing. This results in a narrower residence time distribution of the reactants in the reaction zone and, at the same time, a lower back-mixing of product with starting material.
  • a low backmixing is generally given when the reaction system, ie the reaction zone and the reaction mixture therein, at a given reaction temperature and pressure, is characterized by a Bodenstein number B 0 ⁇ 2 and in particular B 0 > 4.
  • the Bodenstein number B 0 in turn can be determined in a manner known per se for a reaction system via the residence time distribution curve (see, for example, Chemical Reaction Technology, Volume 1, 2nd Edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1992, Chapter 9, in particular pages) 321-342; see also H. Bockhorn "Mathematical Modeling" Chapter 4.3 in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Edition on CD-ROM, Wiley-VCH 1997 and V. Hlavacek, Model Reactors and Their Design Equations "Chapter 3, in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry. 5th Edition on CD-ROM, Wiley-VCH 1997.
  • the measures which have to be taken to reduce backmixing are sufficiently familiar to the person skilled in the art, for example from Chemical Reaction Technology, Volume 1, 2nd Edition, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart 1992, Chapter 9, in particular pages 331-342.
  • the desired low backmixing is achieved in that the reaction zone has at least two reaction stages connected in series and continuously flowed through.
  • the reaction zone is designed as an at least 2-stage stirred tank cascade.
  • a Bodenstein number B 0 of approximately 4 can be approximately assumed.
  • the reaction zone is designed as a flow tube without product return.
  • the flow tube preferably has a length: diameter ratio of at least 5: 1, preferably at least 10: 1, in particular in the range from 10: 1 to 1000: 1.
  • the butenediol derivative III is advantageous to use in excess, based on the stoichiometry required.
  • the oxazole compound II and the butenediol derivative III are therefore preferably fed to the reaction zone in a III / II molar ratio of at least 2: 1, in particular at least 5: 1 and particularly preferably in the range from 5: 1 to 20: 1.
  • reaction temperatures required for the reaction are usually at least 120 ° C. and in particular at least 140 ° C. They will preferably not exceed a value of 200 ° C, in particular 180 ° C and especially 170 ° C. Higher temperatures generally lead to the aromatization of the Diels-Alder product I, which due to its poor solubility can separate out in the reaction mixture.
  • the residence time in the reaction zone is preferably chosen so that the conversion of the oxazole compound II does not exceed a value of 70% and in particular a value of 60%. Usually, however, the reaction will lead to a conversion of at least 20% and preferably at least 40% of the oxazole compound II.
  • the residence times required for this are generally in the range from 30 minutes to 5 hours and in particular in the range from 60 minutes to 3 hours.
  • the reaction is usually carried out at normal pressure or at elevated pressure, for example up to 200 bar and preferably up to 150 bar. If the reaction zone is designed as a stirred tank cascade, the reaction is usually carried out at normal pressure or at a slightly increased or reduced pressure, for example 0.8 bar to 50 bar and preferably 0.9 bar to 10 bar. If the reaction zone is designed as a flow tube, it has proven useful to carry out the reaction at elevated pressure, for example in the range from 10 bar to 200 bar, preferably in the range from 50 bar to 150 bar and especially in the range from 60 bar to 120 bar.
  • the workup of the reactor discharge containing the compound I can be carried out in a conventional manner, for. B. by distillation. Volatile constituents (low boilers), such as feedstocks II and III, are separated from target compound I.
  • target compound I is achieved if the product stream is subjected to flash evaporation to remove volatile constituents.
  • the still hot reactor discharge is released after leaving the reaction zone into a zone with low pressure, for example a pressure below 500 mbar, preferably below 100 mbar and in particular in the range from 1 to 20 mbar.
  • the temperatures in the evaporator zone are preferably in the range from 30 to 160 ° C. and in particular in the range from 40 to 100 ° C.
  • the flash evaporation is carried out without additional heat input.
  • the flash evaporation can be carried out in a conventional manner, for example in a gas-liquid separator.
  • the residence time in the evaporator device is generally in the range from 1 minute to 30 minutes and in particular in the range from 2 minutes to 10 minutes.
  • the residue is preferably used for further purification of a short path distillation, for example in a thin film evaporator such as falling film evaporators, e.g. B. downflow evaporator, spiral tube evaporator, continue Rotor evaporator, e.g. B. Sambay evaporator.
  • the temperatures in the short path distillation will usually not exceed values of 160 ° C. and in particular 140 ° C. and are preferably in the range from 80 ° C. to 140 ° C.
  • the work-up can also be carried out exclusively by short-path distillation in the manner described here.
  • a product which contains less than 10%, preferably less than 5% and in particular up to 1% low boilers.
  • the low boilers separated in this way essentially consist of the starting materials II and III and any organic solvent used and can therefore be returned to the reaction zone.
  • the process according to the invention is surprisingly distinguished by a better selectivity with regard to the formation of II in comparison with the known, discontinuous processes of the prior art.
  • the continuous reaction process enables a higher space-time yield compared to the discontinuous, known procedure.
  • the formation of the flavored, poorly soluble product V is largely suppressed by the sales control.
  • the purity of the compound I obtained by the process according to the invention allows it to be converted immediately into the 3-hydroxypyridine compound IV. Therefore, the present invention also relates to a process for the preparation of 3-hydroxypyridine compounds of the general formula IV and their acid addition salts, comprising
  • R 1 , R 3 and R 3 ' have the meanings given above and c) removing the protective groups R 3 and R 3 ' .
  • the compound I in a suitable solvent preferably a solvent which is at least to a limited extent miscible with water, is admixed with catalytic amounts of acid and, if appropriate, water, the compound V being obtained by splitting off the group R 2 -OH.
  • a suitable solvent preferably a solvent which is at least to a limited extent miscible with water
  • acid and, if appropriate, water the compound V being obtained by splitting off the group R 2 -OH.
  • Particularly suitable solvents are cyclic ethers such as tetrahydrofuran, alcohols and mixtures thereof.
  • the protective groups are removed in a manner known per se.
  • the treatment of V with aqueous hydrochloric acid has proven particularly useful, preferably dilute aqueous hydrochloric acid with a concentration of 0.01 to 1 mol / l and in particular in the range from 0.05 to 0.5 mol / l. This gives compound IV as a poorly soluble hydrochloride.
  • MOX and DOX were continuously introduced in a molar ratio of 1:10 via two separate feeds into a stirred tank with a volume of 0.5 l with a level-controlled discharge, so that an average residence time of 2.5 h resulted.
  • the reaction temperature was 165 ° C, the reaction was carried out at normal pressure.
  • MOX sales reached 42%.
  • the selectivity of the formation of the Diels-Alder adduct was 80%.
  • MOX and DOX were metered in continuously in a molar ratio of 1:10 into a 2-stage stirred tank cascade consisting of two successively connected stirred tank reactors, each with a 3 l reactor content, and via two separate feeds. The discharge took place according to the stand. The metered amounts were adjusted so that an average residence time of 2.5 h resulted in the reactor.
  • the stirred tank cascade was operated at 165 ° C and normal pressure. The conversion was 47% (based on MOX), the selectivity for the formation of the Diels-Alder adduct was 92%. The yield of Diels-Alder adduct was 44%.
  • the 165 ° C hot reactor discharge was relaxed in a gas-liquid separator to a pressure of about 10 mbar. About 80% of the low boilers contained in the reactor discharge were drawn off as a vapor phase and condensed. The liquid phase separated in the flash evaporation was depleted in a Sambay evaporator at a temperature of 120 ° C. to a residual low boilers content of about 1%. MOX sales were 53%. The selectivity for the Diels-Alder adduct was 90%. The yield of Diels-Alder adduct was 48%.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von substituierten 7-Oxa-2-azabicyclo[2.2.1]hept-2-en-Verbindungen der Formel (I), indem man einer Reaktionszone kontinuierlich eine Oxazolverbindung II und ein geschütztes 2-Buten-1,4-diol III in einem Molverhältnis III:II von wenigstens 1:1 zuführt und aus der Reaktionszone kontinuierlich einen die Verbindung I enthaltenden Produktstrom austrägt, wobei die Reaktionszone als ein System mit geringer Rückvermischung ausgestaltet ist.

Description

Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Zwischenprodukten für die Herstellung von 3-Hydroxypyridin-Verbindungen
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000002_0001
worin R1 für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl und R2 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl stehen und R3, R3' unabhängig voneinander Hydroxyl- Schutzgruppen bedeuten, die gegebenenfalls miteinander verknüpft sind, als Zwischenprodukte für die Herstellung von 3-Hydroxypyridin-Verbindungen der allgemei- nen Formel IV und von deren Säureadditionssalzen:
Figure imgf000002_0002
worin R1 für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht.
Bei der Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R1 für Methyl steht, handelt es sich bekanntermaßen um Pyridoxin, das als Hydrochlorid die wichtigste Handelsform des Vitamin B6 darstellt. Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind daher von besonderem wirtschaftlichen Interesse.
Unter den fünf bekannten Synthesewegen für Pyridoxin und analoge 3-Hydroxy- pyridine IV hat sich insbesondere eine Synthese etabliert, bei der man den Pyridinring durch eine Hetero-Diels-Alder-Reaktion aufbaut. Einen Überblick über die Synthese von Pyridoxin, via "Diels-Alder-Reaktion" findet man in Ullmann's Encyclopedia of In- dustrial Chemistry, 5. Edition on CD-Rom, Wiley-VCH 1997, Kapitel Vitamines - Vitamine B6.
Hierzu werden 4-Methyloxazole, die in der 5-Position eine Alkoxygruppe oder einen Nitril-Substituenten tragen, mit einem geeigneten Dienophil, beispielsweise mit Maleinsäure und deren Derivate oder mit einem geschützten Derivat des 2-Buten-1 ,4-Diois umgesetzt. Je nach Reaktionsbedingungen und Einsatzstoffen aromatisiert das dabei erhaltene Diels-Alder-Addukt spontan oder nach Zusatz katalytischer Säuremengen unter Abspaltung des Substituenten der 5-Position des Oxazols zu einem 3-Hydroxy- pyridin, das in der 4- und der 5-Positions zwei Substituenten aufweist, die sich nach üblichen Verfahren zur Umwandlung von funktionellen Gruppen bzw. zur Entschützung in Hydroxymethylgruppen umwandeln lassen. Die Synthese von Pyridoxin bzw. seines Säureadditionssalzes via Diels-Alder-Reaktion ist in dem folgenden Schema für ein geschützes 2-Buten-1 ,4-diolderivat als Dienophil dargestellt.
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0002
In dem Schema steht Y für CN oder einen gegebenenfalls substituierten Alkoxy- Substituenten. A und B sind übliche Hydroxyl-Schutzgruppen, die gegebenenfalls durch eine Bindung miteinander verbunden sind.
Obwohl sich zur Herstellung von Pyridoxin einzig die Syntheseroute via Diels-Alder- Reaktion wirtschaftlich etabliert hat, finden sich in der Literatur keine Hinweise auf eine kontinuierliche Reaktionsführung der Diels-Alder-Reaktion. Eigene Untersuchungen der Anmelderin haben gezeigt, dass eine Übertragung der bekannten diskontinuierlichen Umsetzung von Oxazol-Verbindungen mit geschützen Derivaten des 2-Buten- 1 ,4-diols auf ein üblicherweise rückvermischtes kontinuierliches Verfahren zu schlechteren Ausbeuten führt. Außerdem wird im Vergleich zur diskontinuierlichen Reaktions- führung eine verstärkte Aromatisierung des Diels-Alder-Addukts zur Pyridinverbindung beobachtet. Letztere kann sich aufgrund ihrer im Vergleich zum Diels-Alder-Addukt geringeren Löslichkeit aus dem flüssigen Reaktionsmedium als Feststoff abscheiden, was die Handhabung der Reaktion insbesondere bei kontinuierlicher Reaktionsführung zusätzlich erschwert.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Diels-Alder-Addukten der allgemeinen Formel I wie eingangs definiert bereitzustellen, das diese Nachteile nicht aufweist.
Diese Aufgabe konnte überraschenderweise durch ein Verfahren gelöst werden, bei dem man in eine Reaktionszone, die als System mit geringer Rückvermischung ausgestaltet ist, kontinuierlich ein Oxazol der Formel II und ein geschütztes 2-Buten-1 ,4- diol der Formel III
— CH2- O-R3' (Hl)
Figure imgf000004_0001
worin R1, R2, R3 und R3' die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, in einem Molverhältnis 111 : 1 i von wenigstens 1 :1 zuführt, und aus der Reaktionszone kontinuierlich die Verbindung II austrägt.
Demnach betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man einer Reaktionszone kontinuierlich eine Oxazolverbindung der allgemeinen Formel II und ein Butendiol-Derivat der allgemeinen Formel III in einem Molverhältnis lll:ll von wenigstens 1 :1 zuführt und aus der Re- aktionszone kontinuierlich einen die Verbindung I enthaltenden Produktstrom austrägt, wobei die Reaktionszone als ein System mit geringer Rückvermischung ausgestaltet ist.
In den Formeln I und II steht der Begriff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 10 und insbesondere
1 bis 6 C-Atomen, der teilweise oder vollständig halogeniert sein kann und/oder einen oder zwei, von Halogen verschiedene Substituenten aufweisen kann. Beispiele für geeignete Substituenten sind Nitro, Amino, OH, Phenyl, Furyl, Thienyl, C3-C8-Cycloalkyl, gesättigtes 5 bis 8-gliedriges Heterocyclyl, das 1, 2 oder 3 nicht benachbarte Hetero- atome, ausgewählt unter O und S aufweist, C C4-Alkoxy und C^C-rAlkylthio, wobei Phenyl, Furyl und Thienyl ihrerseits einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter Cι-C4-Alkyl, C C -Alkoxy oder Halogen aufweisen können.
Halogen steht hierbei insbesondere für Fluor oder Chlor.
Beispiele für Alkyl mit 1 bis 10 und insbesondere 1 bis 6 C-Atomen sind: Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl; n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl,
1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1 ,1 ,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-3- methylpropyl, n-Heptyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl, 1-Ethylpentyl, 2-Ethylpentyi, n-Octyl, 1-Methylheptyl und 2-Ethylhexyl.
Beispiele für C C4-Alkoxy sind: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1- Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1 -Dimethylethoxy.
Beispiele für d-C4-Alkylthio sind: Methylthio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, n-Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1,1-Dimethylethylthio.
Substituiertes Alkyl ist insbesondere C-rCe-Halogenalkyl, C C^AIkoxy-C^C^alkyl und C C -Alkyl-C C4-thioalkyl. Hierbei bedeuten:
Ci-C-i-Halogenalkyl: einen Cι-C4-Alkylrest, der partiell oder vollständig durch Fluor, Chlor, Brom und/oder lod substituiert ist, also z.B. Chlormethyl, Dichlormethyl, Trich- lormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlorfluormethyl, Dichlorfluor- methyl, Chlordifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyi, 2-Bromethyl, 2-lodethyl, 2,2- Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2-fluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2- Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Pentafluorethyl, 2-Fluorpropyl, 3-Fluorpropyl, 2,2-Difluorpropyl, 2,3-Difluorpropyl, 2-Chlorpropyl, 3-Chlorpropyl, 2,3-Dichlorpropyl, 2-Brompropyl, 3-Brompropyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, 3,3,3-Trichlorpropyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, Heptafluorpropyl, 1-(Fluormethyl)-2-fluorethyl, 1-(Chlormethyl)-2-chlorethyl, 1-(Brommethyl)-2-bromethyl, 4-Fluorbutyl, 4-Chlorbutyl, 4-Brombutyl oder Nonafluorbutyl;
d-C-i-Alkoxy-C Ce-alkyl: durch CrC4-Alkoxy, wie vorstehend genannt, substituiertes C-1-C-β-Alkyl, also z.B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl,
(I-Methylethoxy)methyl, Butoxymethyl, (I-Methylpropoxy)methyl, (2-Methylpropoxy)- methyl, (1 ,1-Dimethylethoxy)methyl, 2-(Methoxy)ethyl, 2-(Ethoxy)ethyl, 2-(Propoxy)ethyl, 2-(1-Methylethoxy)ethyl, 2-(Butoxy)ethyl, 2-(1 -Methyl propoxy)ethyl, 2-(2-Methylpropoxy)ethyl, 2-(1 ,1-Dimethylethoxy)ethyl, 2-(Methoxy)-propyi, 2-(Ethoxy)propyl, 2-(Propoxy)propyl, 2-(1-Methylethoxy)-propyl, 2-(Butoxy)propyl, 2-(1-Methylpropoxy)propyl, 2-(2-Methylpropoxy)propyl, 2-(1 ,1-Dimethylethoxy)propyl, 3-(Methoxy)propyl, 3-(Ethoxy)-propyl, 3-(Propoxy)propyl, 3-(1-Methylethoxy)propyl, 3-(Butoxy)propyl, 3-(1-Methylpropoxy)propyl, 3-(2-Methylpropoxy)propyl, 3-(1 ,1-Dimethylethoxy)propyI, 2-(Methoxy)butyl, 2-(Ethoxy)butyl, 2-(Prop-oxy)butyl, 2- (I-Methylethoxy)butyl, 2-(Butoxy)butyl, 2-(1-Methylpropoxy)butyl,
2-(2-Methylpropoxy)butyl, 2-(1 ,1-Dimethylethoxy)butyl, 3-(Methoxy)butyl, 3-(Ethoxy)butyl, 3-(Propoxy)butyl, 3-(1-Methylethoxy)butyl, 3-(Butoxy)-butyl, 3-(1-Methylpropoxy)butyl, 3-(2-Methylpropoxy)butyl, 3-(1 ,1-Dimethylethoxy)butyl, 4-(Methoxy)butyl, 4-(Ethoxy)-butyl, 4-(Propoxy)butyl, 4-(1-Methylethoxy)butyl, 4- (Butoxy)-butyl, 4-(1-Methylpropoxy)butyl, 4-(2-Methylpropoxy)butyl oder 4-(1 , 1 -Dimethylethoxy)butyl;
C C4-Alkylthio-Cι-C6-alkyl: durch Cι-C4-AIkylthio, wie vorstehend genannt, substituiertes Cι-C6-Alkyl, also z.B. Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Propylthiomethyl, (I-Methylethylthio)methyl, Butylthiomethyl, (I-Methylpropylthio)methyl, (2-Methyl- propylthio)methyl, (1 ,1-Dimethylethylthio)methyl, 2-(Methylthio)ethyl, 2-(Ethylthio)ethyl, 2-(Propylthio)ethyl, 2-(1-Methylethylthio)ethyl, 2-(Butylthio)ethyl, 2-(1-Methylpropylthio)- ethyl, 2-(2-Methylpropylthio)ethyl, 2-(1 ,1-Dimethylethylthio)ethyl, 2-(Methylthio)-propyl, 2-(Ethylthio)propyl, 2-(Propylthio)propyl, 2-(1-Methylethylthio)-propyl, 2-(Butylthio)- propyl, 2-(1-Methylpropylthio)propyl, 2-(2-Methylpropylthio)propyl, 2-(1 ,1-Dimethyl- ethylthio)propyl, 3-(Methylthio)propyl, 3-(Ethylthio)-propyl, 3-(Propylthio)propyl, 3-(1 -Methylethylthio)propyl, 3-(Butylthio)propyl, 3-(1 -Methylpropylthio)propyl, 3-(2-Methylpropylthio)propyl, 3-(1 ,1-Dimethylethylthio)propyl, 2-(Methylthio)butyl, 2-(Ethyithio)butyl, 2-(Prop-ylthio)butyl, 2-(1-Methylethylthio)butyl, 2-(Butylthio)butyI, 2-(1-Methylpropylthio)butyl, 2-(2-Methylpropylthio)butyl, 2-(1 ,1-Dimethylethylthio)butyl, 3-(Methylthio)butyl, 3-(Ethylthio)butyl, 3-(Propylthio)butyl, 3-(1-Methylethylthio)butyl, 3-(Butylthio)-butyl, 3-(1 -Methylpropylthio)butyl, 3-(2-Methylpropylthio)butyl, 3-(1,1-Dimethylethylthio)butyl, 4-(Methylthio)butyl, 4-(Ethylthio)-butyl, 4-(Propylthio)- butyl, 4-(1-Methylethylthio)butyl, 4-(Butylthio)-butyl, 4-(1-Methylpropylthio)butyl, 4-(2-Methylpropylthio)butyl oder 4-(1 ,1-Dimethylethylthio)butyI;
Vorzugsweise steht R2 in den Formeln I und II für einen unsubstituierten C C6- Alkylrest. R steht insbesondere für C C -Alkyl und speziell für Methyl.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform setzt man ein Oxazol II ein, worin R1 für Methyl und R2 für n-Butyl steht.
Prinzipiell können die Reste R3 und R3' in Formel III für jede beliebige Alkohol- Schutzgruppe stehen. Bevorzugt steht R3 und R3' für eine säurelabile Schutzgruppe. Bevorzugte säurelabile Schutzgruppen sind beispielsweise aus T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981 , S. 14-71 sowie aus P.J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme-Verlag Stuttgart, 2000, Chapter 2 bekannt. Bevorzugte Schutzgruppen sind insbesondere solche, welche die OH- Gruppen in V als Acetal, Ketal oder als Ester einer anorganischen Oxo-Säure wie Schwefelsäure schützen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Gruppen R3 und R3' über eine Bindung miteinander verbunden und leiten sich von einem Aldehyd oder einem Keton, insbesondere einem aliphatischen Aldehyd oder einem aliphati- sehen Keton und spezieil von einem aliphatischen Aldehyd mit 2 bis 6 C-Atomen ab. Dementsprechend stehen R3 und R3' gemeinsam für einen bivalenten Rest der Formel CR4R5, worin R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl stehen, z. B. für C C8-Alkyl, C C6-Halogenalkyl und C C4-Alkoxy. Hierbei hat der Begriff substituiertes Alkyl die vorgenannte Bedeutung. Insbesondere steht R4 für Wasserstoff. R5 steht vorzugsweise für unsubstituiertes Alkyl, insbesondere für d-Ce-Alkyl und speziell für Isopropyl oder 2-Butyl.
Üblicherweise führt man das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung I in flüssiger Phase durch, da die Einsatzstoffe in der Regel unter Reaktionsbe- dingungen flüssig sind. Gegebenenfalls kann man der Reaktionsmischung ein organi- sches Lösungsmittel zusetzen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind aliphatische und cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Octan, Cyclohexan, technische Kohlenwasserstoffgemische, z. B. Benzinfraktionen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylole, Cumol, tert.-Butylbenzol und dergleichen, weiterhin aliphatische und alicyclische Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, Tetra- hydrofuran, Dioxan sowie Mischungen dieser Lösungsmittel. In einer bevorzugten Ausführungsform arbeitet man in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels (Lösungsmittelanteil < 10 Gew.-%, insbesondere < 5 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Einsatzstoffe).
Erfindungsgemäß ist die Reaktionszone als ein System mit geringer Rückvermischung ausgestaltet. Hierdurch erreicht man eine engere Verweilzeit-Verteilung der Reaktan- ten in der Reaktionszone und damit gleichzeitig eine geringere Rückvermischung von Produkt mit Edukt.
Eine geringe Rückvermischung ist in der Regel dann gegeben, wenn das Reaktionssystem, d.h. Reaktionszone und die darin befindliche Reaktionsmischung bei gegebener Reaktionstemperatur und -druck, durch eine Bodensteinzahl B0 ≥2 und insbesondere B0 >4 charakterisiert ist. Die Bodenstein-Zahl B0 wiederum kann in an sich be- kannter Weise für ein Reaktionssystem über die Verweilzeitverteilungskurve ermittelt werden (siehe z.B. Chemische Reaktionstechnik, Band 1 , 2. Aufl., Georg Thieme- Verlag, Stuttgart 1992, Kapitel 9, insbesondere Seiten 321-342; siehe auch H. Bock- horn "Mathematical Modeling" Kapitel 4.3. in Ullmanns Encyclopedia of Industrial Chemistry. 5. Edition on CD-ROM, Wiley-VCH 1997 sowie V. Hlavacek, Model Reac- tors and Their Design Equations" Kapitel 3, in Ullmanns Encyclopedia of Industrial Chemistry. 5. Edition on CD-ROM, Wiley-VCH 1997.
Die Massnahmen, die zur Verringerung der Rückvermischung vorgenommen werden müssen, sind dem Fachmann hinreichend geläufig, beispielsweise aus Chemische Reaktionstechnik, Band 1 , 2. Aufl., Georg Thieme-Verlag, Stuttgart 1992, Kapitel 9, insbesondere Seiten 331-342. In der Regel erreicht man die gewünschte geringe Rückvermischung dadurch, dass die Reaktionsszone wenigstens zwei in Reihe geschaltete, kontinuierlich durchströmte Reaktionsstufen aufweist. In einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Reaktionszone als wenigstens 2-stufige Rührkesselkaskade ausgestaltet. Für derartige Systeme kann näherungsweise von einer Bodensteinzahl B0 von ungefähr 4 ausgegangen werden.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist die Reaktionszone als Strömungsrohr ohne Produktrückführung ausgestaltet. Vorzugsweise ist das Strömungsrohr durch eine Bodenstein-Zahl B0 =-- 5, vorzugsweise ≥ 20, insbesondere ≥ 50, beispielsweise durch eine Bodensteinzahl B0 im Bereich von 50 bis 200 und insbesondere im Bereich von 100 bis 150 charakterisiert. Vorzugsweise weist das Strömungsrohr ein Verhältnis von Länge : Durchmesser von wenigstens 5:1 , vorzugsweise wenigstens 10:1, insbesondere im Bereich von 10:1 bis 1000:1 auf.
Für die Umsetzung der Oxazolverbindung II mit dem geschützten Butendiol-Derivat III ist es von Vorteil, das Butendiol-Derivat III im Überschuss, bezogen auf die erforderli- ehe Stöchiometrie einzusetzen. Vorzugsweise führt man daher die Oxazolverbindung II und das Butendiol-Derivat III der Reaktionszone in einem Molverhältnis lll:ll von wenigstens 2:1 , insbesondere wenigstens 5:1 und besonders bevorzugt im Bereich von 5:1 bis 20:1 zu.
Die für die Umsetzung erforderlichen Reaktionstemperaturen liegen üblicherweise bei wenigstens 120 °C und insbesondere bei wenigstens 140 °C. Sie werden vorzugsweise einen Wert von 200 °C, insbesondere 180 °C und speziell 170 °C nicht überschreiten. Höhere Temperaturen führen in der Regel zur Aromatisierung des Diels-Alder- Produkts I, das sich aufgrund seiner Schwerlöslichkeit im Reaktionsgemisch abschei- den kann.
Vorzugsweise wird man die Verweilzeit in der Reaktionszone so wählen, dass der Umsatz der Oxazolverbindung II einen Wert von 70 % und insbesondere einen Wert von 60 % nicht überschreitet. Üblicherweise wird man jedoch die Reaktion bis zu einem Umsatz von wenigstens 20 % und vorzugsweise wenigstens 40 % der Oxazolverbindung II führen. Die hierfür erforderlichen Verweilzeiten liegen in der Regel im Bereich von 30 Minuten bis 5 Stunden und insbesondere im Bereich von 60 Minuten bis 3 Stunden. Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck, beispielsweise bis 200 bar und vorzugsweise bis 150 bar. Sofern die Reaktionszone als Rührkesselkaskade ausgestaltet ist, arbeitet man üblicherweise bei Normaldruck oder bei einem geringfügig erhöhten oder verringerten Druck, beispielsweise 0,8 bar bis 50 bar und vorzugsweise 0,9 bar bis 10 bar. Bei Ausgestaltung der Reaktionszone als Strömungsrohr hat es sich bewährt, die Umsetzung bei erhöhtem Druck, beispielsweise im Bereich von 10 bar bis 200 bar, vorzugsweise im Bereich von 50 bar bis 150 bar und speziell im Bereich von 60 bar bis 120 bar durchzuführen.
Die Aufarbeitung des die Verbindung I enthaltenden Reaktoraustrags (Produktstrom) kann in an sich üblicher Weise, z. B. auf destillativem Wege, erfolgen. Hierbei werden leichtflüchtige Bestandteile (Leichtsieder) wie die Einsatzmaterialien II und III von der Zielverbindung I abgetrennt.
Überraschenderweise erreicht man besonders gute Ausbeuten an Zielverbindung I, wenn man den Produktstrom zur Entfernung leichtflüchtiger Bestandteile einer Entspannungs-Verdampfung unterwirft.
Für die Entspannungs-Verdampfung entspannt man den noch heißen Reaktoraustrag nach Verlassen der Reaktionszone in eine Zone mit geringem Druck, beispielsweise einem Druck unterhalb 500 mbar, vorzugsweise unterhalb 100 mbar und insbesondere im Bereich von 1 bis 20 mbar. Die Temperaturen im in der Verdampferzone liegen vorzugsweise im Bereich von 30 bis 160 °C und insbesondere im Bereich von 40 bis 100 °C. Insbesondere führt man die Entspannungs-Verdampfung ohne zusätzlichen Wärmeeintrag durch. Die Durchführung der Entspannungs-Verdampfung kann in an sich üblicher Weise, beispielsweise in einem Gas-FIüssig-Abscheider erfolgen. Die Verweilzeit in der Verdampfervorrichtung liegt in der Regel im Bereich von 1 Minute bis 30 Minuten und insbesondere im Bereich von 2 Minuten bis 10 Minuten.
Bei der Entspannungs-Verdampfung werden in der Regel wenigstens 30 %, vorzugsweise wenigstens 40 %, z. B. 40 bis 95 %, insbesondere 40 bis 80 % und speziell 50 bis 70 % der im Produktstrom enthaltenen Leichtsieder, beispielsweise nicht umgesetzte Edukte II und III, verdampft. Der Rückstand wird vorzugsweise zur weiteren Aufreinigung einer Kurzweg-Destillation, beispielsweise in einem Dünnschichtverdampfer wie Fallfilmverdampfer, z. B. Fallstromverdampfer, Wendelrohrverdampfer, weiterhin Rotorverdampfer, z. B. Sambayverdampfer, unterworfen. Die Temperaturen bei der Kurzweg-Destillation werden üblicherweise Werte von 160 °C und insbesondere 140 °C nicht überschreiten und liegen bevorzugt im Bereich von 80 °C bis 140 °C. Bezüglich des Drucks gilt das zuvor für die Entspannungs-Verdampfung Gesagte. Alternativ kann die Aufarbeitung auch ausschließlich durch eine Kurzweg-Destillation in der hier beschriebenen Weise erfolgen.
Auf diese Weise erhält man ein Produkt, das weniger als 10 %, vorzugsweise weniger als 5 % und insbesondere bis 1 % Leichtsieder enthält. Die auf diese Weise abge- trennten Leichtsieder bestehen im Wesentlichen aus den Edukten II und III sowie gegebenenfalls verwendetem organischem Lösungsmittel und können daher in die Reaktionszone zurückgeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich überraschenderweise durch eine bes- sere Selektivität bzgl. der Bildung von II im Vergleich zu den bekannten, diskontinuierlichen Verfahren des Standes der Technik aus. Zudem ermöglicht die kontinuierliche Reaktionsführung eine höhere Raum-Zeit-Ausbeute im Vergleich zu der diskontinuierlichen, bekannten Fahrweise. Über die Umsatzsteuerung wird zudem eine Bildung des aromatisierten, schwerlöslichen Produkts V weitgehend unterdrückt. Die Reinheit der durch das erfindungsgemäße Verfahren gewonnenen Verbindung I erlaubt ihre sofortige Umsetzung in die 3-Hydroxypyridin-Verbindung IV. Daher betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxypyridin-Verbindungen der allgemeinen Formel IV und von deren Säureadditionssalze, umfassend
a) Bereitstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I durch das zuvor beschriebene Verfahren, b) Umwandlung der Verbindung I in eine Pyridinverbindung der allgemeinen Formel V
Figure imgf000011_0001
worin R1, R3 und R3' die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen und c) Entfernen der Schutzgruppen R3 und R3'.
Die Umwandlung von I über die Verbindung V in das 3-Hydroxypyridin der allgemeinen Formel IV erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. nach den Verfahren, die aus dem eingangs zitierten Stand der Technik und der darin genannten Literatur, sowie aus JA 7111500 (01.04.1968), DE-OS 1445882, US 3,250,778, US 3,525,749, DE-OS 1545943, DE-OS 1620045 oder GB 1293843 bekannt sind.
Üblicherweise wird man hierzu die Verbindung I in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem mit Wasser zumindest begrenzt mischbaren Lösungsmittel mit katalytischen Mengen an Säure und gegebenenfalls Wasser versetzen, wobei man unter Abspaltung der Gruppe R2-OH die Verbindung V erhält. Als Säuren sind hier neben Mineralsäuren insbesondere aliphatische Carbonsäuren wie Essigsäure oder Propionsäure von Vorteil. Als Lösungsmittel kommen insbesondere cyclische Etherwie Tetrahydrofuran, Alkohole und deren Mischungen in Betracht.
Die Entfernung der Schutzgruppen erfolgt in an sich bekannter Weise. Im Falle der bevorzugten säurelabilen Schutzgruppen hat sich insbesondere die Behandlung von V mit wässriger Salzsäure bewährt, vorzugsweise verdünnte wässrige Salzsäure mit einer Konzentration von 0.01 bis 1 Mol/I und insbesondere im Bereich von 0.05 bis 0.5 Mol/I. Hierbei erhält man die Verbindung IV als schwerlösliches Hydrochlorid.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung verdeutlichen, sind jedoch nicht ein- schränkend zu verstehen.
Beispiel 1 (Vergleichsbeispiel):
4-(n-Butoxy)-3-methyloxazol (MOX) und 2-lsopropyl-1 ,3-dioxacyclohept-5-en (DOX) wurden im Molverhältnis 1:10 in einen diskontinuierlich betriebenen Rührkessel bei einer Temperatur von 165 °C und Normaldruck über mehrere Stunden umgesetzt. Der Reaktionsverlauf wird über Momentanproben verfolgt. Nach 2,5 h betrug der Umsatz von MOX 56 %. Die Selektivität bezüglich der Bildung des Diels-Alder-Addukts betrug 83 %. Die hieraus berechnete Ausbeute an Diels-Alder-Addukt, bezogen auf MOX, betrugt 44 %. Die Wiederfindungsrate bei der Aufarbeitung betrug 89 %. Beispiel 2 (Vergleich):
MOX und DOX wurden im Molverhältnis 1 :10 kontinuierlich über zwei getrennte Zuläu- fe in einen Rührkessel mit einem Volumen von 0,5 1 mit standgeregeltem Austrag eingetragen, so dass eine mittlere Verweilzeit von 2,5 h resultierte. Die Reaktionstemperatur betrug 165 °C, die Umsetzung erfolgte bei Normaldruck. Der erreichte Umsatz von MOX betrug 42 %. Die Selektivität der Bildung des Diels-Alder-Adduktes betrug 80 %. Die hieraus errechnete Ausbeute an Diels-Alder-Addukt, bezogen auf MOX, betrug 34 %.
Beispiel 3:
In eine 2-stufige Rührkesselkaskade, bestehend aus zwei nacheinander geschalteten Rührkesselreaktoren mit je 3 I Reaktorinhalt, dosierte man MOX und DOX in einem Molverhältnis von 1 :10 kontinuierlich und über zwei getrennte Zuläufe ein. Der Austrag erfolgte jeweils standgeregelt. Die Dosiermengen wurden so eingestellt, dass eine mittlere Verweilzeit im Reaktor von 2,5 h resultierte. Die Rührkesselkaskade wurde bei 165 °C und Normaldruck betrieben. Der Umsatz betrug 47 % (bezogen auf MOX), die Selektivität bezüglich der Bildung des Diels-Alder-Addukts 92 %. Die Ausbeute an Diels-Alder-Addukt betrug 44 %.
Beispiel 4:
In einem Rohrreaktor mit einem Innenvolumen von 100 ml (I = 40 m, d = 1 ,8 mm), charakterisiert durch einen Bodensteinzahl B0 >100 wurde bei einem Druck von 20 bar und einer Temperatur von 165 °C MOX und DOX in einem Molverhältnis 1 :10 kontinuierlich eingespeist, so dass eine mittlere Verweilzeit von 2,5 h resultierte. Der Umsatz an MOX betrug 55 %. Die Selektivität bezüglich des Diels-Alder-Addukts lag bei 93 %. Die Ausbeute an Diels-Alder-Addukt betrug 53 %.
Beispiel 5:
In einem Rohrreaktor mit einem Innenvolumen von 5 I (I = 10 m, d = 25 mm), charakte- risiert durch einen Bodensteinzahl B0 >100 wurde bei einem Druck von 80 bar und ei- ner Temperatur von 165 °C MOX und DOX in einem Molverhältnis 1 :10 kontinuierlich eingespeist, so dass eine mittlere Verweilzeit von 2,5 h resultierte.
Der 165°C heiße Reaktoraustrag wurde in einem Gas-Flüssig-Abscheider auf einen Druck von etwa 10 mbar entspannt. Hierbei wurden etwa 80 % der im Reaktoraustrag enthaltenen Leichtsieder als Dampfphase abgezogen und kondensiert. Die bei der Entspannungs-Verdampfung abgetrennte Flüssig-Phase wurde in einem Sambay- Verdampfer bei einer Temperatur von 120°C bis auf einen Restgehalt an Leichtsiedern von etwa 1 % abgereichert. Der Umsatz an MOX betrug 53 %. Die Selektivität bezüg- lieh des Diels-Alder-Addukts lag bei 90 %. Die Ausbeute an Diels-Alder-Addukt betrug 48 %.
Die bei der Entpannungs-Verdampfung und im Sambay-Verdampfer abgetrennten Leichtsieder wurden in die Reaktion zurückgeführt.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Verbindungen der Formel I
Figure imgf000015_0001
worin R1 für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl und R2 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl stehen und R3, R3' unabhängig voneinander für Hydroxyi-Schutzgruppen stehen, die gegebenenfalls miteinander verknüpft sind,
indem man einer Reaktionszone kontinuierlich eine Oxazolverbindung der allgemeinen Formel II und ein geschütztes 2-Buten-1 ,4-diol der allgemeinen Formel III
CH2-O-R3' (III)
Figure imgf000015_0002
worin R1, R2, R3 und R3' die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, in einem Molverhältnis lll:ll von wenigstens 1 :1 zuführt und aus der Reaktionszone kon- tinuierlich einen die Verbindung I enthaltenden Produktstrom austrägt, wobei die Reaktionszone als ein System mit geringer Rückvermischung ausgestaltet ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei die Reaktionszone durch eine Bodenstein- Zahl B0 > 4 charakterisiert ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei die Reaktionszone als wenigstens 2-stufige Rührkesselkaskade ausgestaltet ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei die Reaktionszone als Strömungsrohr ohne Produktrückführung ausgestaltet ist.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei man die Oxazol- Verbindung II und das geschützte 2-Buten-1 ,4-diol III der Reaktionszone in einem Molverhältnis lll:ll von mindestens 2:1 zuführt.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei man die Umsetzung der Oxazolverbindung II mit dem geschützten 2-Buten-1 ,4-diol III bis zu einem Umsatz im Bereich von 20 bis 60 %, bezogen auf II, durchführt.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R3 und R3' in Formel III gemeinsam für eine Gruppe der Formel CR4R5 stehen, worin R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl stehen.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R2 in Formel I und II für Cι-C6-Alkyl steht.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei man den Produktstrom zur Entfernung leichtflüchtiger Bestandteile einer Entspannungs- Verdampfung und/oder einer Kurzweg-Destillation unterwirft.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei man den Produktstrom zunächst einer Ent- spannungsverdampfung unterwirft, indem man den Produktstrom in eine Zone mit geringem Druck entspannt und anschließend den nicht verdampften Anteil einer Kurzweg-Destillation unterwirft.
11. Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxypyridin-Verbindungen der allgemeinen Formel IV und von deren Säureadditionssalzen
Figure imgf000016_0001
worin R1 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht, umfassend
a) Bereitstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie in Anspruch 1 definiert durch ein Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche,
b) Umwandlung der Verbindung I in eine Pyridinverbindung der allgemeinen Formel V
Figure imgf000017_0001
worin R - 1 , R [--3 und i r R-,3' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen und
c) Entfernen der Schutzgruppen R3' und R3.
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