DE60007835T2

DE60007835T2 - Verfahren zur herstellung von chiralen aminosäuren

Info

Publication number: DE60007835T2
Application number: DE60007835T
Authority: DE
Inventors: Isabelle Pelta
Original assignee: Bayer CropScience SA
Current assignee: Bayer SAS
Priority date: 1999-01-07
Filing date: 2000-01-07
Publication date: 2004-11-04
Anticipated expiration: 2020-01-08
Also published as: KR100648029B1; DK1140794T3; JP2002534407A; FR2788271A1; BR0008586B1; US6683190B1; EP1140794A1; ES2209803T3; IL144173A0; IL144173A; PT1140794E; EP1140794B1; BR0008586A; AU3051100A; FR2788271B1; CA2358116A1; WO2000040545A1; ATE258161T1; DE60007835D1; KR20010113643A

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, von racemischen Hydantoinen ausgehendes Verfahren zur Herstellung von chiralen Aminosäuren sowie die Verwendung dieser chiralen Aminosäuren als Zwischenprodukte für die Synthese von chiralen organischen Verbindungen.
Stand der Technik
In der Literatur finden sich zahlreiche Verfahren zur Herstellung von chiralen Aminosäuren, die hauptsächlich auf Verfahren zur Trennung von racemischen Mischungen mittels Flüssigkeitschromatographie, Trennung mittels Alkaloiden oder auf enzymatischem Weg beruhen, wie sie zum Beispiel in der nicht vorveröffentlichten französischen Patentanmeldung NR. 98 06339 beschrieben sind.
Der Nachteil dieser verschiedenen Trennverfahren besteht darin, daß es sich dabei um Verfahren handelt, die nur schwer industriell durchführbar sind, und das nur unter hohen Kosten. Die verwendeten Verfahren sind also kostenaufwendig.
Für industrielle Verfahren – unter industriellen Verfahren versteht man alle nicht labormäßig betriebenen Herstellungsverfahren – zur Herstellung von chiralen Aminosäuren sind daher enantioselektive Synthesen erforderlich, also Synthesen, die nur zu dem einzigen gewünschten Enantiomer in hoher Enantiomerenreinheit führen.
Von Hydantoinen ausgehende Verfahren zur Herstellung von Aminosäuren sind zum Beispiel aus den Patenten JP 60224661 und JP 62103049 bekannt. Bei diesen Verfahren werden jedoch racemische Aminosäuren erzeugt.
Im Gegensatz dazu wiederum beschreibt das Patent EP-A-739978 ein von racemischen Hydantoinen ausgehendes Verfahren zur Herstellung von optisch reinen Aminosäuren.
Der Nachteil dieses Verfahrentyps besteht darin, daß eine Enzymreaktion verwendet wird und daß es mehrere Schritte umfaßt. Dies hat eine direkte Auswirkung auf die großtechnische Aufwendigkeit, auf die Ausbeuten an erhaltenem Produkt und auf die Herstellungskosten.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein von racemischen Hydantoinen ausgehendes Verfahren zur Herstellung von chiralen Aminosäuren bereitzustellen, das nicht die oben genannten Nachteile aufweist.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein von racemischen Hydantoinen ausgehendes Verfahren zur Herstellung von im wesentlichen enantiomerenreinen Aminosäuren bereitzustellen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein von racemischen Hydantoinen ausgehendes Verfahren zur Herstellung von im wesentlichen enantiomerenreinen Aminosäuren bereitzustellen, das nur einen einzigen Schritt umfaßt ("Eintopfreaktion"), ohne daß das chirale Hydantoin, das als Zwischenprodukt auftritt, isoliert wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein von racemischen Hydantoinen ausgehendes Verfahren von im wesentlichen enantiomeren Aminosäuren mit hoher Ausbeute bereitzustellen.
Ein ergänzender Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein von racemischen Hydantoinen ausgehendes Verfahren zur Herstellung von im wesentlichen enantiomerenreinen Aminosäuren bereitzustellen, das leicht industriell durchführbar ist, und das bei geringen Kosten.
Es wurde nun gefunden, daß alle diese Ziele insgesamt oder teilweise mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens, das im folgenden beschrieben wird, erreicht werden können.
Darstellung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung besteht aus einem neuen Verfahren zur Herstellung von chiralen Aminosäuren der Formel (I)
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein racemisches Hydantoin der Formel (II)
mit einem Enantiomerentrennmittel zusammenbringt, wobei in den Verbindungen der Formeln (I) und (II)

– R₁ und R₂ verschieden sind und aus der folgenden Gruppe stammen:
– Alkyl- oder Halogenalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in einer geraden oder verzweigten Kette, –
– Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Alkylsulfonylalkyl-, Monoalkylaminoalkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in einer geraden oder verzweigten Kette,
– Dialkylaminoalkyl- oder Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in einer geraden oder verzweigten Kette,
– gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen aus der Reihe R₆ substituierter Arylrest, also Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Benzo-thienyl, Benzofuryl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder Methylendioxyphenyl, und
– Arylalkyl-, Aryloxyalkyl-, Arylthioalkyl- oder Arylsulfonylalkylrest, wobei die Ausdrücke Aryl und Alkyl wie oben definiert sind, oder
– R₁ und R₂ gemeinsam mit dem Kohlenstoff, an den sie in dem Cyclus gebunden sind, einen Carbocyclus oder Heterocyclus mit 5 bis 7 Atomen bilden können, wobei diese Cyclen mit einem gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen aus der Reihe R₆ substituiertem Phenyl anelliert sein können;
– R₆ einen Rest aus der folgenden Gruppe bedeutet:
– Halogenatom,
– Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Alkylthio-, Halogenalkylthio- oder Alkylsulfonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
– Cycloalkyl-, Halogencycloalkyl-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Alkenylthio- oder Alkinylthiorest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
– Nitro- oder Cyanogruppe,
– gegebenenfalls durch einen Alkyl- oder Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen einfach oder zweifach substituierter Aminorest, und
– Phenyl-, Phenoxy- oder Pyridyloxyrest, wobei diese Reste gegebenenfalls durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe R₇ substituiert sind; und
– R₇ einen Rest aus der folgenden Gruppe bedeutet:
– Halogenatom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Iod,
– geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
– geradkettiger oder verzweigter Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
– geradkettiger oder verzweigter Halogenalkoxy- oder Halogenalkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
– Nitrilrest, und
– Nitrorest.

Die so erhaltenen chiralen Aminosäuren können als Synthesezwischenprodukte bei der Herstellung von chiralen Wirkstoffen, die insbesondere in der Therapie oder in der Landwirtschaft Verwendung finden können, dienen. So können zum Beispiel diese chiralen Aminosäuren als Zwischenprodukte in der Herstellung von gewissen fungiziden 2-Imidazolin-5-onen und 2-Imidazolin-5-thionen, die in dem Patent EP-A-O 629 616 beschrieben sind, verwendet werden.
Genaue Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von chiralen Aminosäuren der Formel (I)
in der

– R₁ und R₂ verschieden sind und aus der folgenden Gruppe stammen:
– Alkyl- oder Halogenalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in einer geraden oder verzweigten Kette,
– Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Alkylsulfonylalkyl-, Monoalkylaminoalkyl-, Alkenyl- oder -Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in einer geraden oder verzweigten Kette,
– Dialkylaminoalkyl- oder Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in einer geraden oder verzweigten Kette,
– gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen aus der Reihe R₆ substituierter Arylrest, also Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Benzothienyl, Benzofuryl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder Methylendioxyphenyl, und
– Arylalkyl-, Aryloxyalkyl-, Arylthioalkyl- oder Arylsulfonylalkylrest, wobei die Ausdrücke Aryl und Alkyl wie oben definiert sind, oder – R₁ und R₂ gemeinsam mit dem Kohlenstoff, an den sie in dem Cyclus gebunden sind, einen Carbocyclus oder Heterocyclus mit 5 bis 7 Atomen bilden können, wobei diese Cyclen mit einem gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen aus der Reihe R₆ substituiertem Phenyl anelliert sein können;
– R₆ einen Rest aus der folgenden Gruppe bedeutet:
– Halogenatom,
– Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Alkylthio-, Halogenalkylthio- oder Alkylsulfonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
– Cycloalkyl-, Halogencycloalkyl-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Alkenylthio- oder Alkinylthiorest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
– Nitro- oder Cyanogruppe,
– gegebenenfalls durch einen Alkyl- oder Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen einfach oder zweifach substituierter Aminorest, und
– Phenyl-, Phenoxy- oder Pyridyloxyrest, wobei diese Reste gegebenenfalls durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe R₇ substituiert sind; und
– R₇ einen Rest aus der folgenden Gruppe bedeutet:
– Halogenatom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Iod,
– geradkettiger oder verzweigter- Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
– geradkettiger oder verzweigter Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
– geradkettiger oder verzweigter Halogenalkoxy- oder Halogenalkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
– Nitrilrest, und
– Nitrorest.

In einem bevorzugten Aspekt der Erfindung sind die chiralen Aminosäuren der Formel (I) derart, daß

– R₁ einen gegebenenfalls durch- 1 bis 3 wie oben definierte R₆-Gruppen substituierten Arylrest bedeutet und
– R₂ einen Alkyl- oder Halogenalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in einer geraden oder verzweigten Kette bedeutet.

Gemäß einem ganz besonders bevorzugten Aspekt der Erfindung sind die Aminosäuren der Formel (I) derart, daß

– R₁ einen gegebenenfalls durch eine R₆-Gruppe wie oben definiert substituierten Phenylrest bedeutet und
– R₂ einen Alkylrest aus der Gruppe Methyl, Ethyl, geradkettiges oder verzweigtes Propyl, geradkettiges oder verzweigtes Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Pentyl oder geradkettiges oder verzweigtes Hexyl bedeutet.

Das Sternchen (*) mit dem der asymmetrische Kohlenstoff in Formel (I) versehen ist, bedeutet, daß die Aminosäure chiral ist, d. h., daß die Aminosäure die S- oder R-Konfiguration aufweist.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich chirale Aminosäuren erhalten. Unter "chiralen Aminosäuren" versteht man die im wesentlichen reinen Enantiomere, egal, ob sie die S-Konfiguration oder die R-Konfiguration aufweisen.
Der Ausdruck "im wesentlichen rein" bedeutet, daß der betreffende Enantiomerenüberschuß über 80%, insbesondere über 90%, liegt. Gewisse Arbeitsbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens führen auch zu einem Enantiomerenüberschuß von 100%, d.h., daß in diesem Fall das erhaltene Enantiomer rein ist und die andere Enantiomerenform nicht nachweisbar ist.
Unter "Enantiomerenüberschuß" versteht man das Verhältnis des gewünschten Enantiomerenüberschusses in bezug auf das nicht erwünschte Enantiomer.
Dieses Verhältnis wird mit Hilfe einer der folgenden Gleichungen berechnet:
wobei

– % e.e.(S) den Enantiomerenüberschuß an S-Isomer bedeutet,
– % e.e.(R) den Enantiomerenüberschuß an R-Isomer bedeutet,
– [S] die Konzentration an S-Isomer bedeutet und
– [R] die Konzentration an R-Isomer bedeutet.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Enantiomerentrennmittel und ein racemisches Hydantoin der Formel (II)
in der R₁ und R₂ wie oben definiert sind, in Kontakt bringt.
Unter "racemischem Hydantoin" versteht man ein Hydantoin der Formel (II), das im wesentlichen nicht optisch aktiv ist, d. h., daß nicht ein Enantiomer wesentlich im Vergleich zu dem anderen überwiegt.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht also aus den folgenden Schritten:

(a) Solubilisierung eines racemischen Hydantoins der Formel (II) wie oben definiert in einem basischen Medium,
(b) Zugabe eines Trennmittels,
(c) Abtrennen des Trennmittels vom Ansatz,
(d) Hydrolyse des Ansatzes in einem basischen Medium, um das basische Salz der gewünschten chiralen Aminosäure freizusetzen, wobei die Schritte (a) und (b) gleichzeitig oder nacheinander durchgeführt werden können.

Bei jedem der oben definierten Schritte (a) bis (d) werden Techniken verwendet, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind.
Die Gesamtheit der Schritte (a) bis (d) wird vorzugsweise einstufig ("Eintopfreaktion") durchgeführt, d. h., ohne nach jedem Schritt die erhaltenen Zwischenprodukte zu isolieren, d. h. weiterhin in dem selben Reaktionsgefäß.
Die einstufige Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist daher ganz besonders dann, wenn das Verfahren im industriellen Maßstab durchgeführt wird, vorteilhaft.
Der erste Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man ein racemisches Hydantoin der Formel (II), das wie oben definiert ist, unter Rühren sowie in einem geeigneten gewählten Lösungsmittel mit einem Enantiomerentrennmittel und einer Base mischt. Der Reaktionsansatz kann gegebenenfalls erhitzt werden, um es den Reaktionspartnern zu ermöglichen, sich vollständig zu lösen.
Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und mit einer wäßrigen basischen Lösung vermischt.
Die so erhaltene Lösung wird zur Abtrennung des Enantiomerentrennmittels behandelt. Diese Abtrennung läßt sich nach jeglichem dem Fachmann bekannten Verfahren durchführen; ganz besonders vorteilhaft wird diese Abtrennung durch Destillation, vorzugsweise unter verringertem Druck, durchgeführt. Um das im Filtrat enthaltene Enantiomerentrennmittel abzutrennen, verfährt man auf die gleiche Weise.
Auf diese Weise kann das Enantiomerentrennmittel im wesentlichen quantitativ abgetrennt und wiedergewonnen werden und es kann direkt ohne weitere Zusatzbehandlung in einem neuen Zyklus zur Herstellung von chiraler Aminosäure direkt wiederverwendet werden.
Nach der Entfernung des Enantiomerentrennmittels wird die Lösung des Hydantoinsalzes hydrolysiert. Dieser Schritt kann vorteilhaft durch einfaches Erhitzen des Ansatzes durchgeführt werden.
Schließlich wird die chirale Aminosäure nach der Neutralisierung des Ansatzes nach traditionellen Verfahren gewonnen.
Bei dem in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Enantiomerentrennmittel kann es sich um ein beliebiges Enantiomerentrennmittel handeln, mit dem der Fachmann auf dem Gebiet der asymmetrischen Synthese vertraut ist. Bei diesem Enantiomerentrennmittel handelt es sich um einen beliebigen Typ, der sich für die ins Auge gefaßte Reaktion eignet; es ist eine chirale (oder asymmetrische) Verbindung mit einer präzisen, bekannten Konfiguration, die im allgemeinen durch die Ausdrücke rechtsdrehend oder linksdrehend definiert wird, die die optische Aktivität dieser Verbindung beschreiben. Das Enantiomerentrennmittel kann zum Beispiel aus der Gruppe der chiralen Enantiomerentrennmittel, wie zum Beispiel den chiralen Aminen wie Chinin, Cinchonidin, Deshydroabietylamin, Ephedrin, 2-Amino-l-phenyl-1,3-propandiol, α-Methylbenzylamin,α-(1-Naphthyl)-ethylamin oder 2-Phenylglycin und den chiralen Säuren wie Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Äpfelsäure, Kampfersulfonsäure, Mandelsäure oder Phencyphos stammen. Nach einem ganz besonders bevorzugten Aspekt der Erfindung handelt es sich bei dem für das erfindungsgemäße Verfahren verwendete chiralen Trennmittel um das rechtsdrehende α-Methylbenzylamin (+)-α-MBA oder das linksdrehende α-Methylbenzylamin (-)-α-MBA, je nachdem, ob man eine rechtsdrehende oder linksdrehende Aminosäure herzustellen wünscht. Die Verwendung dieses Trennmittels ist zum Beispiel in dem Patent WO-A-92/08702 oder in der Veröffentlichung von G. Coquerel u. Mitarb., Chirality, 4, (1992), 400–403, beschrieben.
Überaschenderweise kann das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von chiralen Aminosäuren unter Verwendung von maximal einem Äquivalent, zum Beispiel 0,2 bis 1 Äquivalent, Trennmittel in bezug auf die Menge an racemischem Hydantoin durchgeführt werden, und zwar dadurch, daß man, wenn man das racemische Hydantoin mit dem Trennmittel in Kontakt bringt, den Ansatz mit einer Base versetzt.
Bei dieser Base kann es sich um eine organische oder eine anorganische Base handeln. Unter den für das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugten anorganischen Basen sind die Hydroxide, zum Beispiel die Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder auch Kaliumhydroxid, zu nennen. Als organische Base, die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden kann, sind die Amine, vorzugsweise die tertiären Amine, zum Beispiel Triethylamin, zu nennen.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendete Base liegt in dem Ansatz in einer Menge von 0,2 bis 0,8 Äquivalenten in bezug auf die zu Beginn vorhandene Menge an racemischem Hydantoin vor.
Als bevorzugte Base für das in der vorliegenden Anmeldung beschriebene Verfahren sind die Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, vorzugsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, zu nennen. Ganz besonders bevorzugt handelt es sich bei der verwendeten Base um Natriumhydroxid. Die Menge an verwendeter Base schwankt zwischen 0,2 und 0,8 Äquivalenten der Base in bezug auf die zu Beginn vorhandene Menge an racemischem Hydantoin, vorzugsweise zwischen 0,4 und 0,6, zum Beispiel 0,5, Äquivalenten.
Gemäß einem Aspekt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das racemische Hydantoin der Formel (II) gelöst. Dieses Auflösen wird mit einem organischen oder anorganischen Lösungsmittel oder einer Mischung von organischen oder anorganischen Lösungsmitteln oder auch einer Mischung aus organischen und anorganischen Lösungsmitteln durchgeführt. Unter organischen Lösungsmitteln versteht man vorzugsweise polare protische oder aprotische Lösungsmittel wie Alkohole oder Ketone, zum Beispiel Methanol, Ethanol oder Dimethylketon. Unter anorganischen Lösungsmitteln versteht man stärker bevorzugt polare Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wählt man vorzugsweise Wasser als Lösungsmittel für das Hydantoin, stärker bevorzugt ein Wasser-Hilfslösungsmittel-System, wobei man dieses Hilfslösungsmittel vorzugsweise aus der Gruppe Methanol, Ethanol und Aceton auswählt.
Das Verhältnis der unterschiedlichen Bestandteile dieses Lösungsmittels, nämlich Wasser und Hilfslösungsmittel, werden so gewählt, daß sich damit eine Hydantoinkonzentration in dem Ansatz von 5 bis 30 Gew.-% erzielen läßt.
Zu diesem Zweck wird je nach der Art des Hilfslösungsmittels ein Verhältnis der Mengen an Wasser und Hilfslösungsmittel zwischen 90 : 10 und 30 : 70 gewählt.
So kann man zum Beispiel ein Lösungsmittel, das aus einer Mischung aus Wasser und Ethanol im Verhältnis 70 : 30 besteht, verwenden.
Die Art des Lösungsmittels für das racemische Hydantoin ist besonders interessant: ein hohes Solvationsvermögen führt nämlich zu einer hohen Hydantoinkonzentration in dem Ansatz und schränkt daher das Abwasservolumen beträchtlich ein. Der letztgenannte Aspekt ist bei einem industriellen Verfahren ganz besonders wichtig.
Das Auflösen des Hydantoins kann auch durch Erhitzen des Ansatzes erleichtert werden. So kann zum Beispiel der Ansatz auf Temperaturen zwischen 40°C und 80°C, zum Beispiel zwischen 50°C und 60°C, erhitzt werden.
Nach dem Auflösen des racemischen Hydantoins, der Zugabe des Trennmittels zum Ansatz und gegebenenfalls Abkühlen des Ganzen auf solch eine Temperatur, die ein Niederschlagen der weniger löslichen Bestandteile gestattet, wird der erhaltene Niederschlag abgetrennt.
Eine wäßrige Lösung dieses Niederschlags wird mit einem Überschuß einer gleichfalls in wäßriger Lösung befindlichen Base versetzt. Bei der verwendeten Base handelt es sich um eine anorganische Base, zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder auch Amoniumhydroxid. Der Überschuß der Base, mit der versetzt wird, beträgt zwischen 1 und 10 Äquivalenten in bezug auf die zu Beginn verwendete Menge an racemischem Hydantoin.
Schließlich trennt man das Enantiomerentrennmittel direkt von dem basischen Ansatz ab; das Enantiomerentrennmittel kann anschließend in dem erfindungsgemäßen Verfahren wiederverwendet werden. Diese Abtrennung erfolgt auf eine beliebige fachbekannte Weise. Gemäß einem ganz besonders bevorzugten Aspekt der Erfindung erfolgt diese Abtrennung mittels Destillation.
Der Ansatz enthält nun eine Lösung des basischen Salzes des chiralen Hydantoins, die frei von jeglichem Trennmittel ist, wobei das Salz nicht isoliert, sondern direkt in das Salz der entsprechenden chiralen Aminosäure umgewandelt wird. Diese Hydrolyse kann hier ebenfalls nach einem beliebigen fachbekannten Verfahren durchgeführt werden. Die Hydrolyse erfolgt zum Beispiel durch einfaches Erhitzen auf Temperaturen im Bereich von 50°C bis 250°C, bevorzugt 100°C bis 200°C, mit Reaktionszeiten von einigen Minuten bis über 20 Stunden, je nach der gewählten Temperatur.
Schließlich wird die gewünschte chirale Aminosäure nach den traditionellen auf diesem Gebiet verwendeten Verfahren, wie Neutralisierung, Waschen, Umkristallisieren, Destillieren, Trocknen usw., aus dem Ansatz isoliert. Eine oder mehrere dieser Techniken können gleichzeitig oder nacheinander unter Arbeitsbedingungen, mit denen der Fachmann vertraut ist, durchgeführt werden, wobei der Fachmann die für jeden Fall geeigneten, entsprechenden Reagentien und Reaktionsbedingungen zu wählen weiß.
Die oben definierten, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen chiralen Aminosäuren der Formel (I) sind ganz besonders interessant in der Anwendung als Synthesezwischenprodukte bei der Erzeugung von chiralen Wirkstoffen, die sich insbesondere für die Therapie oder Landwirtschaft eignen.
So können die chiralen Aminosäuren der Formel (I) zum Beispiel als Zwischenprodukte bei der Herstellung gewisser, in dem Patent EP-A-0 629 616 beschriebener fungizider 2-Imidazolin-5-one und 2-Imidazonlin-5-Thione der Formel (A) verwendet werden,
in der R₁ und R₂ wie oben für die Aminosäuren der Formel (I) definiert sind und

– W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe S = O bedeutet,
– M ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen gegebenenfalls halogenierten CH₂-Rest bedeutet,
p eine ganze Zahl gleich 0 oder 1 bedeutet,
– R₃
– wenn p gleich 0 ist oder (M)p einen CH₂-Rest bedeutet, Wasserstoff oder einen gegebenenfalls halogenierten C₁-C₂-Alkylrest bedeutet,
– wenn (M)_p ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, einen gegebenenfalls halogenierten C1–C2-Alkylrest bedeutet,
– R₅
– das Wasserstoffatom oder
– einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
– einen Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Halogenalkyl-, Cyanoalkyl-, Thiocyanatoalkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
– einen Dialkylaminoalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-oder N-Alkylcarbamoylalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
– einen N,N-Dialkylcarbamoylalkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder
– einen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen aus der Gruppe R₆ substituierten Arylrest, der Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzothienyl, Benzofuryl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder Methylendioxyphenyl umfaßt, oder
– einen Arylalkyl-, Aryloxyalkyl-, Arylthioalkyl- oder Arylsulfonylalkylrest bedeutet, wobei die Begriffe Aryl und Alkyl wie oben definiert sind;
– R5
– Wasserstoff oder einen Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkylsulfonyl- oder Halogenalkylsulfonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
– einen Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Acyl-, Alkenyl, Alkinyl-, Halogenacyl-, Alkoxycarbonyl-, Halogenalkoxycarbonyl-,- Alkoxyalkylsulfonyl- oder Cyanoalkylsulfonylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
– einen Alkoxyalkoxycarbonyl-, Alkylthioalkoxycarbonyl- oder Cyanoalkoxycarbonylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
– den Formylrest oder einen Cycloalkyl-, Alkoxyacyl-, Alkylthioacyl-, Cyanoacyl-, Alkenylcarbonyl- oder Alkinylcarbonylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
– einen Cycloalkylcarbonylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder
– einen Phenylrest; Arylalkylcarbonyl, insbesondere Phenylacetyl und Phenylpropionyl, Arylcarbonyl, insbesondere Benzoyl, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen aus der Reihe R₆ substituiert, Thienylcarbonyl, Furylcarbonyl, Pyridylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Furfuryloxycarbonyl, Tetrahydrofurfuryloxycarbonyl, Thienylmethoxycarbonyl, Pyridylmethoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl oder Phenylthiocarbonyl, wobei der Phenylrest selbst gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen aus der Reihe R₆ substituiert ist, Alkylthiocarbonyl, Halogenalkylthiocarbonyl, Alkoxyalkylthiocarbonyl, Cyanoalkylthiocarbonyl, Benzylthiocarbonyl, Furfurylthiocarbonyl, Tetrahydrofurfurylthiocarbonyl, Thienylmethylthiocarbonyl, Pyridylmethylthiocarbonyl oder Arylsulfonyl, oder
– einen gegebenenfalls durch
– eine Alkyl- oder Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
– eine Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
– eine Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl- oder Cyanoalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
– ein gegebenenfalls durch 1 bis 3 R₆-Gruppen substituiertes Phenyl einfach oder zweifach substituierten Carbamoylrest,
– eine gegebenenfalls durch
– eine Alkyl- oder Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
– eine Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
– eine Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl- oder Cyanoalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
– ein gegebenenfalls durch 1 bis 3 R₆-Gruppen substituiertes Phenyl einfach oder zweifach substituierte Sulfamoylgruppe,
– eine Alkylthioalkylsulfonylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylsulfonylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet;
– und R₄ und R₅ auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinogruppe bilden können;
– R₆
– ein Halogenatom oder
– einen -Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Alkylthio-, Halogenalkylthio- oder Alkylsulfonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
– einen Cycloalkyl-, Halogencycloalkyl-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Alkenylthio- oder Alkinylthiorest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
- die Nitro- oder Cyanogruppe oder
– einen gegebenenfalls durch einen Alkyl- oder Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen einfach oder zweifach substituierten Aminorest, oder
– einen Phenyl-, Phenoxy- oder Pyridyloxyrest, wobei diese Reste jeweils gegebenenfalls durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Gruppen aus der Reihe R₇ substituiert sind, bedeutet;
– R₇
– ein Halogenatom aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom oder Iod, oder
– einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
– einen Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
– einen Halogenalkoxy- oder Halogenalkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
– einen Nitril- oder Nitrorest bedeutet.

Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A) kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
in dem die Reste R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, M, p und W wie oben beschrieben sind, R einen Hydroxyrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzyloxyrest, einen Amino-, Akylamino- oder Dialkylaminorest, wobei ein Alkylaminorest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet und X eine Abgangsgruppe wie ein Halogenatom aus der Gruppe Chlor, Brom und Jod oder einen Sulfat-, Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest bedeutet.
In dem obigen Schema

– ist die Stufe (a) das erfindungsgemäße Verfahren, das nachfolgend in der vorliegenden Beschreibung durch Beispiele erläutert wird,
– sind die Stufen (b), (c) und (d) in dem Patent WO 98/03490 , das hiermit durch Bezugnahme detailliert aufgenommen wird, beschrieben, und
– ist die Stufe (e) in dem Patent EP-A-O 629 616 , das hiermit durch Bezugnahme detailliert aufgenommen wird, beschrieben.

Das Gesamtverfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel (A) aus racemischen Hydantoinen der Formel (II) über die Zwischenprodukte der Formel (I) ist neu und als solches vom Gebiet der vorliegenden Erfindung umfaßt.
Die folgenden Beispiele dienen der Verdeutlichung und dem besseren Verständnis der Ziele und Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens, ohne jedoch dessen Umfang einzuschränken.
Beispiel 1
In einem aus Wasser und Ethanol im Verhältnis 70 : 30 bestehenden Lösungsmittel mischt man unter Rühren 15,7 mmol racemisches 5-Methyl-5-phenylhydantoin, 15,7 mmol R-(+)-a-Methylbenzylamin und 7,85 mmol Natriumhydroxid.
Man erhitzt 1 Stunde 30 Minuten lang auf 50°C und kühlt dann auf 10°C ab.
Der Niederschlag wird abfiltriert und dann mit Wasser gewaschen.
Anschließend löst man diesen Niederschlag in Wasser in Gegenwart von Natriumhydroxid (0,3 Gewichtsäquivalente Niederschlag). Die erhaltene Lösung wird unter verringertem Druck (400 mbar) azeotrop destilliert, wodurch das R-(+)-α-Methylbenzylamin quantitativ wiedergewonnen wird.
Es wird nun 4 Stunden lang auf 140°C erhitzt.
Nach dem Abkühlen auf 25°C wird mit einer wäßrigen, 33%igen Salzsäurelösung angesäuert.
Nun wird der erhaltene Niederschlag der chiralen Aminosäure filtriert und anschließend gewaschen (Wasser, Aceton) und dann im Vakuum getrocknet.
Man erhält die gewünschte rechtsdrehende chirale Aminosäure in einer Ausbeute von 32% in bezug auf das anfänglich verwendete racemische Hydantoin sowie mit einem Enantiomerenüberschuß von 97%.
Beispiel 2
In einem aus Wasser und Methanol im Verhältnis 70 : 30 bestehenden Lösungsmittel mischt man unter Rühren racemisches 5-Methyl-5-phenylhydantoin, R-(+)-α-Methylbenzylamin (0,9 Äquivalente in bezug auf die Menge an racemischem 5-Methyl-5-Phenylhydantoin) und Natriumhydroxid (0,5 Äquivalente in bezug auf die Menge an racemischem 5-Methyl-5-Phenylhydantoin).
Man erhitzt 30 Minuten lang auf 55°C und kühlt dann auf 20°C ab.
Es wird filtriert und der erhaltene Niederschlag wird mit Wasser gewaschen.
Anschließend löst man diesen Niederschlag in Wasser in Gegenwart von Natriumhydroxid (0,3 Gewichtsäquivalente Niederschlag); aus der erhaltenen Lösung trennt man das R-(+)-α-Methylbenzylamin mittels Destillation ab.
Es wird nun 4 Stunden lang auf 160°C erhitzt.
Nach dem Abkühlen auf 25°C wird mit einer wäßrigen, 33%igen Salzsäurelösung angesäuert.
Nun wird der erhaltene Niederschlag der chiralen Aminosäure filtriert und anschließend gewaschen und dann getrocknet.
Man erhält S-(+)-Methylphenylglycin in einer Ausbeute von 33% in bezug auf das zu Beginn verwendete racemische Hydantoin und mit einem Enantiomerenüberschuß von 98%.

Claims

Verfahren zur Herstellung von chiralen Aminosäuren der Formel (I)
in der – R₁ und R₂ verschieden sind und aus der folgenden Gruppe stammen: – Alkyl- oder Halogenalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in einer geraden oder verzweigten Kette, – Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Alkylsulfonylalkyl-, Monoalkylaminoalkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in einer geraden oder verzweigten Kette, – Dialkylaminoalkyl- oder Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in einer geraden oder verzweigten Kette, – gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen aus der Reihe R₆ substituierter Arylrest, also Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Benzothienyl, Benzofuryl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder Methylendioxyphenyl, und – Arylalkyl-, Aryloxyalkyl-, Arylthioalkyl- oder Arylsulfonylalkylrest, wobei die Ausdrücke Aryl und Alkyl wie oben definiert sind, oder – R₁ und R₂ gemeinsam mit dem Kohlenstoff, an den sie in dem Cyclus gebunden sind, einen Carbocyclus oder Heterocyclus mit 5 bis 7 Atomen bilden können, wobei diese Cyclen mit einem gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen aus der Reihe R₆ substituiertem Phenyl anelliert sein können; –R6 einen Rest aus der folgenden Gruppe bedeutet: – Halogenatom, – Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Alkylthio-, Halogenalkylthio- oder Alkylsulfonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, – Cycloalkyl-, Halogencycloalkyl-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Alkenylthio- oder Alkinylthiorest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, – Nitro- oder Cyanogruppe, – gegebenenfalls durch einen Alkyl- oder Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen einfach oder zweifach substituierter Aminorest, und – Phenyl-, Phenoxy- oder Pyridyloxyrest, wobei diese Reste gegebenenfalls durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe R₇ substituiert sind; und – R₇ einen Rest aus der folgenden Gruppe bedeutet: – Halogenatom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Iod, – geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, – geradkettiger oder verzweigter Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, – geradkettiger oder verzweigter Halogenalkoxy- oder Halogenalkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, – Nitrilrest, und – Nitrorest, dadurch gekennzeichnet, daß man ein racemisches Hydantoin der Formel (II)
in der R₁ und R₂ wie für Formel (I) definiert sind, mit einem Enantiomerentrennmittel und einer Base in Kontakt bringt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus den folgenden Schritten besteht: (a) Solubilisierung eines racemischen Hydantoins der Formel (II) nach Anspruch 1 in einem basischen Medium, (b) Zugabe eines Enantiomerentrennmittels, (c) Abtrennen des Trennmittels vom Ansatz, (d) Hydrolyse des Ansatzes in einem basischen Medium, um das basische Salz der gewünschten chiralen Aminosäure freizusetzen, wobei die Schritte (a) und (b) gleichzeitig oder nacheinander durchgeführt werden können.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es mit 0,2 bis 1 Äquivalent Trennmittel in bezug auf die verwendete Menge an racemischem Hydantoin durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es einstufig durchgeführt wird (Eintopfreaktion).
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Trennmittel um ein chirales Amin oder eine chirale Säure handelt.
Verfahren nach Anspruch 5; dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Trennmittel um R-(+)-α-Methylbenzylamin oder um S-(-)-α-Methylbenzylamin handelt.
Herstellungsverfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es mit 0,2 bis 0,8 Äquivalenten einer organischen oder anorganischen Base in bezug auf die verwendete Menge an racemischem Hydantoin durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydantoin der Formel (II) in einem Wasser-Hilfslösungsmittel-System gelöst wird.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Hilfslösungsmittel aus der Gruppe Methanol, Ethanol und Aceton stammt.
Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis Wasser-Hilfslösungsmittel so gewählt wird, daß sich damit eine Konzentration an racemischem Hydantoin in dem Ansatz von 5 bis 30 Gew.-% erzielen läßt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Wasser-Hilfslösungsmittel-Verhältnis zwischen 90 : 10 und 30 : 70 liegt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Trennmittel nach der Reaktion abgetrennt wird und im wesentlichen quantitativ ohne weitere Zusatzbehandlung in einem neuen Zyklus zur Herstellung von chiraler Aminosäure direkt wiederverwendet wird.
Verfahren nach einem der "vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die chiralen Aminosäuren der Formel (I) dergestalt sind, daß R₁ einen gegebenenfalls durch 1 bis 3 R₆-Gruppen, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, substituierten Arylrest bedeutet und R₂ einen Alkyl- oder Halogenalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in einer linearen oder verzweigten Kette bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die chiralen Aminosäuren der Formel (I) dergestalt sind, daß R₁ einen gegebenenfalls durch eine R₆-Gruppe wie oben definiert substituierten Phenylrest bedeutet und R₂ einen Alkylrest aus der Gruppe Methyl, Ethyl, geradkettiges oder verzweigtes Propyl, geradkettiges oder verzweigtes Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Pentyl und geradkettiges oder verzweigtes Hexyl bedeutet.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EA) nach dem folgenden Reaktionsschema
in dem die Reste R₁ und R₂ wie in einem der vorhergehenden Ansprüche definiert sind und – W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe S = O bedeutet, – M ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen gegebenenfalls halogenierten CH₂-Rest bedeutet, – p eine ganze Zahl gleich 0 oder 1 bedeutet, – R₃ – wenn p gleich 0 ist oder (M)_p einen CH₂-Rest bedeutet, Wasserstoff oder einen gegebenenfalls halogenierten C₁-C₂-Alkylrest bedeutet, – wenn (M)_p ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, einen gegebenenfalls halogenierten C₁-C₂-Alkylrest bedeutet, R₄ – das Wasserstoffatom oder – einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder – einen Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Halogenalkyl-, Cyanoalkyl-, Thiocyanatoalkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder – einen Dialkylaminoalkyl-, Alkoxycarbonylalkyloder N-Alkylcarbamoylalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder – einen N,N-Dialkylcarbamoylalkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder – einen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen aus der Gruppe R₆ substituierten Arylrest, der Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzothienyl, Benzofuryl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder Methylendioxyphenyl umfaßt, oder – einen Arylalkyl-, Aryloxyalkyl-, Arylthioalkyl- oder Arylsulfonylalkylrest bedeutet, wobei die Begriffe Aryl und Alkyl wie oben definiert sind; – R₅ – Wasserstoff oder einen Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkylsulfonyl- oder Halogenalkylsulfonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder – einen Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Acyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Halogenacyl-, Alkoxycarbonyl-, Halogenalkoxycarbonyl-, Alkoxyalkylsulfonyl- oder Cyanoalkylsulfonylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder – einen Alkoxyalkoxycarbonyl-, Alkylthioalkoxycarbonyl- oder Cyanoalkoxycarbonylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder – den Formylrest oder einen Cycloalkyl-, Alkoxyacyl-, Alkylthioacyl-, Cyanoacyl-, Alkenylcarbonyl- oder Alkinylcarbonylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder – einen Cycloalkylcarbonylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder – einen Phenylrest; Arylalkylcarbonyl, insbesondere Phenylacetyl und Phenylpropionyl, Arylcarbonyl, insbesondere Benzoyl, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen aus der Reihe R₆ substituiert, Thienylcarbonyl, Furylcarbonyl, Pyridylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Furfuryloxycarbonyl, Tetrahydrofurfuryloxycarbonyl, Thienylmethoxycarbonyl, Pyridylmethoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl oder Phenylthiocarbonyl, wobei der Phenylrest selbst gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen aus der Reihe R₆ substituiert ist, Alkylthiocarbonyl, Halogenalkylthiocarbonyl, Alkoxyalkylthiocarbonyl, Cyanoalkylthiocarbonyl, Benzylthiocarbonyl, Furfurylthiocarbonyl, Tetrahydrofurfurylthiocarbonyl, Thienylmethylthiocarbonyl, Pyridylmethylthiocarbonyl oder Arylsulfonyl, oder – einen gegebenenfalls durch – eine Alkyl- oder Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, – eine Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, – eine Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl- oder Cyanoalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder – ein gegebenenfalls durch 1 bis 3 R₆-Gruppen substituiertes Phenyl einfach oder zweifach substituierten Carbamoylrest, – eine gegebenenfalls durch – eine Alkyl- oder Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, – eine Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, – eine Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl- oder Cyanoalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder – ein gegebenenfalls durch 1 bis 3 R₆-Gruppen substituiertes Phenyl einfach oder zweifach substituierte Sulfamoylgruppe, – eine Alkylthioalkylsulfonylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylsulfonylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet; – und R₄ und R₅ auch gemeinsam mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinogruppe bilden können; – R₆ – ein Halogenatom oder – einen Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Alkylthio-, Halogenalkylthio- oder Alkylsulfonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder – einen Cycloalkyl-, Halogencycloalkyl-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Alkenylthio- oder Alkinylthiorest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder – die Nitro- oder Cyanogruppe oder – einen gegebenenfalls durch einen Alkyl- oder Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen einfach oder zweifach substituierten Aminorest, oder – einen Phenyl-, Phenoxy- oder Pyridyloxyrest, wobei diese Reste jeweils gegebenenfalls durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Gruppen aus der Reihe R₇ substituiert sind, bedeutet; – R₇ – ein Halogenatom aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom oder Iod, oder – einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder – einen Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder – einen Halogenalkoxy- oder Halogenalkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder – einen Nitril- oder Nitrorest bedeutet; – R einen Hydroxyrest, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, einen Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest oder einen Alkylaminorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und – X eine Abgangsgruppe wie ein Halogenatom aus der Reihe Chlor, Brom und Iod oder einen Sulfat- oder Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest bedeutet, wobei dieses Schema dadurch gekennzeichnet ist, daß es sich bei der Stufe (a) um das Verfahren zur Umwandlung von racemischen Hydantoinen der Formel (II) in Aminosäuren der Formel (I) nach einem der vorhergehenden Ansprüche handelt.