EP1578752A1 - Verfahren zur herstellung von pyridoxin oder seines säureadditionssalzes - Google Patents

Verfahren zur herstellung von pyridoxin oder seines säureadditionssalzes

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Publication number
EP1578752A1
EP1578752A1 EP03799503A EP03799503A EP1578752A1 EP 1578752 A1 EP1578752 A1 EP 1578752A1 EP 03799503 A EP03799503 A EP 03799503A EP 03799503 A EP03799503 A EP 03799503A EP 1578752 A1 EP1578752 A1 EP 1578752A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
compound
acid addition
water
addition salt
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03799503A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Alois Kindler
Thomas Letzelter
Dirk Franke
Katrin Friese
Christian Knoll
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP1578752A1 publication Critical patent/EP1578752A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
    • C07D213/67—2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis(hydroxy-methyl)pyridine, i.e. pyridoxine

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of pyridoxine and its acid addition salts.
  • Pyridoxine is the commercial form of vitamin B 6 . As is known, this is 2-methyl-3-hydroxy-4,5-bis (hydroxymethyl) pyridine. Pyridoxine, in particular its hydrochloride, is used in a variety of ways in pharmaceutical preparations and as a food and feed supplement.
  • 4-methyloxazoles which carry an alkoxy group or a nitrile substituent in the 5-position are reacted with a suitable dienophile, in particular a derivative of cis-2-butene-1,4-diol.
  • a suitable dienophile in particular a derivative of cis-2-butene-1,4-diol.
  • DOX 4,7-Dihydro-1,3-dioxepins
  • the preparation of pyridoxine via the Diels-Alder reaction of 4-methyloxazoles (MOX) with dioxepins DOX is shown in the following diagram:
  • Y is CN or a group OR 1 , in which R 1 is optionally substituted alkyl.
  • R 2 and R 3 are independently hydrogen or optionally substituted alkyl.
  • the Diels-Alder adduct I aromatizes spontaneously, or in the case of a substituent OR 1 by treatment of I with catalytic amounts of acid to give the compound II.
  • the compound II is then converted to pyridoxine or deprotects its acid addition salt.
  • the purity of the pyridoxine is subject to high requirements.
  • the pyridoxine produced via Diels-Alder reaction of MOX with DOX is purified at the pyridoxine hydrochloride stage.
  • this procedure is technically very complex since the by-products and pyridoxine hydrochloride behave very similar chemically.
  • the object of the present invention is therefore to provide a process for the preparation of pyridoxine which does not have the disadvantages of the processes known from the prior art.
  • the present invention relates to a process for the preparation of pyridoxine and its acid addition salts, comprising:
  • R 1 represents optionally substituted alkyl and R 2 and R 3 independently of one another are hydrogen or optionally substituted alkyl, or together with the carbon atom to which they are attached form a 5- to 8-membered, saturated cycle in one Mixture of an organic solvent which is at least partially miscible with water and water and treating the solution of I thus obtained at elevated temperature, optionally in the presence of a catalytically effective amount of an acid, until at least part of the compound I is in the compound II
  • step ii Precipitation of the compound II or its acid addition salt from that in step i. obtained solution by adding a precipitant and isolating compound II or its acid addition salt;
  • alkyl represents a linear or branched, aliphatic hydrocarbon radical with generally 1 to 10 and in particular 1 to 6 carbon atoms, which may have one or more, for example, 2 or 3, substituents.
  • substituents include halogen, CC ⁇ alkoxy, hydroxy, COOH, dC 4 - alkylthio, nitro, amino and phenyl, where phenyl in turn can have one or more substituents selected from CC 4 alkyl, CrC 4 alkoxy or halogen ,
  • alkyl having 1 to 10 and in particular 1 to 6 carbon atoms are:
  • CC 4 alkoxy examples are: methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1, 1-dimethylethoxy.
  • Substituted alkyl is in particular:
  • C Ce-haloalkyl such as chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorofluoromethyl, dichlorofluoromethyl, chlorodifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 2-iodoethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2 , 2-trifluoroethyl, 2-chloro-2-fluoroethyl, 2-chloro-2,2-difluoroethyl, 2,2-dichloro-2-fluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, pentafluoroethyl, 2-fluoropropyl, 3-fluoropropyl, 2,2-difluoropropyl, 2,3-difluoropropyl, 2-chloropropyl, 3-chloropropyl
  • C 1 -C 4 -alkylthio-C ⁇ C -alkyl such as methylthiomethyl, ethylthiomethyl, propylthiomethyl, (I-methylethylthio) methyl, butylthiomethyl, (I-methylpropylthio) methyl, (2-methylpropylthio) methyl, (1, 1-dimethylethylthio) methyl, 2- (methylthio) ethyl, 2- (ethylthio) ethyl, 2- (propylthio) ethyl, 2- (1-methylethylthio) ethyl, 2- (butylthio) ethyl, 2- (1-methylpropylthio) ethyl, 2- (2 -MethyIpropylthio) ethyl, 2- (1, 1-dimethylethylthio) ethyl, 2- (Methylthio) propyl, 2- (Ethy
  • Examples of a 5- to 8-membered cycle are carbocyclic radicals such as cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and heterocyclic radicals such as 2-oxacyclopentyl, 2-oxacyclohexyl and the like.
  • R 1 in formulas I and MOX preferably represents an unsubstituted CrC 6 alkyl radical, in particular ethyl, n-propyl, n-butyl.
  • the radical R 2 in the formulas DOX, I and II preferably represents hydrogen.
  • the radical R 3 in the formulas DOX I and II is preferably different from hydrogen and is in particular an unsubstituted dC ⁇ alkyl radical, C ⁇ C ⁇ alkoxy-CrC 4 alkyl or CrC-r alkylthio-C C-ralkyl.
  • R 3 stands for unsubstituted C 1 -C 4 -alkyl and especially for isopropyl or 2-butyl.
  • the compound I is in step i. dissolved in a mixture of an organic solvent that is at least partially miscible with water and water.
  • An at least partial miscibility with water means that the solvent is able to absorb at least 10% by weight, in particular at least 20% by weight and particularly preferably at least 50% by weight of water with the formation of a homogeneous phase (room temperature).
  • Suitable solvents are acyclic ethers and ether alcohols, cyclic ethers and C Cs alkanols.
  • acyclic ethers are diethyl ether, 1,2-bismethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, triethylene glycol dimethyl ether and the like.
  • ether alcohols are 2-methoxyethanol, 2- or 3- Methoxypropanol.
  • cyclic ethers are, in particular, dioxane and tetrahydrofuran (THF).
  • CC 6 alkanols are methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol, isopropanol, 2-butanol, tert-butanol and n-pentanol.
  • Preferred, at least partially water-miscible organic solvents are C -C -alkanols and cyclic ethers, in particular cyclic ethers and among these particularly preferably tetrahydrofuran.
  • Organic solvents which are infinitely miscible with water are particularly preferred.
  • the concentration of compound I in the solution is generally in the range from 5 to 60% by weight and in particular in the range from 10 to 50% by weight.
  • step ii. Solvent mixture used 0.5 to 10 mol water, in particular 2 to 6 mol water per mol compound I.
  • the conversion of compound I to the compound II can be achieved by acids, preferably weak acids having a pK value in the range of 1.5 to 6.5, in particular by aliphatic carboxylic acids having preferably have 1 to 4 carbon atoms such as formic acid, acetic acid and propionic acid, and catalyze specifically with acetic acid.
  • the amount of acid is preferably 0.01 to 1 mol, in particular 0.05 to 0.5 and particularly preferably 0.1 to 0.3 mol, per mol of compound I.
  • the temperatures required for the conversion of I to II are generally above 30 ° C., preferably in the range from 40 to 100 ° C. and in particular in the range from 50 to 70 ° C.
  • the conversion of I into II is preferably carried out to such an extent that at least 10% and in particular at least 20% of the compound I have been converted into the compound II. In principle, the conversion can be carried out up to a complete conversion from I to II. However, it has proven to be advantageous if the conversion of I into II is only carried out up to a partial conversion, preferably up to a conversion of 80% and in particular up to a conversion of 50%.
  • the reaction time required to achieve such conversions in acid catalysis, depending on the desired temperature, is generally at least one hour and preferably at least 2 hours and is in particular in the range from 2 hours to 8 hours.
  • the person skilled in the art can determine the progress of the reaction in a manner known per se, for example by means of HPLC.
  • the conversion from I to II can also be achieved in the absence of an acid.
  • a precipitant is added to precipitate compound II.
  • the conversion from I to II surprisingly continues, so that at the end of the precipitation, conversion of at least 90% and in particular at least 95% of the compound I into the compound II is generally achieved.
  • Precipitants are basically all agents that reduce the solubility of compound II in the step i. effect used solvent / water mixture.
  • suitable solubility-reducing agents are, in particular, aliphatic and alicyclic hydrocarbons such as hexane, heptane, isohexane, octane, cyclohexane, aliphatic hydrocarbon fractions, for example petroleum ether or gasoline fractions and mixtures thereof.
  • the precipitant is a mineral acid such as sulfuric acid, phosphoric acid or hydrogen halide, optionally in the form of the aqueous acids.
  • the compounds II then precipitate out as poorly soluble acid addition salts.
  • the preferred acidic precipitant is hydrogen chloride, optionally in the form of its aqueous acid, with gaseous hydrogen chloride being particularly preferred.
  • the amount of acid is measured in such a way that the acid equivalents correspond at least to the number of moles of the compound II.
  • the acid is preferably used in an excess of at least 5 mol%, preferably at least 10 mol%, in particular 10 mol% to 80 mol% and especially 20 mol% to 80 mol%.
  • the addition of the precipitant can be achieved by mixing the in step i. obtained solution with the precipitant in any way.
  • the precipitant is preferably added to that in step i. obtained solution.
  • the precipitant can in principle be added in one portion.
  • the precipitant is preferably added in several portions or over a longer period of time, e.g. B. within 0.5 h to 5 h and especially within 1 to 3 h to that in step i. obtained solution.
  • the addition of the precipitant is usually carried out by mixing the in step i. obtained solution with the precipitant.
  • the apparatus suitable for this purpose is familiar to the person skilled in the art. Examples of suitable apparatus are stirred tanks which can have heat exchangers for removing the heat of crystallization and which are equipped with single-stage or multi-stage stirrers, such as cross-bar stirrers or inclined-blade turbines, and in particular also with disk stirrers in the case of gaseous precipitants.
  • the precipitant is initially at an elevated temperature, e.g. B. in the range of 30 to 100 ° C, preferably in the range of 40 to 80 ° C and in particular in the range of 50 to 70 ° C and during or after the addition of the precipitant the mixture obtained to a lower temperature , for example in the range from -20 to + 30 ° C. and especially to cool in the range from -10 to + 20 ° C and especially in the range from -10 to + 10 ° C.
  • this final temperature is usually maintained for a certain time in order to achieve a complete crystallization of the compound II or its acid addition salt.
  • the cooling rates are preferably in the range from 50 to 5 K / h, in particular in the range from 40 to 10 K / h.
  • the solid compound II thus obtained is then separated from the mother liquor in a manner known per se, for example by filtration or by centrifugation. Belt filtration has also proven itself for continuous reaction control.
  • the crystals can be washed in the usual way. This is particularly useful in step i. organic solvents used.
  • the amount of washing liquid will generally be in the range from 0.5 to 3 and in particular in the range from 1 to 2.5 parts by weight per part by weight of dry crystals.
  • step i. has the additional advantage that a solvent-water azeotrope can be distilled off during the workup, which directly in step i. can be used again.
  • step ii. Compound II obtained can then be converted in a manner known per se into pyridoxine or into its acid addition salt, in particular into its hydrochloride. Methods for this are known in principle from the prior art cited at the beginning and in particular from DE-OS 1445882, US 3,525,749, DE-OS 1545943. Methods analogous to this, as described in DE-OS 1620045 or in GB 1293843, are also suitable.
  • Conversion II into pyridoxine is usually carried out by treating II with a mineral acid.
  • the acid addition salt of II is naturally obtained.
  • the reaction of II or its acid addition salt is preferably carried out in pyri- doxin in an aqueous mineral acid at elevated temperature.
  • the preferred aqueous mineral acid is hydrochloric acid.
  • the concentration of the mineral acid is preferably in the range from 0.01 to 1 mol / l and in particular in the range from 0.05 to 0.5 mol / l.
  • the concentration of compound II (calculated as neutral compound) is generally set to values in the range from 10 to 50% by weight and in particular 15 to 40% by weight.
  • water vapor preferably in a mixture with liquid water
  • the amount of water introduced is generally in the range from 1 to 50 parts by weight, preferably 2 to 20 parts by weight and in particular 4 to 10 parts by weight, based on one part by weight of compound II (calculated as neutral compound).
  • the amount of liquid water will generally be chosen so that the amount of water introduced via the water vapor is at least one part by weight, based on one part by weight of compound II.
  • step iii. at a reduced pressure, preferably a pressure of at most 0.5 x 10 5 Pa, and in particular at a pressure in the range from 0.1 to 0.5 x 10 5 Pa.
  • the temperature required for the reaction is generally above 30 ° C., preferably in the range from 40 to 80 and in particular in the range from 50 to 70 ° C.
  • the pyridoxine then crystallizes out as its acid addition salt, in particular as the hydrochloride.
  • the still hot reaction mixture is concentrated until the content of pyridoxine, calculated as the acid addition salt, is at least 20% by weight and is in particular in the range from 20 to 35% by weight. Higher concentrations, for example until the solubility limit is reached at this temperature or above, are in principle possible, but not advantageous. It is preferably concentrated to such an extent that the solubility limit of the pyridoxine is not exceeded.
  • the pyridoxine as acid addition salt, is obtained from the reaction mixture by crystallization.
  • the crystallization can be carried out both in the vessel in which the conversion of II to pyridoxine was carried out and in a reaction vessel separate from it.
  • the still hot reaction mixture Before the crystallization, the still hot reaction mixture can be subjected to a treatment with activated carbon.
  • the still hot solution is passed, preferably at a temperature of at least 40 ° C and in particular at a temperature of at least 50 ° C, for. B. in the range of 50 to 100 ° C on a column loaded with activated carbon. Colored impurities are adsorbed.
  • the solution of the pyridoxine acid addition salt obtained is cooled.
  • the final temperature is usually below 20 ° C, preferably maintenance 10 ° C and in particular in the range from 10 ° C to 0 ° C.
  • the cooling rate during the crystallization will generally not exceed a value of 20 K / h and in particular 10 K / h in order to ensure uniform crystallization and thus high purity of the crystals.
  • the cooling rate is in the range from 2 K / h to 10 K / h.
  • the crystallization can be carried out in all devices customary for this.
  • devices for carrying out suspension crystallization for example stirred kettles, have proven successful.
  • These stirred tanks preferably have external heat exchangers for dissipating the heat of crystallization.
  • the pyridoxine acid addition salt is obtained in a manner known per se by filtration and / or by centrifugation.
  • the crystals can be subjected to customary cleaning measures, for example a washing step with water, aqueous mineral acid and / or alcohols.
  • the pyridoxine acid addition salt obtained as crystals has an extremely high purity.
  • the yields, based on compound II used, are clearly above the yields obtained when using the methods of the prior art.
  • pyridoxine acid addition salt obtained in this way has a lower purity, but this is sufficient for many applications, in particular for use as a feed additive.
  • the crystals thus obtained are introduced into the step iii. obtained, still hot reaction mixture and in this way increases the yield of primary crystals.
  • the compound of the general formula I is prepared in a manner known per se by reacting DOX with MOX, where Y is OR 1 , in accordance with the reaction scheme given at the beginning at elevated temperature.
  • the reaction temperatures required for the reaction are usually at least 110 ° C., preferably at least 120 ° C. and in particular at least 140 ° C. They are preferably a value of 200 C C, in particular 180 ° C or above specifically 170 ° C.
  • MOX and DOX are therefore preferably fed to the reaction zone in a molar ratio DOX: MOX of at least 2: 1, in particular at least 5: 1 and particularly preferably in the range from 5: 1 to 20: 1.
  • the reaction of MOX with DOX is usually carried out in the liquid phase, since the starting materials are generally liquid under reaction conditions.
  • an organic solvent can be added to the reaction mixture.
  • suitable solvents are aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbons, such as hexane, octane, cyclohexane, technical hydrocarbon mixtures, e.g. B.
  • gasoline fractions aromatic hydrocarbons, such as toluene, xylenes, cumene, tert-butylbenzene and the like, furthermore aliphatic and alicyclic ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and mixtures of these solvents.
  • the process is carried out in the absence of an organic solvent (solvent content ⁇ 10% by weight, in particular ⁇ 5% by weight, based on the total amount of the starting materials).
  • the reaction of MOX with DOX is advantageously carried out as a continuous process by continuously supplying MOX and DOX to a reaction zone and continuously discharging a product stream containing the compound I from the reaction zone.
  • MOX and DOX continuously supplied MOX and DOX to a reaction zone and continuously discharging a product stream containing the compound I from the reaction zone.
  • the reaction zone is designed in such a way that it has little backmixing of product with starting material. This results in a narrower distribution of the reactants in the reaction zone.
  • the reaction zone is designed as an at least 2-stage stirred tank cascade.
  • the reaction zone is designed as a flow tube without product return.
  • the flow tube preferably has a ratio of Length: diameter of at least 5: 1, preferably at least 10: 1, in particular in the range from 10: 1 to 1000: 1.
  • the residence time in the reaction zone is preferably chosen so that the conversion of MOX does not exceed a value of 70% and in particular a value of 60%. Usually, however, the reaction will lead to a conversion of at least 20% and preferably at least 40% MOX.
  • the residence times required for this are generally in the range from 30 minutes to 5 hours and in particular in the range from 60 minutes to 3 hours.
  • the reaction is usually carried out at normal pressure or at elevated pressure, for example up to 200 bar and preferably up to 150 bar. If the reaction zone is in the form of a stirred tank cascade, the reaction is usually carried out at atmospheric pressure or at a slightly increased or reduced pressure, for example at 0.8 bar to 50 bar and preferably at 0.9 bar to 10 bar. If the reaction zone is designed as a flow tube, it has proven useful to carry out the reaction at elevated pressure, for example in the range from 10 bar to 200 bar, preferably in the range from 50 bar to 150 bar and especially in the range from 60 bar to 120 bar.
  • the workup of the reactor discharge containing the compound I can be carried out in a conventional manner, for. B. by distillation.
  • low boilers such as MOX and DOX are separated from the target compound I.
  • target compound I is achieved if the product stream is subjected to flash evaporation in order to remove volatile constituents.
  • the still hot reactor discharge is expanded into a zone with low pressure immediately after leaving the reaction zone, for example a pressure below 500 mbar, preferably below 100 mbar and in particular in the range from 1 to 20 mbar.
  • the temperatures in the evaporator zone are preferably in the range from 30 to 160 ° C. and in particular in the range from 40 to 100 ° C.
  • the flash evaporation is carried out without additional heat input.
  • the flash evaporation can be carried out in a conventional manner, for example in a gas-liquid separator. In flash evaporation, at least 30%, preferably at least 40%, z. B.
  • the residue is preferably used for further purification of a short path distillation, for example in a thin film evaporator, such as falling film evaporators, e.g. B. downdraft evaporator, spiral tube falling film evaporator, further rotor evaporator, z. B. Sambay evaporator.
  • the temperatures in the short path distillation will usually not exceed values of 160 ° C. and in particular 140 ° C. and are preferably in the range from 80 ° C. to 140 ° C.
  • the work-up can also be carried out exclusively by short-path distillation in the manner described here.
  • the residence time in the flash evaporator is generally in the range from 1 minute to 30 minutes and in particular in the range from 2 minutes to 10 minutes.
  • a product I which contains less than 10%, preferably less than 5% and in particular up to 1% low boilers.
  • the low boilers separated in this way consist essentially of MOX and DOX and, where appropriate, organic solvent used and can therefore be returned to the reaction zone.
  • the mother liquor contained further DOPxHCI and small amounts of pyridoxine hydrochloride.
  • Reaction mixture 214 g of gaseous HCl were introduced into the solution over the course of 2 h, metering being carried out under the stirrer. DOPxHCI precipitated out as a solid.
  • the solution was cooled at 30 K / h from 60 ° C to 30 ° C and then at 10 K / h from 30 ° C to 20 ° C.
  • the suspension was cooled further to 0 ° C. at 20 K / h.
  • the solid was then separated off from the mother liquor via a suction filter, washed with 1320 g of cold tetrahydrofuran and dried under vacuum. 850 g of dry, white solid were obtained.
  • step 1 In a reaction vessel with distillation apparatus, the DOPxHCI obtained in step 1 (variant a) was dissolved in 0.1 N hydrochloric acid with heating, a concentration of about 13% by weight being set. The pressure was then lowered to 400 mbar while maintaining the temperature and the temperature was maintained for a further 2 hours. This distilled isobutyraldehyde and
  • the still hot solution was passed over an activated carbon column at temperatures in the range of about 55 to 60 ° C.
  • the still hot solution obtained was then slowly cooled (about 10 o K / h) to a temperature of 0 ° C. using a stirred kettle with a 3-stage inclined blade stirrer (power input 0.25 watt / kg).
  • pyridoxine hydrochloride crystallized out.
  • the mother liquor still contains about 8% by weight of VB6xHCI, which can be partially obtained as a solid by concentrating the mother liquor under reduced pressure and subsequent crystallization.
  • step 1 variant a
  • DOPxHCI crystallized out.
  • the solid was filtered off as described above and washed with a little tetrahydrofuran. In this way, 100 g of crystalline product with a color number of APHA 416 were obtained. Taking into account the product proportions contained in the mother liquor, the selectivity with respect to DOPxHCI was 84%. The monthly recovery was only 84%.
  • the selectivity for the DOPxHCI formation was 95% over the entire batch with a molar recovery of 97% (2% pyridoxine hydrochloride).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin und seinen Säureadditionssalzen, umfassend: i. Lösen des Diels-Alder-Addukts I: (I) von 4-Methyloxazol an ein 4,7-Dihydro-1,3-dioxepin in einer Mischung aus einem organischen, mit Wasser zumindest teilweise mischbaren Lösungsmittel und Wasser und Behandeln der so erhaltenen Lösung von I bei erhöhter Temperatur gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge einer Säure, bis zumindest ein Teil der Verbindung 1 in das entsprechende 1,5-Dihydro-8-methyl-[1,3]dioxepin-[5,6c]pyridin-9-ol II umgewandelt ist; (II) Fällung der Verbindung II oder ihres Säureadditionssalzes aus der in Schritt i. erhaltenen Lösung durch Zugabe eines Fällungsmittels und Isolierung der Verbindung II oder ihres Säureadditionssalzes; und Umwandlung der in Schritt i. erhaltenen Verbindung 11 oder ihres Säureadditionssalzes in Pyridoxin oder in ein Säureadditionssalz des Pyridoxins. Pyridoxin.

Description

Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin oder seines Säureadditionssalzes
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin und seiner Säureadditionssalze-
Pyridoxin, insbesondere sein Hydrochlorid, ist die kommerzielle Form von Vitamin B6. Hierbei handelt es sich bekanntermaßen um 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis(hydroxy- methyl)pyridin. Pyridoxin, insbesondere sein Hydrochlorid, findet vielfältige Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen sowie als Nahrungsmittel- und Futterergän- zungszusatz.
Die technische Herstellung von Pyridoxin erfolgt bekanntermaßen durch eine Synthe- sesequenz, bei der der Pyridinring durch eine Hetero-Diels-Alder-Reaktion aufgebaut wird. Einen Überblick über die Synthese von Pyridoxin via "Diels-Alder-Reaktion" findet man in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5. Edition on CD-Rom, Wiley- VCH 1997, Kapitel Vitamine 8.7.1.4.
Hierzu werden 4-Methyloxazole, die in der 5-Position eine Alkoxygruppe oder einen Nitril-Substituenten tragen, mit einem geeigneten Dienophil, insbesondere einem Derivat des cis-2-Buten-1 ,4-diols umgesetzt. Als Dienophil haben sich dabei insbesondere 4,7-Dihydro-1 ,3-dioxepine (DOX) bewährt. Die Herstellung von Pyridoxin via Diels- Alder-Reaktion von 4-Methyloxazolen (MOX) mit Dioxepinen DOX ist in dem folgenden Schema dargestellt:
(MOX) (DOX)
(II) Pyridoxin In dem Schema stehen Y für CN oder eine Gruppe OR1, worin R1 gegebenenfalls substituiertes Alkyl bedeutet. R2 und R3 stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl. Je nach Reaktionsbedingungen und in Abhängigkeit vom Substituenten Y aromatisiert das Diels-Alder-Addukt I spontan, oder im Falle eines Substituenten OR1 durch Behandlung von I mit katalytischen Säuremengen zu der Verbindung II. Die Verbindung II wird dann in üblicherweise unter Säurekatalyse zum Pyridoxin bzw. seinem Säureadditionssalz entschützt.
Aufgrund seiner Verwendung werden an die Reinheit des Pyridoxins hohe Anforderun- gen gestellt. In der Regel erfolgt die Aufreinigung des via Diels-Alder-Reaktion von MOX mit DOX hergestelltem Pyridoxin auf der Stufe des Pyridoxin-Hydrochlorids. Wie eigene Untersuchungen der Anmelderin gezeigt haben, ist diese Vorgehensweise technisch sehr aufwendig, da sich die Nebenprodukte und Pyridoxin-Hydrochlorid chemisch sehr ähnlich verhalten.
Aus der JA 7111500 (01.04.1968) ist bekannt, das bei der Diels-Alder-Reaktion von 4- Methyl-5-ethoxyoxazol mit einem DOX-Derivat erhaltene Reaktionsprodukt zunächst in wässrigem Alkohol mit katalytischen Mengen Essigsäure zu behandeln, die dabei erhaltene Mischung zur Trockne einzuengen, den Rückstand mit alkoholischer Salzsäure zu behandeln, erneut zur Trockne einzuengen und den Rückstand aus Alkohol-Aceton umzukristallisieren. Dieses Verfahren ist aufgrund des Umkristallisations-Schrittes sehr aufwendig.
Aus der DE-OS 1445882 und der US 3,250,778 ist bekannt, Verbindungen vom Typ der allgemeinen Formel II in einem Lösungsmittel zu lösen und die dabei erhaltene Lösung mit einem Fällungsmittel zu behandeln, wobei die Verbindung II auskristallisiert. Die dabei erhaltenen Feststoffe müssen allerdings noch umkristallisiert werden. Zudem sind die Ausbeuten nicht zufriedenstellend.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin bereitzustellen, das die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren nicht aufweist.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass diese Aufgabe gelöst werden kann, wenn man eine Verbindung der vorstehend definierten allgemeinen Formel I, worin Y für OR1 steht, in einer Mischung aus einem organischen, mit Wasser zumindest teilweise mischbaren Lösungsmittel und Wasser löst, die so erhaltene Lösung der Verbindung I bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Gegenwart katalytisch wirksamer Mengen einer Säure behandelt, bis zumindest ein Teil der Verbindung I in die Verbindung der vorstehend definierten Formel II umgewandelt ist und aus der so erhaltenen Lösung die Verbindung II oder ihr Säureadditionssalz durch Zugabe eines Fällungsmittels ausfällt. Auf diese Weise erhält man die Verbindung II bzw. ihr Säureadditionssalz in hoher Ausbeute und mit hoher Selektivität. Etwaige Verunreinigungen, die aus der Diels-Alder-Reaktion resultieren, werden bereits auf dieser Stufe weitgehend abgetrennt. Dies vereinfacht die abschließende Reinigung des Pyridoxins bzw. dessen Säureadditionssalzes.
Demnach betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin und seinen Säureadditionssalzen, umfassend:
Lösen einer Verbindung der allgemeinen Formel I
worin
R1 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht und R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl bedeuten, oder gemeinsam mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen, gesättigten Cyclus bilden, in einer Mischung aus einem organischen, mit Wasser zumindest teilweise mischbaren Lösungsmittel und Wasser und Behandeln der so erhaltenen Lö- sung von I bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge einer Säure, bis zumindest ein Teil der Verbindung I in die Verbindung II
worin R2 und R3 die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, umgewandelt ist;
ii. Fällung der Verbindung II oder ihres Säureadditionssalzes aus der in Schritt i. erhaltenen Lösung durch Zugabe eines Fällungsmittels und Isolierung der Verbindung II oder ihres Säureadditionssalzes; und
iii. Umwandlung der in Schritt i. erhaltenen Verbindung II oder ihres Säureadditionssalzes in Pyridoxin oder in ein Säureadditionssalz des Pyridoxins.
Hier und im Folgenden steht Alkyl für einen linearen oder verzweigten, aliphatischen Kohlenwasserstoff-Rest mit in der Regel 1 bis 10 und insbesondere 1 bis 6 C-Atomen, der einen oder mehrere z.B. 2 oder 3 Substituenten aufweisen kann. Beispiele für geeignete Substituenten sind neben Halogen, C C^AIkoxy, Hydroxy, COOH, d-C4- Alkylthio, Nitro, Amino und Phenyl, wobei Phenyl seinerseits einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter C C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy oder Halogen aufweisen kann.
Beispiele für Alkyl mit 1 bis 10 und insbesondere 1 bis 6 C-Atome sind:
Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1 ,1- Dimethylethyl, n-Pentyl, 1 -Methyl butyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-
Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 1- Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 ,1-Dimethylbutyl, 1 ,2- Dimethylbutyl, 1 ,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3- Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1 ,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1- methylpropyl, 1-Ethyl-3-methylpropyl, n-Heptyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl, 1- Ethylpentyl, 2-Ethylpentyl, n-Octyl, 1-Methylheptyl und 2-Ethylhexyl;
Beispiele für C C4-Alkoxy sind: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1- Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1 ,1-Dimethylethoxy.
Substituiertes Alkyl ist insbesondere:
C Ce-Halogenalkyl wie Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Diflu- ormethyl, Trifluormethyl, Chlorfluormethyl, Dichlorfluormethyl, Chlordifluormethyl, 2- Fluorethyl, 2-ChlorethyI, 2-Bromethyl, 2-lodethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2-fluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Pentafluorethyl, 2-Fluorpropyl, 3-Fluorpropyl, 2,2-Difluorpropyl, 2,3-Difluorpropyl, 2-Chlorpropyl, 3-Chlorpropyl, 2,3-Dichlorpropyl, 2-Brompropyl, 3- Brompropyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, 3,3,3-Trichlorpropyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, Hep- tafluorpropyl, 1-(Fluormethyl)-2-fluorethyl, 1-(Chlormethyl)-2-chlorethyl, 1-(Brommethyl)-2-bromethyl, 4-Fluorbutyl, 4-Chlorbutyl, 4-Brombutyl oder Nonafluorbutyl;
wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, (I-Methylethoxy)methyl, Butoxymethyl, (I-Methylpropoxy)methyl, (2-Methylpropoxy)-methyl, (1 ,1 -Dimethylethoxy)methyl, 2-(Methoxy)ethyl, 2-(Ethoxy)ethyl, 2-(Propoxy)ethyl, 2-(1-Methylethoxy)ethyl, 2-(Butoxy)ethyl, 2-(1-Methylpropoxy)ethyl, 2-(2-Methylpropoxy)ethyl, 2-(1 ,1-Dimethylethoxy)ethyl, 2- (Methoxy)-propyl, 2-(Ethoxy)propyl, 2-(Propoxy)propyl, 2-(1-Methylethoxy)propyl, 2-(Butoxy)propyl, 2-(1 -Methylpropoxy)propyl, 2-(2-Methylpropoxy)propyl, 2-(1 ,1-Dimethylethoxy)propyl, 3-(Methoxy)propyl, 3-(Ethoxy)-propyl, 3-(Propoxy)propyl, 3-(1-Methylethoxy)propyl, 3-(Butoxy)propyl, 3-(1-Methylpropoxy)propyl, 3-(2-Methylpropoxy)propyl, 3-(1 ,1-Dimethylethoxy)propyl, 2-(Methoxy)butyl, 2-(Ethoxy)butyl, 2-(Prop-oxy)butyl, 2-(1-Methylethoxy)butyl, 2-(Butoxy)butyl, 2-(1-Methylpropoxy)butyl, 2-(2-Methylpropoxy)butyI, 2-(1 ,1-Dimethylethoxy)butyl, 3-(Methoxy)butyl, 3-(Ethoxy)butyl, 3-(Propoxy)butyl, 3-(1-Methylethoxy)butyl, 3-(Butoxy)-butyl, 3-(1-Methylpropoxy)butyl, 3-(2-Methylpropoxy)butyl, 3-(1 ,1-Dimethylethoxy)butyl, 4-(Methoxy)butyl, 4-(Ethoxy)-butyl, 4-(Propoxy)butyl, 4-(1-Methylethoxy)butyl, 4-(Butoxy)-butyl, 4-(1-Methylpropoxy)butyl, 4-(2-Methylpropoxy)butyl oder 4-(1 ,1-Dimethylethoxy)butyl, und
Cι-C4-Alkylthio-CτC -alkyl wie Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Propylthiomethyl, (I-Methylethylthio)methyl, Butylthiomethyl, (I-Methylpropylthio)methyl, (2-Methylpropylthio)-methyl, (1 ,1-Dimethylethylthio)methyl, 2-(Methylthio)ethyl, 2-(Ethylthio)ethyl, 2-(Propylthio)ethyl, 2-(1-Methylethylthio)ethyl, 2-(Butylthio)ethyl, 2-(1-Methylpropylthio)ethyl, 2-(2-MethyIpropylthio)ethyl, 2-(1 ,1-Dimethylethylthio)ethyl, 2-(Methylthio)-propyl, 2-(Ethylthio)propyl, 2-(Propylthio)propyl, 2-(1-Methylethylthio)propyl, 2-(Butylthio)propyl, 2-(1-Methylpropylthio)propyl, 2-(2-Methylpropylthio)propyl, 2-(1 ,1-Dimethylethylthio)propyl, 3-(Methylthio)propyl, 3-(Ethylthio)propyl, 3-(Propylthio)propyl, 3-(1 -Methylethylthio)propyl, 3-(Butylthio)propyl, 3-(1-Methylpropylthio)propyl, 3-(2-Methylpropylthio)propyl, 3-(1,1-Dimethylethylthio)propyl, 2-(Methylthio)butyl, 2-(Ethylthio)butyl, 2-(Prop-ylthio)butyl, 2-(1-Methylethylthio)butyl, 2-(Butylthio)butyl, 2-(1-Methylproρylthio)butyl, 2-(2-Methylpropylthio)butyl, 2-(1 ,1-Dimethylethylthio)butyl, 3-(Methylthio)butyl, 3-(Ethylthio)butyl, 3-(Propylthio)butyl, 3-(1-Methylethylthio)butyl, 3-(Butylthio)-butyl, 3-(1-Methylpropylthio)butyl, 3-(2-Methylpropylthio)butyl, 3-(1 ,1-Dimethylethylthio)butyl, 4-(Methylthio)butyl, 4-(Ethylthio)-butyl, 4-(Propylthio)butyl, 4-(1-Methylethylthio)butyl, 4-(Butylthio)-butyl, 4-(1-Methylpropylthio)butyl, 4-(2-Methylpropylthio)butyl oder 4-(1 , 1 -Dimethylethylthio)butyl.
Beispiele für einen 5- bis 8-gliedrigen Cyclus sind carbocyclische Reste wie Cyclohe- xyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, sowie heterocyclische Reste wie 2-Oxacyclopentyl, 2- Oxacyclohexyl und dergleichen.
Vorzugsweise steht R1 in den Formeln I und MOX für einen unsubstituierten CrC6- Alkylrest, insbesondere für Ethyl, n-Propyl, n-Butyl.
Der Rest R2 in den Formeln DOX, I und II steht vorzugsweise für Wasserstoff. Der Rest R3 in den Formeln DOX I und II ist vorzugsweise von Wasserstoff verschieden und steht insbesondere für einen unsubstituierten d-C^-Alkylrest, für C^C^AIkoxy- CrC4-alkyl oder für CrC-rAlkylthio-C C-ralkyl. Insbesondere steht R3 für unsubstitu- iertes C^Ce-Alkyl und speziell für Isopropyl oder 2-Butyl.
Die Verbindung I wird in Schritt i. in einer Mischung aus einem organischen, mit Was- ser zumindest teilweise mischbaren Lösungsmittel und Wasser gelöst. Unter einer zumindest teiiweisen Mischbarkeit mit Wasser versteht man, dass das Lösungsmittel wenigstens 10 Gew.-%, insbesondere wenigstens 20 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 50 Gew.-% Wasser unter Ausbildung einer homogenen Phase aufzunehmen vermag (Raumtemperatur).
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind acyclische Ether und Ether-Alkohole, cycli- sche Ether und C Cs-Alkanole. Beispiele für acyclische Ether sind Diethylether, 1 ,2- Bismethoxyethan, Diethylenglycoldimethylether, Triethylenglycoldimethylether und dergleichen. Beispiele für Etheralkohole sind 2-Methoxyethanol, 2- oder 3- Methoxypropanol. Beispiele für cyclische Ether sind insbesondere Dioxan und Tetra- hydrofuran (THF).
Beispiele für C C6-Alkanole sind Methanol, Ethanol, n-Propanol, n-Butanol, Isopropa- nol, 2-Butanol, tert.-Butanol und n-Pentanol.
Bevorzugte, zumindest teilweise mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel sind C C -Alkanole und cyclische Ether, insbesondere cyclische Ether und hierunter besonders bevorzugt Tetra hydrofu ran.
Besonders bevorzugt sind organische Lösungsmittel, die mit Wasser unbegrenzt mischbar sind.
Die Konzentration der Verbindung I in der Lösung liegt in der Regel im Bereich von 5 bis 60 Gew.-% und insbesondere im Bereich von 10 bis 50 Gew.-%.
Sowohl für die Ausbeute als auch für die Reinheit des in Schritt ii. erhaltenen Produkts II hat es sich als vorteilhaft erwiesen, wenn man die Umsetzung in Schritt i. in Gegenwart von Wasser durchführt. Vorzugsweise enthält die in Schritt i. eingesetzte Lö- sungsmittelmischung 0.5 bis 10 mol Wasser, insbesondere 2 bis 6 mol Wasser pro mol-Verbindung I.
Die Umwandlung der Verbindung I in die Verbindung II lässt sich durch Säuren, vorzugsweise durch schwache Säuren mit einem pKs-Wert im Bereich von 1.5 bis 6.5, insbesondere durch aliphatische Carbonsäuren mit vorzugsweisen 1 bis 4 C-Atomen wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure und speziell durch Essigsäure katalysieren. Die Menge an Säure beträgt, sofern erwünscht, vorzugsweise 0.01 bis 1 mol, insbesondere 0.05 bis 0.5 und besonders bevorzugt 0.1 bis 0.3 mol pro mol- Verbindung I.
Die für die Umwandlung von I in II erforderlichen Temperaturen liegen in der Regel oberhalb 30°C, vorzugsweise im Bereich von 40 bis 100°C und insbesondere im Bereich von 50 bis 70°C. Vorzugsweise wird die Umsetzung von I in II soweit geführt, dass wenigstens 10 % und insbesondere wenigstens 20 % der Verbindung I in die Verbindung II umgewandelt worden sind. Grundsätzlich kann die Umsetzung bis zu einem vollständigen Umsatz von I in II betrieben werden. Es hat sich jedoch als vorteilhaft erwiesen, wenn man die Umsetzung von I in II nur bis zu einem Teilumsatz, vorzugsweise bis zu einem Umsatz von 80 % und insbesondere bis zu einem Umsatz von 50 % führt.
Die zur Erreichung derartiger Umsätze erforderliche Reaktionsdauer beträgt bei Säurekatalyse, abhängig von der gewünschten Temperatur in der Regel wenigstens eine Stunde und vorzugsweise wenigstens 2 h und liegt insbesondere im Bereich von 2 h bis 8 h. Das Fortschreiten der Reaktion kann der Fachmann in an sich bekannter Weise, beispielsweise mittels HPLC bestimmen.
Alternativ kann man die Umwandlung von I in II auch in Abwesenheit einer Säure er- reichen. Bzgl. der Reaktionstemperaturen gilt das oben Gesagte. In der Regel sind lediglich längere Reaktionszeiten, in der Regel wenigstens 2 h und insbesondere wenigstens 4 h bis 12 h erforderlich.
Wenn der gewünschte Umsatz an der Verbindung I erreicht ist, gibt man zur Fällung der Verbindung II ein Fällungsmittel zu. Bei der Fällung findet überraschenderweise eine Fortsetzung der Umwandlung von I in II statt, so dass am Ende der Fällung in der Regel ein Umsatz von wenigstens 90 % und insbesondere wenigstens 95 % der Verbindung I in die Verbindung II erreicht wird.
Fällungsmittel sind grundsätzlich alle Mittel, die eine Verringerung der Löslichkeit der Verbindung II in der in Schritt i. eingesetzten Lösungsmittel/Wasser-Mischung bewirken.
Sofern die Verbindung II als Neutralverbindung gefällt werden soll, eignen sich als lös- lichkeitsverringernde Mittel insbesondere aliphatische und alicyclische Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Isohexan, Octan, Cyclohexan, aliphatische Kohlenwasserstoff-Fraktionen, beispielsweise Petrolether oder Benzinfraktionen und Mischungen davon. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Fällungsmittel eine Mineralsäure wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Halogenwasserstoff, gegebenenfalls in Form der wässrigen Säuren. Die Verbindungen II fallen dann als schlecht-lösliche Säureadditionssalze aus. Bevorzugtes saures Fällungsmittel ist Chlorwasserstoff, gegebenenfalls in Form seiner wässrigen Säure, wobei gasförmiger Chlorwasserstoff besonders bevorzugt ist.
Es versteht sich von selbst, dass man bei Verwendung einer Mineralsäure als Fällungsmittel, insbesondere bei Einsatz eines Halogen-Wasserstoffs, die Säuremenge so bemisst, dass die Säureäquivalente zumindest der Molzahl der Verbindung II entsprechen. Vorzugsweise setzt man die Säure in einem Überschuss von wenigstens 5 Mol-%, vorzugsweise wenigstens 10 Mol-%, insbesondere 10 Mol-% bis 80 Mol-% und speziell 20 Mol-% bis 80 Mol-% ein.
Die Zugabe des Fällungsmittels kann im Falle der flüssigen Fällungsmittel durch Vermischen der in Schritt i. erhaltenen Lösung mit dem Fällungsmittel in an sich beliebiger Weise erfolgen. Vorzugsweise gibt man jedoch das Fällungsmittel zu der in Schritt i. erhaltenen Lösung. Die Zugabe des Fällungsmittels kann grundsätzlich in einer Portion erfolgen. Vorzugsweise gibt man jedoch das Fällungsmittel in mehreren Portionen o- der über einen längeren Zeiträum, z. B. innerhalb 0.5 h bis 5 h und speziell innerhalb 1 bis 3 h zu der in Schritt i. erhaltenen Lösung.
Es versteht sich von selbst, dass die Zugabe des Fällungsmittels üblicherweise unter Durchmischung der in Schritt i. erhaltenen Lösung mit dem Fällungsmittel erfolgt. Die hierfür geeigneten Apparaturen sind dem Fachmann geläufig. Beispiele für geeignete Apparaturen sind Rührkessel, die zur Abfuhr der Kristallisationswärme Wärmetauscher aufweisen können und die mit ein- oder mehrstufigen Rührern, wie Kreuzbalkenrührer oder Schrägblatt-Turbinen, bei gasförmigen Fällungsmitteln insbesondere auch mit Scheibenrührern ausgestattet sind.
Bei der Zugabe des Fällungsmittels hat es sich besonders bewährt, dass Fällungsmittel zunächst bei erhöhter Temperatur, z. B. im Bereich von 30 bis 100°C, vorzugsweise im Bereich von 40 bis 80°C und insbesondere im Bereich von 50 bis 70°C zuzugeben und während oder im Anschluss an die Zugabe des Fällungsmittels die erhaltene Mi- schung auf eine geringere Temperatur, beispielsweise im Bereich von -20 bis +30°C und insbesondere im Bereich von -10 bis +20°C und speziell im Bereich von -10 bis +10°C abzukühlen. Insbesondere hat es sich bewährt, den Reaktorinhalt während der Zugabe des Fällungsmittels auf eine mittlere Temperatur z.B. im Bereich von 40 bis 10 °C abzukühlen und nach Beendigung der Zugabe die Abkühlung zu einer gewünsch- ten Endtemperatur fortzusetzen. Anschließend hält man diese Endtemperatur in der Regel noch eine gewisse Zeit bei, um ein vollständiges Auskristallisieren der Verbindung II bzw. ihres Säureadditionssalzes zu erreichen. Die Abkühlraten liegen vorzugsweise im Bereich von 50 bis 5 K/h, insbesondere im Bereich von 40 bis 10 K/h.
Anschließend wird die so erhaltene, feste Verbindung II von der Mutterlauge in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Filtration oder durch Zentrifugieren abgetrennt. Für eine kontinuierliche Reaktionsführung hat sich auch eine Bandfiltration bewährt.
Zur weiteren Reinigung kann das Kristallisat in üblicher Weise gewaschen werden. Hierfür bietet sich insbesondere das in Schritt i. eingesetzte organische Lösungsmittel an. Die Menge an Waschflüssigkeit wird in der Regel im Bereich von 0,5 bis 3 und insbesondere im Bereich von 1 bis 2,5 Gewichtsteile pro Gewichtsteil trockenes Kristallisat betragen.
Üblicherweise wird man die bei der Fällung anfallende Mutterlauge und gegebenenfalls Waschflüssigkeiten destillativ aufarbeiten und in die Reaktion zurückführen oder anderen Verwendungen zuführen. Die Verwendung cyclischer Ether in Schritt i. hat zusätzlich den Vorteil, dass bei der Aufarbeitung ein Lösungsmittel-Wasser-Azeotrop abdestilliert werden kann, das direkt in Schritt i. wieder eingesetzt werden kann.
Die in Schritt ii. erhaltene Verbindung II lässt sich dann in an sich bekannter Weise in Pyridoxin bzw. in dessen Säureadditionssalz, insbesondere in dessen Hydrochlorid umwandeln. Verfahren hierzu sind grundsätzlich aus dem eingangs zitierten Stand der Technik sowie insbesondere aus DE-OS 1445882, US 3,525,749, DE-OS 1545943 bekannt. Hierzu analoge Verfahren, wie sie in DE-OS 1620045 oder in GB 1293843 beschrieben werden, sind ebenfalls geeignet.
Üblicherweise erfolgt die Umwandlung II in Pyridoxin durch Behandlung von II mit einer Mineralsäure. Hierbei wird naturgemäß das Säureadditionssalz von II erhalten. Vor- zugsweise führt man die Umsetzung von II bzw. seines Säureadditionssalzes in Pyri- doxin in einer wässrigen Mineralsäure bei erhöhter Temperatur durch. Bevorzugte wässrige Mineralsäure ist Salzsäure.
Die Konzentration der Mineralsäure liegt vorzugsweise im Bereich von 0.01 bis 1 Mol/I und insbesondere im Bereich von 0.05 bis 0.5 Mol/I. Die Konzentration der Verbindung II (gerechnet als Neutralverbindung) wird in der Regel auf werte im Bereich von 10 bis 50 Gew.-% und insbesondere 15 bis 40 Gew.-% eingestellt.
Bei der Umwandlung von II in das Säureadditionssalz von Pyridoxin durch Verwen- düng von wässriger Mineralsäure, insbesondere wässriger Salzsäure, hat es sich als vorteilhaft erwiesen, wenn man während der Umsetzung die entstehende Verbindung R2R3C=O aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Dieses Verfahren ist grundsätzlich auf alle Verbindungen II, unabhängig von ihrer Herstellung anwendbar und daher ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Entfernung der Verbindung R2R3C=O aus der Reaktionsmischung erfolgt üblicherweise durch Strippen mit einer geeigneten Inerte und/oder mit Wasserdampf, da die Verbindung flüchtig ist. Vorzugsweise leitet man zur Entfernung der Verbindung R2R3C=O Wasserdampf, gegebenenfalls in Gemisch mit flüssigem Wasser, in die Re- aktionsmischung ein. Auch kann man zunächst Wasserdampf und anschließend flüssiges Wasser einleiten. Die Menge an eingetragenem Wasser (Wasserdampf und gegebenenfalls flüssiges Wasser), liegt in der Regel im Bereich von 1 bis 50 Gewichtsteilen, vorzugsweise 2 bis 20 Gewichtsteilen und insbesondere 4 bis 10 Gewichtsteilen, bezogen auf ein Gewichtsteil der Verbindung II (gerechnet als Neutralverbindung). Die Menge an flüssigem Wasser wird in der Regel so gewählt werden, dass die über den Wasserdampf eingetragene Menge an Wasser wenigstens ein Gewichtsteil, bezogen auf ein Gewichtsteil Verbindung II beträgt.
Hierbei hat es sich bewährt, wenn man die Umsetzung in Schritt iii. bei vermindertem Druck, vorzugsweise einem Druck von maximal 0.5 x 105 Pa, und insbesondere bei einem Druck im Bereich von 0.1 bis 0.5 x 105Pa durchführt. Die für die Umsetzung erforderliche Temperatur liegt in der Regel oberhalb 30°C, vorzugsweise im Bereich von 40 bis 80 und insbesondere im Bereich von 50 bis 70°C. Beim Abkühlen der Reaktionsmischung kristallisiert dann das Pyridoxin als sein Säureadditionssalz, insbesondere als Hydrochlorid aus.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung engt man die noch heiße Reakti- onsmischung ein, bis der Gehalt an Pyridoxin, gerechnet als Säureadditionssalz, wenigstens 20 Gew.-% beträgt und insbesondere im Bereich von 20 bis 35 Gew.-% liegt. Höhere Konzentrationen, beispielsweise bis zum Erreichen der Löslichkeits- grenze bei dieser Temperatur oder darüberhinaus sind grundsätzlich möglich, aber nicht vorteilhaft. Vorzugsweise engt man soweit ein, dass die Löslichkeitsgrenze des Pyridoxins nicht überschritten ist.
Anschließend gewinnt man das Pyridoxin, als Säureadditionssalz, aus der Reaktionsmischung durch Kristallisation. Die Kristallisation kann sowohl in dem Gefäß, in dem die Umwandlung von II in Pyridoxin durchgeführt wurde als auch in einem davon ge- trennten Reaktionsgefäß durchgeführt werden.
Vor der Kristallisation kann man die noch heiße Reaktionsmischung einer Behandlung mit Aktivkohle unterwerfen. Hierzu leitet man die noch heiße Lösung, vorzugsweise bei einer Temperatur von wenigstens 40°C und insbesondere bei einer Temperatur von wenigstens 50°C, z. B. im Bereich von 50 bis 100°C über eine mit Aktivkohle beladene Säule. Hierbei werden farbige Verunreinigungen adsorbiert.
Zur Kristallisation des Säureadditionssalzes des Pyridoxins wird die erhaltene Lösung des Pyridoxin-Säureadditionssalzes abgekühlt. Die Endtemperatur liegt in der Regel unterhalb 20°C, vorzugsweise unterhalt 10°C und insbesondere im Bereich von 10°C bis 0 °C. Die Abkühlrate bei der Kristallisation wird in der Regel einen Wert von 20 K/h und insbesondere 10 K/h nicht überschreiten, um eine gleichmäßige Kristallisation und damit hohe Reinheiten des Kristallisats zu gewährleisten. Insbesondere liegt die Abkühlrate im Bereich von 2 K/h bis 10 K/h.
Die Kristallisation kann grundsätzlich in allen hierfür üblichen Vorrichtungen durchgeführt werden. Insbesondere haben sich Vorrichtungen zur Durchführung einer Suspen- sionskritallisation, beispielsweise Rührkessel bewährt. Vorzugsweise weisen diese Rührkessel außenliegende Wärmetauscher zur Abführung der Kristallisationswärme auf. Die Gewinnung des Pyridoxin-Säureadditionssalzes erfolgt in an sich bekannter Weise durch Filtration und/oder durch Zentrifugieren. Zur Entfernung anhaftender Mutterlauge kann man das Kristallisat üblichen Reinigungsmaßnahmen, beispielsweise einem Waschschritt mit Wasser, wässriger Mineralsäure und/oder Alkoholen unterwerfen.
Das als Kristallisat anfallende Pyridoxin-Säureadditionssalz weist eine außerordentlich hohe Reinheit auf. Die Ausbeuten, bezogen auf eingesetzte Verbindung II liegen deutlich oberhalb der Ausbeuten, die man bei Anwendung der Verfahren des Standes der Technik erhält.
Einengen der Mutterlauge und gegebenenfalls der damit vereinigten wässrigen Waschflüssigkeit führt zu einer weiteren Kristallisation von Pyridoxin- Säureadditionssalz. Das hierbei erhaltene Pyridoxin-Säureadditionssalz weist eine ge- ringere Reinheit auf, die jedoch für viele Anwendungszwecke, insbesondere für die Verwendung als Futtermittel-Zusatz ausreichend ist. Vorteilhafterweise führt man jedoch das so erhaltene Kristallisat in die in Schritt iii. erhaltene, noch heiße Reaktionsmischung zurück und steigert auf diese Weise die Ausbeute an Primärkristallisat.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I wird in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von DOX mit MOX, worin Y für OR1 steht, gemäß dem eingangs angegebenen Reaktionsschema bei erhöhter Temperatur hergestellt.
Die für die Umsetzung erforderlichen Reaktionstemperaturen liegen üblicherweise bei wenigstens 110°C, vorzugsweise wenigstens 120°C und insbesondere bei wenigstens 140°C. Sie werden vorzugsweise einen Wert von 200CC, insbesondere 180°C und speziell 170°C nicht überschreiten.
Für die Umsetzung von MOX mit DOX ist es von Vorteil, DOX im Überschuss, bezo- gen auf die erforderliche Stöchiometrie einzusetzen. Vorzugsweise führt man daher MOX und DOX der Reaktionszone in einem Molverhältnis DOX: MOX von wenigstens 2:1, insbesondere wenigstens 5:1 und besonders bevorzugt im Bereich von 5:1 bis 20:1 zu. Üblicherweise führt man die Umsetzung von MOX mit DOX in flüssiger Phase durch, da die Einsatzstoffe in der Regel unter Reaktionsbedingungen flüssig sind. Gegebenenfalls kann man der Reaktionsmischung ein organisches Lösungsmittel zusetzen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind aliphatische und cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Octan, Cyclohexan, technische Kohlenwasserstoffgemische, z. B. Benzinfraktionen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylole, Cumol, tert.-Butylbenzol und dergleichen, weiterhin aliphatische und alicyclische Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan sowie Mischungen dieser Lösungsmittel. In einer bevorzugten Ausführungsform arbeitet man in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels (Lösungsmittelanteil < 10 Gew.-%, insbesondere < 5 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Einsatzstoffe).
Vorteilhafterweise führt man die Umsetzung von MOX mit DOX als kontinuierliches Verfahren durch, indem man MOX und DOX kontinuierlich einer Reaktionszone zuführt und kontinuierlich aus der Reaktionszone einen die Verbindung I enthaltenden Produktstrom austrägt. Hierbei hat es sich im Hinblick auf die Ausbeute und die Reinheit von I als vorteilhaft erwiesen, wenn die Reaktionszone so ausgestaltet ist, dass sie geringe Rückvermischung von Produkt mit Edukt aufweist. Hierdurch erreicht man eine engere Verweilzeit-Verteilung der Reaktanten in der Reaktionszone.
Maßnahmen zur Erreichung einer geringen Rückvermischung sind dem Fachmann geläufig und in der Literatur beschrieben, z.B. in Chemische Reaktionstechnik, Band 1 , 2. Auflage, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1999, Kapitel 9, insbesondere S. 331-342. In der Regel erreicht man die gewünschte, geringe Rückvermischung dadurch, dass die Reaktionszone wenigstens zwei in Reihe geschaltete, kontinuierlich durchströmte Reaktionsstufen aufweist.
In einer ersten Ausführungsform der kontinuierlichen Herstellung von I ist die Reaktionszone als wenigstens 2-stufige Rührkesselkaskade ausgestaltet.
In einer anderen Ausführungsform der kontinuierlichen Herstellung von I ist die Reaktionszone als Strömungsrohr ohne Produktrückführung ausgestaltet. Vorzugsweise ist das Strömungsrohr durch eine Bodenstein-Zahl B0 = 5, vorzugsweise durch eine Bodensteinzahl B0 im Bereich von 50 bis 200 und insbesondere im Bereich von 100 bis 150 charakterisiert. Vorzugsweise weist das Strömungsrohr ein Verhältnis von Länge : Durchmesser von wenigstens 5:1 , vorzugsweise wenigstens 10:1 , insbesondere im Bereich von 10:1 bis 1000:1 auf.
Vorzugsweise wird man die Verweilzeit in der Reaktionszone so wählen, dass der Um- satz von MOX einen Wert von 70 % und insbesondere einen Wert von 60 % nicht ü- berschreitet. Üblicherweise wird man jedoch die Reaktion bis zu einem Umsatz von wenigstens 20 % und vorzugsweise wenigstens 40 % MOX führen. Die hierfür erforderlichen Verweilzeiten liegen in der Regel im Bereich von 30 Minuten bis 5 Stunden und insbesondere im Bereich von 60 Minuten bis 3 Stunden.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck, beispielsweise bis 200 bar und vorzugsweise bis 150 bar. Sofern die Reaktionszone als Rührkesselkaskade ausgestaltet ist, arbeitet man üblicherweise bei Normaldruck oder bei einem geringfügig erhöhten oder verringerten Druck, beispielsweise bei 0,8 bar bis 50 bar und vorzugsweise bei 0,9 bar bis 10 bar. Bei Ausgestaltung der Reaktionszone als Strömungsrohr hat es sich bewährt, die Umsetzung bei erhöhtem Druck, beispielsweise im Bereich von 10 bar bis 200 bar, vorzugsweise im Bereich von 50 bar bis 150 bar und speziell im Bereich von 60 bar bis 120 bar durchzuführen.
Die Aufarbeitung des die Verbindung I enthaltenden Reaktoraustrags (Produktstrom) kann in an sich üblicher Weise, z. B. auf destillativem Wege, erfolgen. Hierbei werden Leichtsieder wie MOX und DOX von der Zielverbindung I abgetrennt.
Überraschenderweise erreicht man besonders gute Ausbeuten an Zielverbindung I, wenn man den Produktstrom zur Entfernung leichtflüchtiger Bestandteile einer Entspannungsverdampfung unterwirft.
Für die Entspannungsverdampfung entspannt man den noch heißen Reaktoraustrag unmittelbar nach Verlassen der Reaktionszone in eine Zone mit geringem Druck, bei- spielsweise einem Druck unterhalb 500 mbar, vorzugsweise unterhalb 100 mbar und insbesondere im Bereich von 1 bis 20 mbar. Die Temperaturen in der Verdampferzone liegen vorzugsweise im Bereich von 30 bis 160 °C und insbesondere im Bereich von 40 bis 100 °C. Insbesondere führt man die Entspannungsverdampfung ohne zusätzlichen Wärmeeintrag durch. Die Durchführung der Entspannungsverdampfung kann in an sich üblicher Weise, beispielsweise in einem Gas-Flüssig-Abscheider erfolgen. Bei der Entspannungsverdampfung werden in der Regel wenigstens 30 %, vorzugsweise wenigstens 40 %, z. B. 40 bis 95 %, insbesondere 40 bis 80 % und speziell 50 bis 70 % der im Produktstrom enthaltenen Leichtsieder, beispielsweise nicht umge- setzte Edukte II und III, verdampft. Der Rückstand wird vorzugsweise zur weiteren Aufreinigung einer Kurzweg-Destillation, beispielsweise in einem Dünnschichtverdampfer, wie Fallfilmverdampfer, z. B. Fallstromverdampfer, Wendelrohrfallfilmverdampfer, weiterhin Rotorverdampfer, z. B. Sambayverdampfer unterworfen. Die Temperaturen bei der Kurzweg-Destillation werden üblicherweise Werte von 160 °C und insbesondere 140 °C nicht überschreiten und liegen bevorzugt im Bereich von 80 °C bis 140 °C. Bezüglich des Drucks gilt das zuvor für die Entspannungsverdampfung Gesagte. Alternativ kann die Aufarbeitung auch ausschließlich durch eine Kurzweg-Destillation in der hier beschriebenen Weise erfolgen. Die Verweilzeit in dem Entspannungsverdampfer liegt in der Regel im Bereich von 1 Minute bis 30 Minuten und insbesondere im Bereich von 2 Minuten bis 10 Minuten.
Auf diese Weise erhält man ein Produkt I, das weniger als 10 %, vorzugsweise weniger als 5 % und insbesondere bis 1 % Leichtsieder enthält. Die auf diese Weise abgetrennten Leichtsieder bestehen im Wesentlichen aus MOX und DOX sowie gegebe- nenfalls verwendetem organischem Lösungsmittel und können daher in die Reaktionszone zurückgeführt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung verdeutlichen, ohne sie jedoch einzuschränken.
Beispiel 1
1. Umsetzung von 3-lsopropyl-1 ,5-dihydro-[1 ,3]-dioxepin-3-methyl-4-n-butoxy-7- oxa-2-azabicyclo-[2.2.1]-hepten-2(DAA) zu 1.5-Dihydro-3-isopropyl-8-methyl- [1 ,3]-dioxepin-[5,6-c]-pyridin-9-ol als Hydrochlorid (DOPxHCI).
Variante a:
148,5 g DAA wurden in 380 g Tetra hydrofu ran gelöst und mit 45 g Wasser so- wie mit 5,1 g Eisessig versetzt. Man rührte die Lösung 4 Stunden bei 60°C und Normaldruck. Eine Analyse der Reaktionsmischung ergab einen Umsatz an DAA von 43 % bei einer Selektivität bzgl. DOP von 97 %.
In die so erhaltene Lösung leitete man beginnend bei einer Temperatur von 60°C innerhalb 1 ,5 h 0,9 mol gasförmiges HCI, ein. Während der Zugabe wurde nicht mehr gerührt. Die Mischung kühlte hierbei auf 20 °C ab, wobei sich ein Feststoff bildete. Der so erhaltene Feststoff wurde über eine Nutsche abgesaugt und mit wenig eiskaltem Tetrahydrofuran (etwa 1 ,5 Gewichtsteile, bezogen auf den erhaltenen Feststoff) gewaschen. Man erhielt auf diese Weise 113 g elementaranalytische reine Kristalle mit einer Farbzahl von APHA 38. Dies entspricht einer Ausbeute von 87,5 % (reiner Feststoff).
Die Mutterlauge enthielt weiteres DOPxHCI und geringe Mengen an Pyridoxin- Hydrochlorid.
Über den gesamten Ansatz (inkl. Mutterlauge) betrug die Ausbeute an DOPxHCI 96 % bei einer molaren Wiederfindung von 99 % (3 % Ausbeute an Pyridoxin-Hydrochlorid).
Variante b:
In einem Rührkessel (Scheibenrührer) mit Doppelmantel und Brüdenkondensator wurden 1200 g DAA in 1467 g Tetrahydrofuran und 320 g Wasser gelöst. Es wurden 37 g konzentrierte Essigsäure (Eisessig) zugegeben. Die Lösung wurde bei 60 °C 4 h gerührt. Bei einer spezifischen Rührleistung von 1 ,6 W/kg
Reaktionsgemisch wurden 214 g gasförmige HCI innerhalb von 2 h in die Lösung eingeleitet, wobei unter den Rührer dosiert wurde. Hierbei fiel DOPxHCI als Feststoff aus. Gleichzeitig wurde die Lösung mit 30 K/h von 60 °C auf 30 °C und danach mit 10 K/h von 30 °C auf 20 °C abgekühlt. Nach Ende der HCI- Dosierung wurde die Suspension mit 20 K/h weiter auf 0 °C abgekühlt. Anschließend wurde der Feststoff über eine Nutsche von der Mutterlauge abgetrennt, mit 1320 g kaltem Tetrahydrofuran gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Es wurden 850 g trockener, weißer Feststoff erhalten. Die Analyse des Feststoffes ergab eine Reinheit bezüglich DOPxHCI von > 99.5 Gew.-% und eine Ausbeute bezogen auf eingesetztes, reines DAA von 92.2 %. Die APHA-Farbzahl des Feststoffes lag bei 3. In der Mutterlauge wurden 0,8 Gew.- % DOPxHCI und 1.5 Gew.-% VB6xHCI gefunden. Damit ergab sich eine Gesamtausbeute an DOPxHCI und VB6xHCI bezogen auf eingesetztes, reines DAA von > 98%.
Zur Aufarbeitung der Mutterlauge wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert, wobei man über Kopf ein säurefreies THF-Wasser-Azeotrop erhielt. Dieses wurde in einem zweiten Schritt in der Reaktion/Fällung eingesetzt, ohne dass sich Ausbeute- oder Reinheitseinbußen ergaben.
Umsetzung von DOPxHCI zu Pyridoxin-Hydrochlorid
Variante a:
In einem Reaktionsgefäß mit Destillationsapparatur wurde das in Schritt 1 (Variante a) erhaltene DOPxHCI in 0.1 N-Salzsäure unter Erwärmen gelöst, wobei man eine Konzentration von etwa 13 Gew.-% einstellte. Anschließend senkte man den Druck unter Beibehaltung der Temperatur auf 400 mbar ab und hielt die Temperatur weitere 2 Stunden bei. Hierbei destillierte Isobutyraldehyd und
Wasser als Azeotrop ab. Eine HPLC-Untersuchung der noch heißen Reaktionslösung ergab eine Ausbeute an Pyridoxin-Hydrochlorid, bezogen auf eingesetztes DOPxHCI von 94 %. Beim Abkühlen auf 0°C kristallisierte Pyridoxin- Hydrochlorid aus. Das Kristallisat wurde abfiltriert und mit wenig eiskalter Salz- säure gewaschen. Das so erhaltene Produkt wies eine Reinheit von > 92% auf.
Variante b:
442 g THF-feuchtes DOPxHCI aus Stufe 1 (Variante b) wurde bei 50°C in 0.1 molarer Salzsäure in einer Menge gelöst, dass man eine Konzentration von etwa 28 Gew.-% erhielt. Anschließend senkte man den Druck in der Apparatur auf 200 mbar, leitete zunächst Wasserdampf (T = 120°C) und dann flüssiges Wasser ein und erwärmte gleichzeitig auf etwa 60°C. Hierbei destillierte zunächst noch Restmengen an Tetrahydrofuran und anschließend ein Isobutyral- dehyd-Wasser-Azeotrop ab. Es wurde so viel Wasserdampf und Wasser einge- leitet, dass das Massenverhältnis von Wasser zu DOPxHCI 6:1 betrug. Die Einleitzeit für Dampf und Wasser betrug etwa 3 h. Anschließend stellte man die Zufuhr von Wasserdampf ab und engte auf eine Konzentration, bezogen auf Pyridoxin-Hydrochlorid, von etwa 32 Gew.-% ein. 5
Die noch heiße Lösung wurde bei Temperaturen im Bereich von etwa 55 bis 60°C über eine Aktivkohle-Säule geleitet. Die dabei erhaltene noch heiße Lösung wurde anschließend unter Verwendung eines Rührkessels mit einem 3- stufigen Schrägblattrührer (Leistungseintrag 0.25 Watt/kg) langsam (etwa 10 o K/h) bis auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt. Hierbei kristallisierte Pyridoxin-Hydrochlorid aus.
Der Feststoff wurde über eine Saugfilter-Nutsche abfiltriert und mit wenig Eiswasser (0.5 Gewichtsteile Wasser bezogen auf 1 Gewichtsteil Feststoff) gewa- 5 sehen. Hierbei erhielt man Pyridoxin-Hydrochlorid in einer Menge von 208 g
(bezogen auf DOPxHCI) mit einer Reinheit von > 99 %.
Die Mutterlauge enthält noch etwa 8 Gew.-% VB6xHCI, das durch Einengen der Mutterlauge unter vermindertem Druck und anschließende Kristallisation teil- 0 weise als Feststoff gewonnen werden kann.
Beispiel 2 (Vergleich): Umsetzung von DAA zu DOPxHCI ohne Zusatz von Wasser
0.5 mol DAA wurden in 380 g Tetrahydrofuran gelöst und mit 5,1 g Eisessig versetzt. 5 Die Lösung wurde 2,5 h bei 60°C und Normaldruck gerührt. Eine Analyse der Reaktionsmischung mittels HPLC ergab einen Umsatz von DAA von etwa 9 % bei einer Selektivität von 38 %, bezogen auf DOP.
Anschließend leitete man unter den in Beispiel 1 , Schritt 1 (Variante a), angegebenen Bedingungen 0,9 mol gasförmiges HCI in die Reaktionsmischung ein. Hierbei kristallisierte DOPxHCI aus. Der Feststoff wurde wie oben beschrieben abfiltriert und mit wenig Tetrahydrofuran nachgewaschen. Man erhielt auf diese Weise 100 g kristallines Produkt mit einer Farbzahl von APHA 416. Unter Berücksichtigung der in der Mutterlauge enthaltenen Produktanteile lag die Selektivität bzgl. DOPxHCI bei 84 %. Die mo- lare Wiederfindung lag nur bei 84 %. Beispiel 3
Umsetzung von DAA zu DOPxHCI ohne Säurekatalyse
0.5 mol DAA wurden in 380 g Tetrahydrofuran gelöst und mit 45 g Wasser versetzt. Die Lösung wurde 4 h bei 60°C und Normaldruck gerührt. Die Analyse der Reaktionsmischung mittels HPLC ergab einen DAA-Umsatz von 15 % bei einer Selektivität bzgl. DOP von 55 %.
In die so erhaltene Reaktionslösung leitete man in der für Beispiel 1 (Variante a), Schritt 1, beschriebenen Weise 0,9 mol gasförmiges HCI in die Reaktionsmischung ein. Beim Abkühlen kristallisierte DOPxHCI aus. Der so erhaltene Feststoff wurde über eine Nutsche abfiltriert und mit wenig Tetrahydrofuran nachgewaschen. Man erhielt auf diese Weise 75 g DOPxHCI mit einer Farbzahl von APHA 54.
Über den gesamten Ansatz ergab sich eine Selektivität bzgl. der DOPxHCI-Bildung von 95 % bei einer molaren Wiederfindung von 97 % (2 % Pyridoxinhydrochlorid).

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin und seinen Säureadditionssalzen, umfassend:
5 i. Lösen einer Verbindung der allgemeinen Formel I
worin
R1 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht und o R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl bedeuten, oder R2 und R3 mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8- gliedrigen, gesättigten Cyclus bilden, in einer Mischung aus einem organischen, mit Wasser zumindest teilweise mischbaren Lösungsmittel und Wasser und Behandeln der so er- 5 haltenen Lösung von I bei erhöhter Temperatur gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge einer Säure, bis zumindest ein Teil der Verbindung I in die Verbindung II
0 worin R2 und R3 die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, umgewandelt ist;
ii. Fällung der Verbindung II oder ihres Säureadditionssalzes aus der in
Schritt i. erhaltenen Lösung durch Zugabe eines Fällungsmittels und Iso- 5 lierung der Verbindung II oder ihres Säureadditionssalzes; und
iii. Umwandlung der in Schritt i. erhaltenen Verbindung II oder ihres Säureadditionssalzes in Pyridoxin oder in ein Säureadditionssalz des Pyridoxins. 0
2. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei das in Schritt i. eingesetzte, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel 0.5 bis 10 mol Wasser je mol-Verbindung I enthält.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei man in Schritt ii. 0.01 bis 1 mol einer aliphatischen Carbonsäure, pro mol-Verbindung I einsetzt.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei in Schritt i. die Umsetzung der Verbindung I solange fortgeführt wird bis 20 bis 80 % der Ver- bindung I in die Verbindung II umgewandelt sind.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Fällungsmittel Chlorwasserstoff, gegebenenfalls in Form wässriger Salzsäure, ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das mit Wasser zumindest teilweise mischbare, organische Lösungsmittel ausgewählt ist unter Ethern, Etheralkanolen, Cι-C5-Alkanolen und deren Mischungen.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, wobei man in Schritt ii. gasförmige Salzsäu- re in die in Schritt i. erhaltene Reaktionsmischung einleitet.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei man in Schritt ii. während der Zugabe des Fällungsmittels die Temperatur der Reaktionsmischung absenkt.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei man in Schritt iii. die Verbindung II bzw. ihre Säureadditionssalz mit einer wässrigen Mineralsäure bei erhöhter Temperatur behandelt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die wässrige Mineralsäure 0.01 bis 1 molare Salzsäure ist.
11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, wobei man in Schritt iii. die bei der Umsetzung entstehende Verbindung R2R3C=O, aus dem Reaktionsgemisch entfernt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei man in Schritt iii. zur Entfernung der Verbindung R2R3C=O, Wasserdampf gegebenenfalls im Gemisch mit flüssigem Wasser, in die Reaktionsmischung einleitet.
13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die insgesamt eingetragenen Menge an Wasser etwa 1 bis 50 Gewichtsteile, bezogen auf ein Gewichtsteil II beträgt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, wobei man die Umsetzung in Schritt iii. bei vermindertem Druck durchführt.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 14, wobei die Umsetzung in Schritt iii. bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 70°C erfolgt.
16. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei man Pyridoxin aus der in Schritt iii. erhaltenen Reaktionsmischung durch Kristallisation als
Säureadditionssalz gewinnt.
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