DE2138122B2 - Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin - Google Patents

Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin

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Description

Das D-Penicillamin besitzt wertvolle therapeutische Eigenschaften. Es ist beispielsweise Wirkstoff wichtiger Arzneimittel zur Behandlung des Morbus Wilson, der Defektschizophrenie, der Sklerodermie, der Cystinurie, der chronisch aggressiven Hepatitis, insbesondere aber zur Basistherapie der rhematischen Arthritis, und findet auch Verwendung als Antidot bei Schnwermetallvergiftungen.
Es ist bekannt, die optisch aktiven Isomeren D-Penicillamin oder L-Penicillamin durch Spaltung des Razemats D,L-Penicillamin mittels optisch aktiver Basen zu gewinnen und als optisch aktive Hifsbasen d-Pseudoephedrin, 1-Ephedrin oder Alkaloide, wie Brucin, zu verwenden. Zur Ausführung der Razematspaltung wird das D,L-Penicillamin als Derivat eingesetzt. Geeignete Derivate sind insbesondere Thiazolidin-4-carbonsäuren (US-PS 24 50 784).
Dieses Verfahren zur Spaltung des Razemats D,L-Penicillamin ist jedoch wenig befriedigend. Es werden als Hilfsbasen entweder Verbindungen verwendet, die, wie die Alkaloide, stark toxisch sind, oder solche, wie das d-Pseudoephedrin oder das 1-Ephedrin, deren diastereomere Salze mit dem L-Penicillamin die schwerer löslichen sind, so daß diese aus den Mischungen auskristallisieren, während die die eigentlich gewünschte D-Form des Penicillamin-Derivats enthaltenden diastereomeren Salze aus der verbleibenden Mutterlauge gewonnen werden müssen und verhältnismäßig unrein anfallen.
Es wurde nun das Verfahren gemäß Patentanspruch 1 gefunden. Bei diesem Verfahren ist dasjenige diastereomere Salz das schwerer lösliche, das die gewünschte D-Form des Penicillamine enthält. Das D-Penicillamin fällt in erheblich höherer Reinheit und höherer Ausbeute als bei dem bekannten Verfahren an.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das D,L-Penicillamin zunächst in geeignete Derivate übergeführt, und zwar entweder in die
D.L-Formyl^^S.S-tetramethyl-thiazolidin^-carbonsäure oder in die D,L-3-Formyl-2,2-pentamethylen-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure. Diese Thiazolidin-4-carbonsäuren können in einfacher Weise aus D1L-Penicillamin durch Umsetzung mit den entsprechenden Carbonylverbindungen und Überführung in die N-Formyl-Verbindungen hergestellt werden (The Chemistry of Penicilline, Princeton University Press, 1949).
Als Lösungsmittel können bei der Razemattrennung außer Wasser vor allem organische Lösungsmittel, zum Beispiel Alkohole, aliphatische Kohlenwasserstoffe, haiogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, Äther, Ketone, Ester und aromatische Kohlenwasserstoffe verwendet werden-, vorzugsweise werden Benzol, Toiuol, Äthylacetat, n-Butylacetat und Propanol-(2) oder deren Gemische verwendet.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man zweckmäßigerweise so vorgehen, daß man das D1L- Penicillamin in die genannten Derivate überführt und diese in Wasser oder vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch löst und diese Lösung, gegebenenfalls unter Erwärmen, mit 1-Norephedrin, gegebenenfalls gelöst in einem organischen Lösungsmittel, versetzt, wobei häufig sofort, unter Umständen erst nach längerem Stehen, gegebenenfalls bei niedriger Temperatur nach Animpfen, das schwerer lösliche Salz aus dem D-Penicillamin-Derivat und 1-Norephedrin ausfällt, während das diastereomere Salz des optischen Antipoden oder das razemische Gemisch beziehungsweise Gemische hiervon in der Mutterlauge verbleiben. Man kann aber auch umgekehrt verfahren und die Lösung des 1-Norephedrins mit dem Derivat des razemischen Penicillamine, das gegebenenfalls in einem Lösungsmittel gelöst ist, versetzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhaft unter Einsatz von 0,1 bis 3 Mol, vorzugsweise 0,5 bis 1,1 Mol, 1-Norephedrin je Mol Razemat durchgeführt. In allen Bereichen fällt das schwerer lösliche Salz aus dem D-Penicillamin-Derivat und 1-Norephedrin aus. Diese Fällung ist bei Einhaltung etwa stöchiometrischer Mengen nahezu quantitativ. Bei Anwendung von weniger als 0,5 Mol optisch aktiver Base verbleiben in der Mutterlauge Razemat und optischer Antipode. Verwendet man je Mol Razemat 0,5 bis weniger als 1 Mol des 1-Norcphedrins, enthält die Mutterlauge außer dem optischen Antipoden noch diastereomeres Salz. Setzt man je Mol Razemat mehr als 1 Mol optisch aktive Base ein, so enthält die Mutterlauge neben diastereomerem Salz noch optisch aktive Base.
Die bei der Umsetzung anfallenden diastereomeren Salze aus dem D-Penicillamin-Derivat und Norephedrin können auf Grund der sehr günstigen Löslichkeitsverhältnisse auf einfache Weise, zum Beispiel durch Filtration, Eindampfen der Mutterlaugen und Reinigung durch Umkristallisation, in reiner Form gewonnen werden.
Die Spaltung des gewonnenen diastereomeren Salzes wird in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit vorzugsweise wäßrigen Mineralsäuren, zum Beispiel verdünnter Salzsäure, vorgenommen, wobei zunächst die optisch aktive Base in From des mineralsauren Salzes zurückgewonnen und das D-Penicillamin-Derivaterhalten wird.
Die Spaltung des Penicillamin-Derivats erfolgt wiederum in an sich bekannter Weise durch saure Hydrolyse.
In analoger Weise kann aus der Mutterlauge der Razematspaltung der optische Antipode des D-Penicillamins gewonnen werden. Es ist jedoch auch möglich, das in der Mutterlauge vorliegende diastereomere Salz aus dem L-Penicillamin-Derviat und dem 1-Norephedrin, beispielsweise durch Behandeln mit verdünnter Salzsäure, zu spalten, das so gewonnene L-Penicillamin-Derivat in an sich bekannter Weise zu razeniisieren und erneut in die Razematspaltung einzusetzen.
In den folgenden Beispielen ist das Drehvermögen
2t 38 122
der Substanzen stets als spezifische Drehung [«] in Grad · cm3/dm · g angegeben. Prozentangaben bedeuten Gewichtsprozente.
Beispiel 1
In einem 50-1-Glasreaktionsgefäß, versehen mit Rührer, Rückflußkühler, Tropftrichter, Gaseinleitungsrohr und Bodenablaßventil, wurden 3,26 kg (15 Mol) D.L-S-Formyl-^ÄS-tetramethyl-thiazolidin-^carbonsäure, erhalten durch Umsetzung von 3 kg D,L-Penicillamin-hydrochlorid (16 Mol) mit 2,8 kg Aceton (50 Moi) und anschließende Formylierung mit einem Gemisch aus Ameisensäure und Acetanhydrid unter gleichzeitiger Neutralisation mit Natriumacetat, in 201 Äthylacetat unter Erwärmen auf 500C gelöst. Dieser Lösung wurden unter Rühren und weiterem Erwärmen 3,28 kg (1,05 · 15 Mol) I-Norephedrin, gelöst in 7 I Äthylacetat, zugesetzt, wobei ein Temperaturanstieg um 5° C zu beobachten war. Nach wenigen Minuten fiel das diastereomere Salz aus D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethylthiazolidin-4-carbonsäure und I-Norephedrin aus. Bei Erhitzen unter Rückfluß wurde noch eine halbe Stunde gerührt. Nach dem Abkühlen wurde abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit etwa 3 I Äthylacetat nachgewaschen und unter vermindertem Druck bei etwa 50° C getrocknet. Die Ausbeute betrug 2,75 kg diastereomeres Salz, entsprechend 98%. Das Salz hatte einen Schmelzpunkt von 200 bis 204° C und eine spezifische Drehung von +33°.
Aus der Mutterlauge fiel beim Abdampfen zur Trockne rohes diastereomeres Salz aus L-3-Formyl- ^,S.S-tetramethyl-thiazolidin^-carbonsäure und I-Norephedrin an. Aus diesem wurde das reine Salz vom Schmelzpunkt 116° C und der spezifischen Drehung von -74,6° durch Umkristallisation aus Propanol-(2) gewonnen.
2,75 kg des diastereomeren Salzes aus D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure und 1-Norephedrin wurden bei 25° C nacheinander mit 101 destilliertem Wasser und 1 1 konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach einstündigem Rühren wurde abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit 2 1 destilliertem Wasser nachgewaschen und bei 50° C unter vermindertem Druck getrocknet. Die Ausbeute betrug 1,49 kg
D-S-Formyl^^.S-tetramethyl-thiazolidin^-carbonsäure, entsprechend 92%. Die Säure hatte einen Schmelzpunkt von 183 bis 184° C und eine spezifische Drehung von +53°. Aus der Mutterlauge ergaben sich nach dem Abdampfen zur Trockne und Umkristallisieren aus Propanol-(2) 1,19 kg I-Norephedrin. HCI vom Schmelzpunkt 172 bis 174° C.
1,49 kg D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure wurden zu 91 15prozentiger Salzsäure gegeben, die auf 70° C erhitzt war. Unter Abdestillieren des freiwerdenden Acetons wurde noch 2 Stunden auf gleicher Temperatur gehalten. Nach dem Abdampfen zur Trockne in einem 50-1-Rotationsverdampfer ergeben sich 1,08 kg rohes D-Penicillamin · HCl.
Die 1,08 kg D-Penicillamin · HCl wurden in 8,71 96prozentigem Alkohol gelöst und mit 0,59 kg (5,8 Mol) Triäthylamin versetzt, wobei das freie D-Penicillamin ausfiel. Nach Absaugen, Nachwaschen mit 96prozentigem Alkohol und Trocknen unter vermindertem Druck bei 50°C ergaben sich 0,78 kg D-Penicillamin vom Schmelzpunkt 212 bis 214°C und der spezifischen Drehung -62,8°.
Die Aufarbeitung des rohen diastereomeren Salzes, das die L-Form enthielt, erfolgte in analoger Weise. Es ergaben sich 1,3 kg L-3-Formyl-2,2,5,5-ietramethylthiazolidin-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 182 bis 184° C und der spezifischen Drehung -53°.
1,3 kg L-S-Formyl^S.S-tetrameihyl-thiazolidin^-
s carbonsäure wurden in 4,5 1 Toluol gelöst und mit 30 ml Essigsäureanhydrid versetzt Diese Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur kristallisierte reine D,L-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure aus. Es ergaben sich 1,25 kg der Säure. Sie hatte einen Schmelzpunkt von 140 bis 1420C und zeigte keine optische Drehung.
Beispiel 2
In einem 1-1-Mehrhalskolben, versehen mit Rührer, Tropftrichter, Gaseinleitungsrohr und Rückflußkühler wurden 43,5 g (0,2 Mol) D,L-3-Formyl-2Ä5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure in 300 ml Äthylacetat unter Erwärmen auf 50° C gelöst. Dieser Lösung wurden portionsweise innerhalb von 5 Minuten 16,7 g (0,11 Mol) I-Norephedrin zugesetzt. Dann wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit 150 ml Äthylacetat nachgewaschen und unter vermindertem Druck bei 50°C getrocknet. Die Ausbeute an dem diastereomeren Salz aus der D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure und dem I-Norephedrin betrug 33,9 g, entsprechend 92%. Das Salz hatte einen Schmelzpunkt von 202 bis 204°C und eine spezifische Drehung von +31°. Die Spaltung des Salzes erfolgt wie nach Beispiel 1. Es ergaben sich 10 g D-Penicillamin vom Schmelzpunkt 212 bis 214°C und der spezifischen Drehung —62,7°.
J5 B e i s ρ i e 1 3
Es wurde wie nach Beispiel 2 verfahren, jedoch wurde Propanol-(2) als Lösungsmittel verwendet. Es ergaben sich 33,1 g, entsprechend 90%, des diastereomeren Salzes. Aus diesem wurden 9,7 g D-Penicillamin vom Schmelzpunkt 211 bis 213°C und der spezifischen Drehung -62,7° erhalten.
Beispiel 4
Es wurde wie nach Beispiel 2 verfahren, jedoch wurde Toluol als Lösungsmittel verwendet. Es ergaben sich 32 g, entsprechend 87%, des die D-Form des Penicillamin-Derivats enthaltenden diastereomeren Salzes. Dieses hatte einen Schmelzpunkt von 201 bis 202°C und eine spezifische Drehung von + 31,8°.
Beispiel 5
Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurden 21,8 g (0,1 Mol) D,L-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure und 15,1 g (0,1 Mol) I-Norephedrin eingesetzt und Aceton als Lösungsmittel verwendet. Es ergaben sich 28,5 g, entsprechend 78%, des die D-Form des Penicillamin-Derivats enthaltenden diastereomeren Salzes. Dieses hatte einen Schmelzpunkt von 200 bis 204°C und eine spezifische Drehung von +3Γ.
Beispiel 6
Es wurde wie nach Beispiel 5 verfahren, jedoch wurde Dioxan als Lösungsmittel verwendet. Es ergaben sich 28 g, entsprechend 75%, des die D-Form des Penicillamin-Derivats enthaltenden diastereomeren Salzes. Das Salz hatte einen Schmelzpunkt von 195 bis 196° C und eine spezifische Drehung von +30,7.
Beispiel 7
Es wurde wie nach Beispiel 5 verfahren, jedoch wurde Benzol als Lösungsmittel verwendet. Es ergaben sich 33 g, entsprechend 90%, des die D-Form des Penicillamin-Derivats enthaltenden diastereomeren Salzes. Das Salz hatte einen Schmelzpunkt von 197 bis 201'3C und eine spezifische Drehung von +31°.
Beispiel 8 )0
Es wurde wie nach Beispie! 5 verfahren, jedoch wurde Tetrachlorkohlenstoff als Lösungsmittel verwendet. Es ergaben sich 34 g, entsprechend 93%, des die D-Form des Penicillamin-Derivats enthaltenden diastereomeren Salzes. Das Salz hatte einen Schmelzpunkt von 200 bis 201°C und eine spezifische Drehung von +35°.
Beispiel 9
Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch von 51,4 g (0,2 Mol) D,L-3-Formyl-2,2-pentamethylen-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure und 302, g (0,2 MoI) 1-Norephedrin ausgegangen. Das gewonnene Salz aus D-S-Formyl^-pentamethylen-S.S-dimethyl-thiazoli-
din-4-carbonsäure und I-Norephedrin hatte eine spezifische Drehung von +26° und einen Schmelzpunkt von 189 bis 19TC. Die Ausbeute betrug 33 g, entsprechend 81%.
Beispiel 10
Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben verfahren, jedoch von 51,4 g (0,2 Mol) D,L-3-Formyl-2,2-pentamethylen-S.S-dimethyl-thiazolidin^-carbonsäure und
15,1 g (0,1 Mol) 1-Norephedrin ausgegangen. Das gewonnene Salz aus D-S-Formyl^^-pentamethylen-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure und I-Norephedrin hatte eine spezifische Drehung von +25" und einem Schmelzpunkt von 190 bis 191°C. Die Ausbeute betrug 31 g, entsprechend 76%. Die Spaltung des Salzes erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben. Die hierbei gewonnene D-S-Formyl^^-pentamethylen-S.S-dimethyf-thiazolidin-4-carbonsäure hatte eine spezifische Drehung von +62,2° und einen Schmelzpunkt von 191 bis 192°C. Hieraus wurden durch Spaltung wie in Beispiel 1 beschrieben 9 g D-Penicillamin vom Schmelzpunkt 202 bis 205° C und der spezifischen Drehung -62,5° erhalten.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin aus D1L-Penicillamin durch Razematspaltung mittels einer optisch aktiven Hilfsbase ausgehend von Thiazolidin-4-carbonsäuren als D,L-Penicil!amin-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man D,L-3-Formyl-2^,54-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure oder D,L-Formyl-2^-pentamethylen-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure einsetzt und die Razematspaltung mittels I-Norephedrin ausführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man je Mol Razemat 0,1 bis 3 Mol, vorzugsweise 0,5 bis 1,1 Mol, 1-Norephedrin einsetzt
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