DE60030428T2

DE60030428T2 - 4-cyano-3-hydroxy-butanoyl hydrazine, derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE60030428T2
Application number: DE60030428T
Authority: DE
Inventors: Rawle I. Haslett HOLLINGSWORTH; Guijun Hamden WANG
Original assignee: Michigan State University MSU
Current assignee: Michigan State University MSU
Priority date: 1999-05-24
Filing date: 2000-04-25
Publication date: 2006-12-21
Anticipated expiration: 2020-04-26
Also published as: WO2000071503A1; CA2365859C; EP1180095A1; ATE338026T1; KR100472806B1; EP1180095B1; JP2003500379A; DE60030428D1; EP1180095A4; KR20010105381A; AU4662900A; CA2365859A1; JP3759411B2; US6114566A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuen 4-Cyano-3-hydroxybutanoyl-hydraziden, welche Zwischenprodukte bei der Herstellung von medizinisch wichtigen chiralen Verbindungen, insbesondere (R)-3-Hydroxy-4-trimethylaminobuttersäure (L-Carnitin) und (R)-4-Amino-3-hydroxybuttersäure (GABOB) sind. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Herstellung von chiralen Verbindungen.
(R)-3-Hydroxy-4-trimethylaminobuttersäure (L-Carnitin) 1 und (R)-4-Amino-3-hydroxybuttersäure (GABOB) 2 (1A und 1B) haben eine sehr große medizinische Bedeutung. L-Carnitin ist ein sehr wichtiges Zwischenprodukt in der Lipidbiosynthese. Es dient als Träger zum Transportieren von Fettsäuren in Mitochondrien zur Oxidation. Da die Fettsäureoxidation ein entscheidender Schritt ist, durch den Zellen Energie gewinnen, ist Carnitin für den Energiehaushalt der Zelle wichtig. Defekte bei der Biosynthese von L-Carnitin führen zu schweren neurologischen Problemen. Die zwei Hauptanwendungen von L-Carnitin liegen auf dem Gebiet der Sportmedizin und der Kinderernährung. Es gibt mehrere medizinische Indikationen, für welche L-Carnitin verschrieben werden kann (Goa, K. L., et al. Drugs 34, 1 (1987); Guarnieri, G., et al., Amer. J. Clin. Nutr. 33, 1489 (1980); und Thomsen, J. H., et al., Amer. J. Cardiol. 33, 300 (1979)). (R)-4-Amino-3-hydroxybuttersäure (GABOB) ist eine wohlbekannte Arzneimittelsubstanz, die als Agonist von Gamma-Aminobuttersäure (GABA) wirkt. Sie hat sich als wirksam bei der Behandlung mit einer Reihe von klinischen Zuständen erwiesen, zu denen Schizophrenie und andere auf dem Charakter beruhende Krankheiten (Chapoy, P. R., et al., New Engl. J. Med. 303, 1389 (1980); und Takano, S., et al., Tetrahedron Lett, 28, 1783 (1987)), Epilepsie und andere Krankheiten, die zu schweren Krämpfen führen, (Pinelli, P., Farmaco, Ed. Sci. 25, 187 (1970); und Demaio, D., et al., Acta Neurol. 16, 366 (1961)) gehören. Erforscht wurde auch ihre Verwendung zur Besserung einiger klinischer Zustände, die bei Kindern beobachtet werden (Buscaino, G. A., et al., Acta Neurol. 16, 748 (1961); und Comber, R. N., et al., J. Org. Chem. 52:2311 (1987)), Gärung (Fuganti, C., et al., Tetrahedron Lett, 27:2061 (1986); Kulla, H. G., Chimia, 45, 81 (1991); Kasai, N., et al., Tetrahedron Lett. 33, 1211 (1992); Hashiguchi, S., et al., Synthesis 403 (1992); Lu, Y, et al., Tetrahedron Asymmetry 1 707 1990); Bianchi, D., et al., J. Org. Chem. 53, 104 (1988); Gopalan, A. S., et al., Tetrahedron Lett. 25, 5235 (1984)), asymmetrische Synthese aus Naturprodukten (Bols, M., et al., Tetrahedron Lett. 48:319 (1992); Bellamy, F. D., et al., Tetrahedron Lett, 31, 7323 (1990); Rajashekhar, B., et al., J. Org. Chem. 50, 5480 (1985); Bose, D. S., et al., Synth. Commun. 19, 3313 (1989); Pellegata, R., et al., Tetrahedron Lett. 41, 5607 (1985); Bock, K., et al., Acta Chem. Scand. Ser. B37, 341 (1983); Jung, M. E., et al., J. Am. Chem. Soc. 102, 6304 (1980)), und katalytische asymmetrische Synthese (Kolb, H. C., et al., Tetrahedron Asymmetry 4, 133 (1993); Bubnov, Y. N., et al., Mendeleev Commun. 86 (1992); Braun, M., et al., Synthesis, 856 (1989); Rossiter, B. E., et al., J. Org. Chem. 49, 3707 (1984); Kabat, M. M., et al., Tetrahedron Asymmetry 8 2663 (1997); Lohray, B. B., et al., Tetrahedron Asymmetry 7, 2411 (1997); Bernabei, I., et al., Chem. Eur. J. 2, 826 (1996); Kitamura, M., et al., Tetrahedron Lett., 29, 1555 (1988); Sakuraba, S., et al., Chem. Pharm. Bull, 43, 738 (1995)). Es gibt jedoch nach wie vor einen Bedarf für unkomplizierte Synthesen, die einen signifikanten praktischen Nutzen aufweisen.
(S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton 3 (1C) ist ein chirales Zwischenprodukt mit 4 Kohlenstoffatomen, welches in hoher Ausbeute und sehr hoher chiraler Reinheit aus einer Reihe von Kohlenhydratbausteinen erhalten werden kann, zu denen Lactose, Maltose und Maltodextrine gehören (Hollingsworth, R. I., Biotech. Ann. Rev. 2, 281 (1996); Huang, G., et al., Tetrahedron, 54 1355 (1998); und Hollingsworth, R. I., US-Patent Nr. 5,292,939 (1994)). Die in diesem Molekül vorhandenen Funktionalitäten machen seine Umwandlung in Carnitin und GABOB leicht möglich durch Einführen einer Trimethylammoniumgruppe in der 4-Stellung nach einer Ringöffnung des Lactons mit Bromwasserstoff unter Bildung der 4-Bromsäure 3A (1E) und anschließender Verdrängung der Bromgruppe mit Trimethylamin. Die Konfiguration in der 3-Stellung ist jedoch nicht die gewünschte. Das Synthetisieren dieser Moleküle mit der korrekten Konfiguration aus (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton erfordert die Inversion der 3-Hydroxylgruppe oder eine äquivalente Transformation. Aufgrund ihrer Stellung bezüglich der Carbonylgruppe führen Versuche, die 3-Hydroxylgruppe durch Aktivierung und Verdrängung zu invertieren, leicht zu einer Eliminierung unter Bildung von 2-(5H)-Furanon. Die Alkoholgruppe konnte selbst unter den mildesten basischen Bedingungen nicht modifiziert werden. Es war deshalb erforderlich, eine Alternative zu der Inversionsreaktion bereitzustellen.
Es ist deshalb eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Verfahren bereitzustellen, das zur Herstellung von L-Carnitin 1, (R)-3-Hydroxy-4-trimethylaminobuttersäure, und GABOB 2, (R)-4-Amino-3-hydroxybuttersäure führt. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf neue Zwischenverbindungen, die zur Herstellung der Verbin dungen 1 und 2 führen. Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren bereitzustellen, welches wirtschaftlich günstig und relativ leicht durchzuführen ist. Diese und andere Aufgaben werden unter Bezugnahme auf die folgende Beschreibung und die Abbildungen zunehmend deutlich.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen, bei denen es sich um 4-Cyano-3-hydroxybutanoyl-hydrazid handelt. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verbindung R-4-Cyano-3-hydroxybutanoyl-hydrazid.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung von 4-Cyano-3-hydroxybutanoyl-hydrazid, welches umfasst: Umsetzen von 4-Cyano-3-hydroxybuttersäure-alkylester, wobei Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, mit wasserfreiem Hydrazin in einem polaren organischen Lösungsmittel, um das 4-Cyano-3-hydroxybutanoyl-hydrazid in einem Reaktionsgemisch herzustellen; und Abtrennen des 4-Cyano-3-hydroxybutanoyl-hydrazids von dem Reaktionsgemisch, um das 4-Cyano-3-hydroxybutanoyl-hydrazid herzustellen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung von 4-Cyano-3-hydroxybutanoyl-hydrazid, welches umfasst: Umsetzen von 4-Cyano-3-hydroxybuttersäure-alkylester, wobei Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, mit wasserfreiem Hydrazin in absolutem Ethanol in Abwesenheit von Wasser, um das 4-Cyano-3-hydroxybutanoyl-hydrazid in einem Reaktionsgemisch als einen Niederschlag herzustellen; und Abtrennen des Niederschlags von dem Reaktionsgemisch, um das 4-Cyano-3-hydroxybutanoyl-hydrazid herzustellen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-3-hydroxynitril, welches umfasst: Umsetzen von 4-Cyano-3-hydroxybuttersäurealkylester, wobei Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, mit wasserfreiem Hydrazin in einem polaren organischen Lösungsmittel, um 4-Cyano-3-hydroxybutanoyl-hydrazid in einem Reaktionsgemisch herzustellen; Abtrennen des 4-Cyano-3-hydroxybutanoyl-hydrazids von dem Reaktionsgemisch, um das 4-Cyano-3-hydroxybutanoyl-hydrazid herzustellen; und Umsetzen von 4-Cyano-3-hydroxybutanoyl-hydrazid mit einem Decarboxylierungs- und Umlagerungsmittel, um das 4-Amino-3-hydroxybutyronitril als ein Salz in einem Reaktionsgemisch herzustellen; und Abtrennen des 4-Amino-3-hydroxybutyronitrils als ein Salz von dem Reaktionsgemisch.
Schließlich bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-3-hydroxybutyronitril, welches umfasst: Umsetzen von 4-Cyano-3-hydroxybuttersäure-alkylester, wobei Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, mit wasserfreiem Hydrazin in absolutem Ethanol in Abwesenheit von Wasser, um 4-Cyano-3-hydroxybutanoyl-hydrazid in einem Reaktionsgemisch als einen Niederschlag herzustellen; Abtrennen des Niederschlags von dem Reaktionsgemisch, um das 4-Cyano-3-hydroxybutanoyl-hydrazid herzustellen; und Umsetzen von 4-Cyano-3-hydroxybutanoyl-hydrazid mit salpetriger Säure, um das 4-Amino-3-hydroxybutyronitril als ein Salz in einem Reaktionsgemisch herzustellen; und Abtrennen des 4-Amino-3-hydroxybutyronitrils als ein Salz von dem Reaktionsgemisch.
Kurze Beschreibung der Abbildungen
1A bis 1E zeigen die verschiedenen Strukturen der vorliegenden Erfindung.
2 zeigt Schema 1 für die Synthese von Cyanoester 4 aus 3-Hydroxy-γ-butyrolacton 3.
3 zeigt Schema 2 für die nicht erfolgreiche Hoffman-Umlagerung des Amids und geschützten Amids.
4 zeigt Schema 3 für die Synthese von L-Carnitin und R-GABOB durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung.
Es wird ein unkomplizierter Weg zu L-Carnitin 1 und (R)-3-Hydroxy-4-trimethylaminobuttersäure 2, ausgehend von (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton 3 beschrieben, durch Addieren eines hochoxidierten Kohlenstoffatoms an einem Ende und gleichzeitiges Entfernen eines Kohlenstoffatoms von dem anderen Ende, wobei somit die Prioritäten der funktionellen Gruppen vertauscht werden. In diesem Verfahren wird das Lacton 3 in einen (R)-4-Cyano-3-alkoxyoxybutyratester 4 überführt, welcher dann durch Behandlung mit Hydrazin in das neue Acylhydrazid umgewandelt wird, welches sich leicht in das (R)-4-Amino-3-hydroxybutyronitril 8, eine Vorstufe von L-Carnitin 1 und GABOB 2, durch eine Curtius-Umlagerung unter Bedingungen umwandelt, die nicht zu einer Desaminierung führen.
Die vorliegende Erfindung vertauscht die Prioritäten der 1- und 4-Stellung in dem Zwischenprodukt mit 4 Kohlenstoffatomen, das durch (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton 4 wiedergegeben wird. Dies erfordert das Entfernen des 1-Kohlenstoffatoms und die Addition eines neuen Kohlenstoffatoms mit hoher Priorität in der 4-Stellung. Dies wurde erhalten, indem entweder zuerst das 1-Kohlenstoffatom entfernt und anschließend ein weiteres Kohlenstoffatom in der 4-Stellung addiert wurde oder ein weiteres Kohlenstoffatom in der 4-Stellung eingeführt und anschließend das 1-Kohlenstoffatom entfernt wurde. Die erste Vorgehensweise wurde bereits beschrieben (Wang, G., et al., J. Org. Chem., 64 1036 (1999). Hier beschreiben wir die zweite Vorgehensweise.
Das Lacton 3 (2, Schema 1) wurde in den (R)-4-Cyano-3-hydroxybuttersäure-ethylester 4, ein sehr nützliches synthetisches Zwischenprodukt überführt, welches für die Synthese von anderen Naturprodukten, wie HMG-coA-Reduktase-Inhibitoren verwendet wurde (Brower, P. L., et al., Tetrahedron Lett., 33 2279 (1992)). Der Nitrilester 4 ist im Handel erhältlich. HMG-coA-Reduktase ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym bei der Cholesterinbiosynthese. Bei einer früheren Herstellung des Nitrilesters 4 (Brower, P. L., Tetrahedron Lett. 33, 2279 (1992)) war (S)-4-Brom-3-hydroxybuttersäure-ethylester 5 ein Zwischenprodukt und wurde aus Ascorbinsäure durch einen sehr umständlichen Weg hergestellt. Hier wurde der Nitrilester 4 aus Lacton 3 einfach durch Behandlung mit HBr in Essigsäure, gefolgt von einer Deacylierung der acetylierten Bromhydroxysäure mit saurem Ethanol hergestellt. Dies wandelte die Säure auch in eine Ethylestergruppe um.
Bei der Herstellung des Nitrilesters 4, Schema 1, 2, kann die Estergruppe eine niedere Alkylgruppe sein, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Der Ethylester ist bevorzugt.
Bei einem ersten Versuch (3, Schema 2) wurde der Ester 4 durch Behandlung mit Ammoniak in Methanollösung in das entsprechende Amid 8A überführt. Interessanterweise ergaben Versuche unter Verwendung von wässrigem Ammoniak ein komplexes Gemisch von Produkten. Ein Versuch, die Amidgruppe in Verbindung 1 durch eine Hoffman-Umlagerung unter Verwendung von Hypochlorit in eine Aminogruppe umzuwandeln, scheiterte. Stattdessen wurde 3-Hydroxy-pentandisäure 9 erhalten. Das Schützen der freien Hydroxylgruppe in dem Amid 7 mit einer Reihe von funktionellen Gruppen, wie Methoxymethylether und Methoxyisopropylether, führte ebenfalls nicht zu einer erfolgreichen Umwandlung. In jedem Fall wurde die Nitrilgruppe in Verbindung 7 zu einer Car bonsäurefunktion hydrolysiert. Das Zwischenprodukt Amid 7 (Breuilles, P., et al., Tetrahedron Lett. 35 1401 (1994)) wurde durch andere Hoffman-Umlagerungsreagenzien, wie I,I-Bis-trifluoracetyloxy-iodbenzol in R-Carnitin umgewandelt (Almond, M. R., et al., Organic Syntheses 66 132 (1988); und Leclerc, R., et al., Tetrahedron Lett. 35 1999 (1994)). Die Reagenzien für diese Umwandlung sind teuer und dieses Verfahren ist deshalb in einem kommerziell relevanten Maßstab nicht sehr zweckmäßig.
Eine Reaktion vom Curtius-Typ vermeidet die oxidativen alkalischen Bedingungen, welche die zuvor beschriebene Hoffman-Reaktion kennzeichnen. Es bestand jedoch die Möglichkeit, dass die Aminogruppe, sobald sie gebildet ist, unter Bildung einer Hydroxylgruppe weiter desaminiert würde. Die Reaktion ergab erfolgreich das gewünschte Produkt in einer kurzen einfachen Sequenz (4, Schema 3). Die Umwandlung wurde durch Behandeln des Cyanoesters 4 mit Hydrazin durchgeführt. Das resultierende Acylhydrazid 10 wurde dann mit Natriumnitrit und Schwefelsäure bei 60°C 16-18 Stunden behandelt. Auf diese Reaktion folgte eine ¹H-NMR-Spektroskopie.
Die Bedingungen für die Hydrazidherstellung:
Die Reagenzien für die Hydrazidherstellung, neben wasserfreiem Hydrazin (H₂NNH₂) kann auch das Hydrazinhydrat verwendet werden.
Die Reaktion kann von Raumtemperatur bis zu Rückflussbedingungen durchgeführt werden. Ein alkoholisches Lösungsmittel ist bevorzugt.
Das Acylhydrazid 10 ist ein weißes kristallines Material, das bei Raumtemperatur mehrere Wochen bis einige Monate ziemlich stabil ist, wenn es von Licht fern gehalten wird. Die Umwandlung aus diesem Hydrazid in das Cyanoamin 8 verlief mit einer ausgezeichneten Umwandlung (> 95 %). Das resultierende Cyanoamin 8 wurde durch Refluxieren desselben mit einer Säure in GABOB 2 und durch Methylierung, gefolgt von einer Hydrolyse der Cyanogruppe auch in Carnitin umgewandelt (Fuganti, C., et al., Tetrahedron Lett. 27 2061 (1986); und Jung, M. E., et al., J. Sm. Chem. Soc. 102 6304 (1980)). Diese Umwandlungen sind unkompliziert und in der Literatur gut dokumentiert (Kaneko, T., et al., Bull. Chem. Soc. Japan 35 1153 (1962) und Jurczak, J., et al., Tetrahedron 42 447 (1986)).
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung stellt einen allgemeinen Weg zu L-Carnitin 1 oder (R)-GABOB 2 und in der Tat anderen chiralen Verbindungen mit 4 Kohlenstoffatomen, wie Hydroxypyrrolidinonen (aus der Cyclisierung von GABOB) aus einem leicht erhältlichen chiralen Material mit der unerwünschten Enantiochemie bereit. Der Weg setzt einen Cyanoester 4 als Zwischenprodukt, welcher bereits ein erwünschtes Material ist, zur Verwendung bei der Synthese von anderen Arzneimittelsubstanzen ein, um ein neues stabiles Zwischenprodukt, 4-Cyano-3-hydroxybutansäure-hydrazid 10 herzustellen. Die Umwandlung des Zwischenprodukts 8 in Carnitin und GABOB ist einfach und unkompliziert und das Lacton 3 als Ausgangsmaterial ist aus Kohlenhydraten, wie Maltose und Lactose, in großem Maßstab leicht erhältlich. Der Weg führt zu einer wirksamen Inversion am chiralen Zentrum durch Vertauschen der Prioritäten von zwei Gruppen, wobei somit die stereochemische Voreinstellung in dem Hexosepool überwunden wird und die schwierigen Eliminierungsprobleme umgangen werden, welche bei einer direkten Inversion auftreten.
Bei der Herstellung von 4-Cyano-3-hydroxybutanoylhydrazid 10 wird die Reaktion in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt, welches nicht mit Hydrazin reagiert, vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel, in welchem das Hydrazid 10 unlöslich ist. Die Reaktion ist vorzugsweise wasserfrei, so dass das Hydrazid 10 aus dem Lösungsmittel ausfällt. Wenn Wasser zugegen ist, kann das Hydrazid 10 durch Entfernen des Lösungsmittels und überschüssigen Hydrazins durch Konzentration unter vermindertem Druck erhalten werden. Bevorzugte Lösungsmittel für die Reaktion sind niedere Alkanole, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Absolutes Ethanol ist am meisten bevorzugt.
Vorzugsweise gibt es einen Überschuss an Hydrazin in dem Reaktionsgemisch; am meisten bevorzugt 1,5 Äquivalente oder mehr. Ein Überschuss von mehr als zwei (2) Äquivalenten Hydrazin ist unnötig und verschwenderisch. Die Reaktion wird bei 0° bis 50°C durchgeführt, Raumtemperatur ist jedoch bevorzugt.
Bei der Herstellung von 4-Amino-3-hydroxybutyronitril 8 aus Hydrazid 10 wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart von salpetriger Säure durchgeführt, welche als das Decarboxylierungs- und Umlagerungsmittel dient. In einem alternativen Verfahren wurde das Isocyanat-Zwischenprodukt durch Extraktion mit Ether isoliert. Es wurde dann mit Trifluoressigsäure hydrolysiert, wobei das gewünschte Aminprodukt über das Trifluor acetamid erhalten wurde. Dies beseitigt vollständig die Möglichkeit einer Desaminierung des Produkts durch eventuell vorhandene überschüssige salpetrige Säure. Es kann eine beliebige starke Säure zusammen mit Natriumnitrit verwendet werden, um die saure salpetrige Säure herzustellen. Bevorzugt ist konzentrierte Schwefelsäure. Die salpetrige Säure wird in einem Äquivalent-Überschuss, vorzugsweise wenigstens das ungefähr 1,5-fache der Äquivalente verwendet. Die Reaktion wird zwischen 0°C und 100°C, vorzugsweise bei ungefähr 60°C durchgeführt.
Es versteht sich, dass das aus dem Hydrazid 10 gebildete (R)-4-Amino-3-hydroxybutyronitril mit salpetriger Säure in 3,4-Dihydroxybuttersäure zurückverwandelt werden und anschließend erwärmt werden kann, um das (R)-Lacton 3 zu bilden. Dies ist besonders nützlich, wenn das (R)-Butyrolacton benötigt wird. Es ist ein nützliches Zwischenprodukt für weitere Verbindungen.
Beispiel 1
(S)-4-Brom-3-hydroxybuttersäure-ethylester (5) (2, Schema 1). Ein Gemisch aus 20,4 g (0,2 mol) Lacton 3 wurde mit 60 ml (0,3 mol) von 30 %igem Bromwasserstoff in Essigsäure 4 Stunden bei 60°C gerührt. Ethanol (300 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und es wurde weitere 4-6 Stunden bei der gleichen Temperatur rühren gelassen. Das Gemisch wurde konzentriert, um das Lösungsmittel und während der Reaktion gebildetes Ethylacetat zu entfernen. Der Rückstand wurde in Toluol aufgenommen und mit 10 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung, gefolgt von Wasser, behandelt, bis die Wasserphase neutral war. Die Toluolschicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Ester 5 als Produkt als eine dunkelgelbe Flüssigkeit erhalten. Die Ausbeute betrug 38 g (90 %). Die Flüssigkeit kann durch eine Kugelrohr-Destillation weiter gereinigt werden, wobei ein hellgelbes Öl erhalten wird, das eine Reinheit von > 95 %, bestimmt durch Gaschromatografie, aufweist. α_D ⁵⁹⁸ = –14,0 (c = 1,1, CHCl₃)(Lit. 25, α_D ⁵⁹⁸ = –11, c = 1, Ethanol) ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ ppm, 4,20- (m, 1H), 4,17 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,50 (dd, 1H, J = 5,1 und 10,5 Hz), 3,45 (dd, 1H, J = 5,7 und 10,5 Hz), 2,63 (m, 2H) 1,26 (t, J = 7,2 Hz), ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz) 171,7, 67,4, 61,0, 39,3, 37,3, 14,0.
(R)-4-Cyano-3-hydroxybuttersäure-ethylester (4) (2, Schema 1). Der Bromester (5) 42,2 g (0,2 mol) wurde in einem kräftig gerührten 4:1-Ethanol/Wasser-Gemisch 80 ml gerührt. Wo ist Natriumhydroxid? Die Lösung wurde auf 50°C erwärmt und 11,8 g (0.24 mol) NaCN wurden zugegeben. Kräftiges Rühren wurde 3 Stunden bei dieser Temperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt, Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde durch ein mit Silicagel vermischtes Celite filtriert und das Lösungsmittel wurde anschließend entfernt, wobei das Produkt 4 als eine hellgelbe Flüssigkeit erhalten wurde, die Ausbeute betrug 29,8 g (95 %). Es konnte durch Destillation (Siedepunkt 108°C, 0,5 mm Hg) weiter gereinigt werden. α_D ⁵⁹⁸ = –31,3 (c = 1,0, CHCl₃)(Lit. 19, α_D ⁵⁹⁸ = –33,1, c = 1,2, CHCl₃). ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ ppm, 4,32 (m, 1H), 4,18 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,70-2,50 (m, 4H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz). (Lit. 19, ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 4,36 (m, 1H), 4,19 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,64 (m, 4H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz).) ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz) 171,3, 117,2, 63,8, 61,0, 40,1, 40,0, 24,9, 13,9.
(R)-4-Cyano-3-hydroxybutyramid (7) (3, Schema 2). Der Cyanoester (4) 15,7 Gramm (0,10 mol) wurde mit 30 %igem Ammoniumhydroxid 21 g (0,18 mol) und 20 ml Methanol 10 Stunden gerührt, wonach die Reaktion im Wesentlichen abgeschlossen war. Salze und andere Ionen wurden entfernt, indem das Gemisch durch ein Mischbettharz (DOWEX MR3) in Methanol und Wasser als das eluierende Lösungsmittel geleitet wurde. Das Entfernen des Lösungsmittels ergab das Amid 7 als einen gelben kristallinen Feststoff. Ausbeute 10,6 g (83 %). Schmelzpunkt 124-126°C. α_D ⁵⁹⁸ = –10,6 (c = 1,0, MeOH) ¹H-NMR (D₂O, 300 MHz) δ ppm, 4,25 (m, 1H), 2,68 (dd, 1H, J = 4,8, 17,1 Hz), 2,60 (dd, 1H, J = 6,6, 17,1 Hz), 2,36 (d, 2H, J = 6,6 Hz). ¹³C-NMR (CD₃OD, 75 MHz) 176,4, 119,8, 65,1, 42,5, 26,1 IR-Absorption cm^–1; 3387, 3100, 1665, 1410, 1208, 1084.
(R)-4-Cyano-3-hydroxybuttersäure-hydrazid (10) (4, Schema 3). 15,7 Gramm (0,10 mol) des Cyanoesters 4 wurden in absolutem Ethanol (30 ml) gelöst und das Gemisch wurde zu 4,8 g (0,15 mol) wasserfreiem Hydrazin in absolutem Ethanol (10 ml) zugegeben. Es wurde 2 Stunden rühren gelassen, wobei im Laufe dieser Zeit ein weißer Feststoff ausfiel. Der weiße Feststoff wurde durch Vakuumfiltration filtriert und zweimal mit 5 ml Ethanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 14 g (98 %), Schmelzpunkt 134-136°C. α_D ⁵⁹⁸ = –13,2 (c = 1,0, H₂O) ¹H-NMR (D₂O, 300 MHz) δ ppm 4,24 (m, 1H), 2,70 (dd, 1H, J = 4,5, 17,1 Hz), 2,58 (dd, 1H, J = 6,3, 17,1 Hz), 2,36 (m, 2H). ¹³C-NMR (CD₃OD, 75 MHz) δ ppm 172,4, 119,8, 65,0, 41,3, 26,1, C H N-Elementaranalyse (Galbraith Laboratories, Knoxville, TN) C: 41,89 %, H: 6,34 %, N: 29,37 % (berechnet C: 41,95 %, H: 6,34 %, N: 29,35 %).
(R)-4-Amino-3-hydroxybutyronitril (8) (4, Schema 3). 1,43 g (0,01 mol) des Hydrazids 10 wurden in 10 ml Wasser gelöst und 1,2 g konzentrierte Schwefelsäure, verdünnt in 10 ml Wasser, wurde zu der gerührten Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und anschließend wurden 1,36 g (0,02 mol) NaNO₂ zugegeben. Es wurde 14 Stunden bei 60°C gerührt, wonach die Reaktion im Wesentlichen abgeschlossen war, wie durch ¹H-NMR-Spektroskopie festgestellt wurde (> 95 % Umwandlung). Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockne konzentriert und anschließend in Ethanol aufgenommen. Es wurde 1 Stunde gerührt und filtriert, um Salze und andere Feststoffe zu entfernen. Das Filtrat war eine gelbe Flüssigkeit, welche beim Kühlen auf Raumtemperatur einen hellgelben kristallinen Feststoff ergab. Dieser wurde in Wasser wieder aufgelöst und über ein Ionenaustauschharz (DOWEX-1 Chloridform) geleitet. Das Wasser wurde durch Lyophilisierung entfernt, wobei das Hydrochloridsalz von Verbindung 8 erhalten wurde, die Ausbeute betrug 1,1 g (80 %). ¹H-NMR (D₂O, 300 MHz) δ ppm 4,90 (m, 1H), 3,73 (dd, J = 9,0, 9,9 Hz), 3,30 (dd, 1H, J = 5,7, 9,9 Hz), 2,94 (dd, 1H, J = 4,2, 17,4 Hz), 2,84 (dd, 1H, J = 5,7, 17,4 Hz). δ ppm ¹³C-NMR (CD₃OD, 75 MHz) δ ppm 117,3, 73,1, 45,8, 23,8. IR (CaF₂-Zelle) cm^–1, 3306 (breit), 2255, 1491, 1078, α_D ⁵⁹⁸ = +63,2 (c = 1,0, MeOH) (Hydrochloridsalz). Die optische Reinheit des Cyanoamins wurde durch chirale HPLC als das 3,4-Dinitrobenzoylderivat bestimmt. Bedingung für die chirale HPLC: Phenomenex (S)-ICA+R, 250 × 4,0 mm, mobile Phase, Hexan:Dichlorethan:Ethanol = 6:3:1, Fließgeschwindigkeit 0,8 ml/min. Die optische Reinheit war größer als 99 %.
Die Chiralität der in dieser Anmeldung beschriebenen Verbindungen 8, 4 und 10 ist wie folgt:
Verbindung 8

ee > 99,5 % (bestimmt durch chirale HPLC) [α]_D = +63,2 (MeOH, c = 1, HCl-Salz). Ursprung der Chiralität: Lacton-Ausgangsmaterial. Absolute Konfiguration: 3R
(R)-4-Amino-3-hydroxybutannitril.

Verbindung 4

ee > 99 % (bestimmt durch chirale HPLC)
[α]_D = –31,3 (CHCl₃, c = 1)
Ursprung der Chiralität: Lacton-Ausgangsmaterial.
Absolute Konfiguration: 3R
(R) 4-Cyano-3-hydroxybuttersäure-ethylester.

Verbindung 10

[α]_D = –13,2 (H₂O, c = 1)
Ursprung der Chiralität: Lacton-Ausgangsmaterial.
Absolute Konfiguration: 3R
(R)-4-Cyano-3-hydroxy-buttersäure-hydrazid.

In der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise die R-chiralen Verbindungen hergestellt; es versteht sich jedoch, dass die hergestellten Verbindungen (R) und (S)-Chiralität oder nur (S)-Chiralität haben könnten, in Abhängigkeit von der Stereochemie des Acylhydrazids. Dies ist für den Fachmann offensichtlich.
Beispiel 2
1,43 g (0,01 mol) des Hydrazids 10 wurden in 10 ml Wasser gelöst und 1,2 g konzentrierte Schwefelsäure, verdünnt in 10 ml Wasser, wurde zu der gerührten Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und anschließend wurden 1,36 g (0,02 mol) NaNO₂, gelöst in 10 ml Wasser, zugegeben. Es wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, ungefähr 100 ml Ether oder Chloroform wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Das Gemisch wurde eine weitere halbe Stunde gerührt, die organische Schicht wurde isoliert und durch Trocknungsreagenzien, wie Natriumsulfat, getrocknet. Zu der filtrierten organischen Phase wurde 1 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Dann wurde sie weitere 6 Stunden zu leichtem Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel wurde entfernt und Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben. Diese Lösung wurde 4-6 Stunden auf 60°C erhitzt, wonach die Umwandlung in das Aminsalz als Endprodukt abgeschlossen war. Die Aufarbeitung entsprach der vorstehenden Arbeitsweise von Beispiel 1.
Es ist beabsichtigt, dass die vorstehende Beschreibung die vorliegende Erfindung nur veranschaulicht und dass die vorliegende Erfindung nur durch die nachstehend beigefügten Ansprüche beschränkt ist.

Claims

4-Cyano-3-hydroxybutanoyl-hydrazid.
R-4-Cyano-3-hydroxybutanoyl-hydrazid.
Verfahren zur Herstellung von 4-Cyano-3-hydroxybutanoyl-hydrazid, umfassend die folgenden Schritte: a) Umsetzen von 4-Cyano-3-hydroxybuttersäure-alkylester, wobei Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, mit wasserfreiem Hydrazin in einem polaren organischen Lösungsmittel, um 4-Cyano-3-hydroxybutanoyl-hydrazid in einem Reaktionsgemisch herzustellen; und b) Abtrennen des 4-Cyano-3-hydroxybutanoyl-hydrazids von dem Reaktionsgemisch, um das 4-Cyano-3-hydroxybutanoyl-hydrazid herzustellen.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei in Schritt a) das polare organische Lösungsmittel absolutes Ethanol ist, die Reaktion in Abwesenheit von Wasser durchgeführt wird und das 4-Cyano-3-hydroxybutanoyl-hydrazid als ein Niederschlag hergestellt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 3 oder 4, wobei Alkyl Ethyl ist und der 4-Cyano-3-hydroxybuttersäure-alkylester das R-Isomer ist und das 4-Cyano-3-hydroxybutanoyl-hydrazid das R-Isomer ist.
Verfahren nach Anspruch 3, außerdem umfassend die Schritte: c) Umsetzen von 4-Cyano-3-hydroxybutanoyl-hydrazid mit einem Decarboxylierungs- und Umlagerungsmittel, um 4-Amino-3-hydroxybutyronitril als ein Salz in einem Reaktionsgemisch herzustellen; und d) Abtrennen des 4-Amino-3-hydroxybutyronitrils als ein Salz von dem Reaktionsgemisch.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei Alkyl Ethyl ist, das 4-Cyano-3-hydroxybutanoylhydrazid und das 4-Amino-3-hydroxybutyronitril das R-Isomer sind.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei in Schritt a) das Lösungsmittel absolutes Ethanol ist, die Reaktion in Abwesenheit von Wasser durchgeführt wird und das 4-Cyano-3-hydroxybutanoyl-hydrazid als ein Niederschlag hergestellt wird; und in Schritt c) das Decarboxylierungs- und Umlagerungsmittel salpetrige Säure ist.