ES2209803T3 - Nuevo procedimiento de preparacion de aminoacidos quirales. - Google Patents
Nuevo procedimiento de preparacion de aminoacidos quirales.Info
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Classifications
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Abstract
Procedimiento de preparación de aminoácidos quirales de **fórmula** en la cual: R1 y R2 son diferentes y se escogen entre: - un radical alquilo o haloalquilo que contiene una cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono; - un radical alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfonilalquilo, monoalquil-aminoalquilo, alquenilo o alquinilo que contienen una cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono; - un radical dialquilaminoalquilo o cicloalquilo que contiene una cadena lineal o ramificada de 3 a 7 átomos de carbono; - un radical arilo, es decir fenilo, naftilo, tienilo, furilo, piridilo, benzotienilo, benzofurilo, quinolinilo, isoquinolinilo o metilendioxifenilo, eventualmente sustituido con 1 a 3 agrupamientos escogidos entre R6; y - un radical arilalquilo, ariloxialquilo, ariltioalquilo o arilsulfonilalquilo, teniendo los términos arilo y alquilo las definiciones dadas anteriormente; o bien - R1 y R2 pueden formar, con el carbono al cual están enlazados en el ciclo,un carbociclo o un heterociclo que comprende de 5 a 7 átomos, pudiendo estos ciclos estar condensados con un fenilo, eventualmente sustituido con 1 a 3 grupos escogidos entre R6.
Description
Nuevo procedimiento de preparación de aminoácidos
quirales.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento de preparación de aminoácidos quirales a partir de
hidantoínas racémicas y la utilización de dichos aminoácidos en
calidad de intermediarios de síntesis de compuestos orgánicos
quirales.
Existen numerosos procedimientos de preparación
de aminoácidos quirales en la literatura basados, principalmente, en
procedimientos de resolución de mezclas racémicas por cromatografía
líquida, resolución por medio de alcaloides o por procedimiento
enzimático, como por ejemplo en la solicitud de patente francesa no
publicada todavía nº 98 06339.
Estos diferentes procedimientos de resolución
ofrecen las desventajas de ser procedimientos difícilmente
industrializables y de un coste relativamente elevado. En efecto,
los métodos utilizados son costosos.
Los procedimientos industriales, se entiende por
procedimientos industriales todos los procedimientos de preparación
distintos a las preparaciones de laboratorio, de preparación de
aminoácidos quirales que necesitan por consiguiente de síntesis
enantioselectivas, es decir, síntesis que no conducen a un único
enantiómero deseado y este con una pureza enantiomérica
elevada.
Los procedimientos de preparación de aminoácidos
a partir de hidantoínas se conocen, por ejemplo, en las patentes JP
60224661 y JP 62103049. Estos procedimientos que conducen, sin
embargo, a los aminoácidos racémicos.
Por el contrario, la patente
EP-A-739978 presenta en cuanto a él
un procedimiento de preparación de aminoácidos ópticamente puros a
partir de hidantoínas racémicas.
Este tipo de procedimiento posee el inconveniente
de poner en práctica una reacción enzimática y de comprender varias
etapas. Esto tiene una consecuencia directa sobre la complejidad
del procedimiento industrial, sobre los rendimientos de producto
obtenido y sobre los costes de fabricación.
Un objeto de la presente invención es proponer un
procedimiento de preparación de aminoácidos quirales a partir de
hidantoínas racémicas que no comprenden los inconvenientes citados
anteriormente.
Un objeto de la presente invención es proponer un
procedimiento de preparación de aminoácidos sustancialmente
enantioméricamente puros a partir de hidantoínas racémicas.
Otro objeto de la presente invención es proponer
un procedimiento de preparación de aminoácidos sustancialmente
enantioméricamente puros a partir de hidantoínas racémicas, no
comprendiendo dicho procedimiento más que una sola etapa
("reacción en un recipiente"), sin aislar la hidantoína quiral
intermedia.
Otro objeto de la presente invención es proponer
un procedimiento de preparación de aminoácidos sustancialmente
enantioméricamente puros a partir de hidantoínas racémicas, con un
rendimiento elevado.
Un objeto suplementario de la presente invención
es proponer un procedimiento de preparación de aminoácidos
sustancialmente enantioméricamente puros a partir de hidantoínas
racémicas, procedimiento fácilmente industrializable y de coste poco
elevado.
Actualmente se ha descubierto que todos estos
objetivos pueden ser logrados en su totalidad o en parte gracias al
procedimiento según la invención, cuya descripción se presenta más
adelante.
La presente invención consiste en un nuevo
procedimiento de preparación de aminoácidos quirales de fórmula
(I):
caracterizado porque se pone en contacto una
hidantoína racémica de fórmula
(II):
con un agente de desdoblamiento
enantiomérico,
compuestos de fórmula (I) y (II) en los
cuales:
\bullet R_{1} y R_{2} son diferentes se
escogen entre:
- un radical alquilo o haloalquilo que contiene
de 1 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada;
- un radical alcoxialquilo, alquiltioalquilo,
alquilsulfonilalquilo, monoalquil-aminoalquilo,
alquenilo o alquinilo que contienen de 2 a 6 átomos de carbono en
cadena lineal o ramificada;
- un radical dialquilaminoalquilo o cicloalquilo
que contiene de 3 a 7 átomos de carbono en cadena lineal o
ramificada;
- un radical arilo, es decir fenilo, naftilo,
tienilo, furilo, piridilo, benzotienilo, benzofurilo, quinolinilo,
isoquinolinilo o metilendioxifenilo, eventualmente sustituido con 1
a 3 agrupamientos escogidos entre R_{6}; y
- un radical arilalquilo, ariloxialquilo,
ariltioalquilo o arilsulfonilalquilo, teniendo los términos arilo y
alquilo las definiciones dadas anteriormente;
o bien
- R_{1} y R_{2} pueden formar, con el carbono
al cual están enlazados en el ciclo, un carbociclo o un heterociclo
que comprende de 5 a 7 átomos, pudiendo estos ciclos estar
condensados con un fenilo, eventualmente sustituido con 1 a 3
grupos escogidos entre R_{6};
\bullet R_{6} representa un radical escogido
entre:
- un átomo de halógeno;
- un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi,
haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio o alquilsulfonilo que contiene
de 1 a 6 átomos de carbono;
- un radical cicloalquilo, halocicloalquilo,
alqueniloxi, alquiniloxi, alqueniltio, alquiniltio que contiene de
3 a 6 átomos de carbono;
- el grupo nitro o ciano;
- un radical amino eventualmente mono- o
di-sustituido con un radical alquilo o acilo que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxicarbonilo que contiene
de 2 a 6 átomos de carbono; y
- un radical fenilo, fenoxi o piridiloxi, estando
estos radicales eventualmente sustituidos con 1 a 3 agrupamientos,
idénticos o diferentes, escogidos entre R_{7}; y
\bullet R_{7} representa un radical escogido
entre:
- un átomo de halógeno escogido entre flúor,
cloro, bromo y yodo;
- un radical alquilo, lineal o ramificado, que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- un radical alcoxi o alquiltio, lineal o
ramificado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- un radical haloalcoxi o haloalquiltio, lineal o
ramificado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- un radical nitrilo; y
- un radical nitro.
Los aminoácidos quirales así obtenidos pueden
servir como intermediarios de síntesis en la elaboración de materias
activas quirales útiles principalmente en terapéutica o en
agricultura. A título de ejemplo, estos aminoácidos quirales pueden
ser utilizados como intermediarios en la preparación de ciertas
2-imidazolina-5-onas
y
2-imidazolina-5-tionas
fungicidas descritas en la patente
EP-A-0 629 616.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento de preparación de aminoácidos quirales de fórmula
(I):
en la
cual:
\bullet R_{1} y R_{2} son diferentes y se
escogen entre:
- un radical alquilo o haloalquilo que contiene
de 1 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada;
- un radical alcoxialquilo, alquiltioalquilo,
alquilsulfonilalquilo, monoalquil-aminoalquilo,
alquenilo o alquinilo que contienen de 2 a 6 átomos de carbono en
cadena lineal o ramificada;
- un radical dialquilaminoalquilo o cicloalquilo
que contiene de 3 a 7 átomos de carbono en cadena lineal o
ramificada; - un radical arilo, es decir fenilo, naftilo, tienilo,
furilo, piridilo, benzotienilo, benzofurilo, quinolinilo,
isoquinolinilo o metilendioxifenilo, eventualmente sustituido con 1
a 3 agrupamientos escogidos entre R_{6}; y
- un radical arilalquilo, ariloxialquilo,
ariltioalquilo o arilsulfonilaqluilo, teniendo los términos arilo y
alquilo las definiciones dadas anteriormente;
o bien
- R_{1} y R_{2} pueden formar, con el carbono
al cual están enlazados en el ciclo, un carbociclo o un heterociclo
que comprende de 5 a 7 átomos, pudiendo estos ciclos estar
condensados con un fenilo, eventualmente sustituido con 1 a 3
grupos escogidos entre R_{6};
\bullet R_{6} representa un radical escogido
entre:
- un átomo de halógeno;
- un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi,
haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio o alquilsulfonilo que contiene
de 1 a 6 átomos de carbono;
- un radical cicloalquilo, halocicloalquilo,
alqueniloxi, alquiniloxi, alqueniltio, alquiniltio que contiene de
3 a 6 átomos de carbono;
- el grupo nitro o ciano;
- un radical amino eventualmente mono- o
di-sustituido con un radical alquilo o acilo que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxicarbonilo que contiene
de 2 a 6 átomos de carbono; y
- un radical fenilo, fenoxi o piridiloxi, estando
estos radicales eventualmente sustituidos con 1 a 3 agrupamientos,
idénticos o diferentes, escogidos entre R_{7}; y
\bullet R_{7} representa un radical escogido
entre:
- un átomo de halógeno escogido entre flúor,
cloro, bromo y yodo;
- un radical alquilo, lineal o ramificado, que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- un radical alcoxi o alquiltio, lineal o
ramificado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- un radical haloalcoxi o haloalquiltio, lineal o
ramificado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- un radical nitrilo; y
- un radical nitro.
Según un aspecto preferido de la invención, los
aminoácidos quirales de fórmula (I) son tales que:
- R_{1} representa un radical fenilo,
eventualmente sustituido con 1 a 3 agrupamientos R_{6} tal como se
define anteriormente, y
- R_{2} representa un radical alquilo escogido
entre metilo, etilo, propilo lineal o ramificado, butilo lineal o
ramificado, pentilo lineal o ramificado y hexilo lineal o
ramificado.
El asterisco (*) llevado por el carbono
asimétrico en la fórmula (I) significa que el aminoácido es quiral,
es decir que l aminoácido es de configuración S o
R.
El procedimiento según la invención permite
obtener aminoácidos quirales. Por "aminoácidos quirales", se
entiende los enantiómeros sustancialmente puros, bien de
configuración S, bien de configuración R.
La expresión "sustancialmente puro"
significa que el exceso enantiomérico del enantiómero considerado es
superior al 80%, más particularmente superior al 90%. Ciertas
condiciones operatorias del procedimiento según la invención
conducen igualmente a un exceso enantiomérico del 100%; es decir
que, en este caso, el enantiómero obtenido es puro, no siendo
revelable la otra forma enantiomérica.
Por "exceso enantiomérico", se entiende la
relación del exceso del enantiómero deseado con relación al
enantiómero no deseado.
Esta relación se calcula según una de las
ecuaciones siguientes:
% e.e.(S) =
\frac{[S]-[R]}{[R]+[S]} x 100
\hskip2cm% e.e.(R) = \frac{[R]-[S]}{[R]+[S]} x 100
en las
cuales:
- % e.e.(S) representa el exceso enantiomérico en
isómero S,
- % e.e.(R) representa el exceso enantiomérico en
isómero R,
- [S] representa la concentración en
isómero S, y
- [R] representa la concentración en
isómero R.
El procedimiento según la invención se
caracteriza porque se pone en contacto un agente de desdoblamiento
enantiomérico racémico de fórmula (II):
en la que R_{1} y R_{2} son como se ha
definido
anteriormente.
Por "hidantoína racémica", se entiende una
hidantoína de fórmula (II) sustancialmente ópticamente inactiva, es
decir cuyo enantiómero no es sustancialmente predominante con
relación al otro.
El procedimiento de la invención consiste, por
tanto, en:
- (a) solubilizar una hidantoína racémica de
fórmula (II) tal como la definida anteriormente, en medio
básico;
- (b) añadir un agente de desdoblamiento
enantiomérico;
- (c) separar el agente de desdoblamiento del
medio de reacción;
- (d) hidrolizar el medio de reacción en medio
básico con el fin de liberar la sal básica del aminoácido quiral
deseado;
pudiendo ser efectuadas las operaciones (a) y (b)
simultáneamente o consecutivamente.
\newpage
Cada una de las operaciones (a) a (d) definidas
anteriormente recurre a técnicas conocidas del experto de la
técnica, especializado en síntesis orgánica.
El conjunto de las operaciones (a) a (d) se
realiza ventajosamente en una sola etapa ("reacción en un
recipiente"), es decir sin aislamiento de los intermedios
obtenidos después de cada una de las operaciones, es decir todavía
en el mismo equipo de reacción.
La realización del procedimiento según la
invención en una sola etapa ofrece por tanto una ventaja muy
particular cuando el procedimiento se lleva a escala
industrial.
La primera operación del procedimiento de la
invención consiste en mezclar, bajo agitación y en un disolvente
convenientemente escogido, una hidantoína racémica de fórmula (II)
tal como la definida anteriormente, un agente de desdoblamiento y
una base. El medio de reacción puede ser eventualmente calentado
para permitir la solubilización completa de los reactivos.
El precipitado obtenido se separa y se mezcla con
una solución básica acuosa.
La solución así obtenida se trata con el fin de
separar el agente de desdoblamiento. Esta separación puede ser
efectuada por cualquier procedimiento conocido por el experto en la
técnica; de manera particularmente ventajosa, esta separación se
efectúa por destilación, preferentemente a presión reducida. Se
procede del mismo modo para separar el agente de desdoblamiento
contenido en el filtrado.
De esta manera, el agente de desdoblamiento puede
ser separado y recuperado de manera sustancialmente cuantitativa y
ser reutilizado directamente, sin otro tratamiento suplementario, en
un nuevo ciclo de preparación de aminoácido quiral.
Después de eliminar el agente de desdoblamiento,
la solución de sal de hidantoína se somete a hidrólisis. Esta
operación puede realizarse ventajosamente por simple calentamiento
del medio de reacción.
Finalmente, el aminoácido quiral deseado se
recupera según métodos clásicos, después de neutralizar el
medio.
El agente de desdoblamiento utilizado en el
procedimiento de la presente invención puede ser cualquier agente de
desdoblamiento conocido del experto en la técnica especializado en
la técnica de la síntesis asimétrica. este agente de desdoblamiento
es de cualquier tipo conveniente para la reacción considerada y es
un compuesto quiral (o asimétrico) de configuración precisa y
conocida, definida generalmente por los términos dextrógiro o
levógiro que reflejan la actividad óptica de este compuesto. Este
agente de desdoblamiento puede escogerse, por ejemplo, entre los
agentes de desdoblamiento quirales, como por ejemplo las aminas
quirales, como quinina, cinchonidina, deshidroabietilamina,
efedrina,
2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol,
\alpha-metilbencilamina,
\alpha-(1-naftil)-etilamina, o
2-fenil-glicinol, y los ácidos
quirales, como ácido tartárico, ácido dibenzotartárico, ácido
málico, ácido canfosulfónico, ácido mandélico, o fencifos. Según un
aspecto particularmente muy preferido de la invención, el agente de
desdoblamiento quiral utilizado para el procedimiento de la
invención es \alpha-metilbencilamina dextrógiro,
(+)-\alpha-MBA, o
\alpha-metilbencilamina levógiro
(-)-\alpha-MBA, según que se desee preparar un aminoácido dextrógiro o levógiro, respectivamente. La utilización de este agente de desdoblamiento se describe, por ejemplo, en la patente WO-A-92/08702 o en la publicación de G. Coquerel et al., Chirality, 4 (1992), 400-403.
(-)-\alpha-MBA, según que se desee preparar un aminoácido dextrógiro o levógiro, respectivamente. La utilización de este agente de desdoblamiento se describe, por ejemplo, en la patente WO-A-92/08702 o en la publicación de G. Coquerel et al., Chirality, 4 (1992), 400-403.
De manera sorprendente, el procedimiento de
preparación de aminoácidos quirales según la invención puede
realizarse utilizando a lo sumo un equivalente, por ejemplo de 0,2
a 1 equivalente, de agente de desdoblamiento con relación a la
cantidad de hidantoína racémica, y esto, utilizando una base en el
medio de reacción en el momento de la puesta en contacto de
hidantoína racémica con el agente de desdoblamiento.
Esta base puede ser una base orgánica o una base
inorgánica. Entre las bases inorgánicas preferidas para el
procedimiento según la invención se puede citar los hidróxidos, por
ejemplo los hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, por
ejemplo hidróxido de sodio o mejor aún hidróxido de potasio. Como
bases orgánicas que pueden utilizarse para el procedimiento de la
invención pueden mencionarse las aminas, preferentemente las aminas
terciarias, por ejemplo la trietilamina.
La base empleada para el procedimiento de la
invención se presenta en el medio de reacción en una cantidad
comprendida entre 0,2 y 0,8 equivalentes con relación a la cantidad
de hidantoína racémica presente de partida.
Como base preferida para el procedimiento
descrito en la presente solicitud, se puede citar los hidróxidos de
metales alcalinos o alcalinotérreos, preferentemente hidróxido de
sodio o hidróxido de potasio. De manera particularmente muy
preferida la basa utilizada es hidróxido de sodio. la cantidad de
base utilizada varía entre 0,2 y 0,8 equivalentes de base con
relación a la cantidad de hidantoína racémica de partida,
preferentemente entre 0,4 y 0,6, por ejemplo 0,5 equivalentes.
Según un aspecto del procedimiento de la presente
invención, la hidantoína racémica de fórmula (II) se pone en
solución. Esta disolución se realiza en un disolvente orgánico o
inorgánico, o en una mezcla de disolventes orgánicos e inorgánicos o
todavía en una mezcla de disolventes orgánicos e inorgánicos. Por
disolvente orgánico se entiende preferentemente los disolventes
polares próticos o apróticos, como los alcoholes o las cetonas, por
ejemplo metanol, etanol o dimetilcetona. Por disolvente inorgánico,
se entiende aquí todavía preferentemente los disolventes polares,
por ejemplo el agua.
Para la realización del procedimiento según la
invención, se escogerá preferentemente el agua como disolvente de la
hidantoína, preferentemente aún un sistema
agua/co-disolvente, escogiéndose dicho
co-disolvente ventajosamente entre metanol, etanol
o acetona.
Las proporciones de los diferentes constituyentes
de este disolvente, agua/co- disolvente, se escogen de tal manera
que permiten obtener una concentración de hidantoína en medio de
reacción comprendida entre 5 y 30% en peso.
Para eso, se escoge una relación de cantidades
agua/co-disolvente comprendida entre 90/10 y 30/70,
según la naturaleza del co-disolvente.
Se puede, por ejemplo, utilizar un disolvente
constituido por una mezcla de agua y etanol en una relación
70/30.
La naturaleza del disolvente de hidantoína
racémica es particularmente interesante: en efecto, un poder de
solvatación elevado conduce a una concentración en hidantoína
elevada en el medio de reacción, y consecuentemente limita
considerablemente el volumen de efluentes. Este último aspecto es
particularmente muy importante en el caso de un procedimiento
industrial.
La disolución de hidantoína puede ser facilitada
igualmente por calentamiento del medio de reacción. A título de
ejemplo, el medio de reacción puede ser calentado a temperaturas
comprendidas entre 40ºC y 80ºC, por ejemplo entre 50ºC y 60ºC.
Después de la disolución de hidantoína racémica,
se añade en el medio de reacción agente de desdoblamiento y
eventualmente enfriamiento del conjunto, a una temperatura tal que
permita la precipitación de los compuestos menos solubles, se
separa el precipitado obtenido.
A una solución acuosa de este precipitado, se
añade un exceso de una base en solución igualmente acuosa. La base
utilizada es una base inorgánica, por ejemplo hidróxido de sodio o
de potasio o todavía hidróxido de amonio. El exceso de base añadida
está comprendido entre 1 y 10 equivalentes con relación a la
cantidad de hidantoína racémica de partida.
Finalmente, se separa directamente desde el medio
de reacción básico el agente de desdoblamiento enantiomérico que
puede todavía ser reutilizado para el procedimiento de la
invención. Esta separación se realiza para todo procedimiento
conocido del experto. Según un aspecto particularmente muy
preferido de la invención, esta separación se realiza por
destilación.
El medio de reacción contiene entonces una
solución de sal básica de hidantoína quiral, libre de cualquier
agente de desdoblamiento, sal que no esté aislada, sino
transformada directamente en sal del aminoácido quiral
correspondiente. Esta hidrólisis puede realizarse todavía aquí
según cualquier procedimiento conocido en la literatura. Por
ejemplo, la hidrólisis se efectúa por simple calefacción, a
temperaturas que varían de 50ºC a 250ºC, preferentemente de 100ºC a
200ºC, con los tiempos de reacción que varían desde algunos minutos
a más de 20 horas, según la temperatura escogida.
Finalmente, el aminoácido quiral esperado es
aislado del medio de reacción según las técnicas clásicas empleadas
en este campo, como neutralización, lavado o lavados,
recristalización o recristalizaciones, destilación o destilaciones,
secado o secados, etc. Una o varias de estas técnicas podrán ser
efectuadas simultánea o consecutivamente, en las condiciones
operatorias conocidas del experto que sabrá escoger los reactivos y
las condiciones de reacción adecuadas y adaptadas a cada caso.
Los aminoácidos quirales de la fórmula (I)
definida anteriormente obtenidos según el procedimiento de la
invención encuentran una aplicación particularmente muy interesante
como intermedios de síntesis en la elaboración de materias activas
quirales útiles principalmente en terapia o en agricultura.
Por ejemplo, los aminoácidos quirales de fórmula
(I) pueden ser utilizados como intermedios en la preparación de
ciertas
2-imidazolina-5-onas
y
2-imidazolina-5-tionas
fungicidas descritas en la patente
EP-A-0 629 616 de fórmula (A):
en la que R_{1} y R_{2} son como los
definidos anteriormente para los aminoácidos de la fórmula (I)
y
- \bullet
- W representa un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo S=O;
- \bullet
- M representa un átomo de oxígeno o de azufre, o un radical CH_{2}, eventualmente halogenado;
- \bullet
- p es un número entero igual a 0 o 1;
- \bullet
- R_{3} representa:
- un hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{2} eventualmente halogenado, cuando p
es igual a 0 o (M)_{p} es un radical CH_{2},
- un radical alquilo
C_{1}-C_{2} eventualmente halogenado, cuando
(M)_{p} representa un átomo de oxígeno o de azufre;
\bullet R_{4} representa:
- el átomo de hidrógeno, o
- un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos
de carbono, o
- un radical alcoxialquilo, alquiltioalquilo,
haloalquilo, cianoalquilo, tiocianatoalquilo, alquenilo o alquinilo
conteniendo de 2 a 6 átomos de carbono, o
- un radical
N,N-dialquilcarbamoilalquilo conteniendo de 4 a 8
átomos de carbono, o
- un radical arilo, que comprende fenilo,
naftilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo,
pirazinilo, benzotienilo, benzofurilo, quinilinilo, isoquinolinilo,
o dioxifenilo de metileno, eventualmente sustituido con 1 a 3
agrupamientos escogidos entre R_{6}, o
- un radical arilalquilo, ariloxialquilo,
ariltioalquilo o arilsufonilalquilo, teniendo los términos arilo y
alquilo las definiciones dadas anteriormente;
\bullet R_{5} representa:
- el hidrógeno, o un radical alquilo,
haloalquilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo que contiene de 1
a 6 átomos de carbono o,
- un radical alcoxialquilo, alquiltioalquilo,
acilo, alquenilo, alquinilo, haloacilo, alcoxicarbonilo,
haloalcoxicarbonilo, alcoxialquilsulfonilo, cianoalquilsulfonilo
que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, o
- un radical alcoxialcoxicarbonilo,
alquiltioalcoxicarbonilo, cianoalcoxicarbonilo que contiene de 3 a
6 átomos de carbono, o
- el radical formilo o un radical cicloalquilo,
alcoxiacilo, alquiltioacilo, cianoacilo, alquenilcarbonilo,
alquinilcarbonilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, o
- un radical cicloalquilcarbonilo que contiene de
4 a 8 átomos de carbono, o
- un radical fenilo; arilalquilcarbonilo,
principalmente fenilacetilo y fenilpropionilo, arilcarbonilo,
principalmente benzoílo, eventualmente sustituido con 1 a 3 grupos
entre R_{6}, tienilcarbonilo, furilcarbonilo, piridilcarbonilo,
benciloxicarbonilo, furfuriloxicarbonilo,
tetrahidrofurfuriloxicarbonilo, tienilmetoxicarbonilo,
piridilmetoxicarbonilo, fenoxicarbonilo o feniltiocarbonilo, estando
el propio radical fenilo eventualmente sustituido con 1 a 3
agrupamientos escogidos entre R_{6}, alquiltiolcarbonilo,
haloalquiltiolcarbonilo, alcoxialquiltiolcarbonilo,
cianoalquiltiolcarbonilo, benciltiolcarbonilo,
furfuriltiolcarbonilo, tetrahidrofurfuriltiolcarbonilo,
tienilmetiltiolcarbonilo, piridilmetiltiolcarbonilo, o
arilsulfonilo o
- un radical carbamoílo eventualmente mono- o
di-sustituido con:
- -
- un grupo alquilo o haloalquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- un grupo cicloalquilo, alquenilo o alquinilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono,
- -
- un grupo alcoxialquilo, alquiltioalquilo o cianoalquilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, o
- -
- un fenilo eventualmente sustituido con 1 a 3 agrupamientos R_{6};
- un agrupamiento sulfamoílo eventualmente mono-
o di-sustituido con:
- -
- un grupo alquilo o haloalquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- un grupo cicloalquilo, alquenilo o alquinilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono,
- -
- un grupo alcoxialquilo, alquiltioalquilo o cianoalquilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, o
- -
- un fenilo eventualmente sustituido con 1 a 3 agrupamientos R_{6};
- un grupo alquiltioalquilsulfonilo que contiene
de 3 a 8 átomos de carbono o un cicloalquilsulfonilo que contiene
de 3 a 7 átomos de carbono;
- R_{4} y R_{5} tomados juntos pueden formar,
igualmente, con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, un
grupo pirrolidino, piperidino, morfolino o piperazinio,
eventualmente sustituido con un radical alquilo que contiene de 1 a
3 átomos de carbono.
\bullet R_{6} representa un radical escogido
entre:
- un átomo de halógeno;
- un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi,
haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio o alquilsulfonilo que contiene
de 1 a 6 átomos de carbono;
- un radical cicloalquilo, halocicloalquilo,
alqueniloxi, alquiniloxi, alqueniltio, alquiniltio que contiene de
3 a 6 átomos de carbono;
- el grupo nitro o ciano; o
- un radical amino eventualmente mono- o
di-sustituido con un radical alquilo o acilo que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxicarbonilo que contiene
de 2 a 6 átomos de carbono; y
- un radical fenilo, fenoxi o piridiloxi, estando
estos radicales eventualmente sustituidos con 1 a 3 agrupamientos,
idénticos o diferentes, escogidos entre R_{7}; y
\bullet R_{7} representa un radical escogido
entre:
- un átomo de halógeno escogido entre flúor,
cloro, bromo y yodo; o
- un radical alquilo, lineal o ramificado, que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono; o
- un radical alcoxi o alquiltio, lineal o
ramificado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; o
- un radical haloalcoxi o haloalquiltio, lineal o
ramificado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; o
- un radical nitrilo o nitro.
El procedimiento de preparación de los compuestos
de fórmula (A) puede representarse por el esquema siguiente:
esquema en el que los radicales R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, M, p y W son definidas anteriormente, R
representa un radical hidroxi, alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos
de carbono, benciloxi, un radical amino, alquilamino o
dialquilamino, un radical alquilamino que contiene de 1 a 6 átomos
de carbono, y X representa un agrupamiento saliente como un átomo
de halógeno, escogido de entre cloro, bromo y yodo, o un radical
azufre, o alquilsulfoniloxi o
arilsulfoniloxi.
En el esquema precedente
- la etapa (a) es el procedimiento de la presente
invención y está ejemplificado a continuación de la presente
descripción;
- las etapas (b), (c) y (d) están descritas en la
patente WO-98/03490 cuyo detalle se incorpora aquí
como referencia;
- la etapa (e) se describe en la patente
EP-A-0 629 616 cuyo detalle se
incorpora aquí como referencia.
El procedimiento global de síntesis de los
compuestos de fórmula (A), a partir de hidantoínas racémicas de
fórmula (II) vía los intermedios de fórmula (I), es nuevo y por
esta razón está comprendido en el campo de la presente
invención.
Los ejemplos que siguen permitirán ilustrar y
apreciar mejor los objetos y ventajas del procedimiento de la
invención sin limitar no obstante el alcance de la misma.
En un disolvente constituido por agua y etanol en
una relación 70/30 y bajo agitación, se mezclan 15,7 mmol de
5-metil-5-fenilhidantoína
racémica, 15,7 mmol de
R-(+)-\alpha-metilbencilamina y
7,85 mmol de hidróxido sódico.
Se calienta el medio de reacción a 50ºC durante 1
h 30 minutos, después se enfría hasta 10ºC.
El precipitado se filtra y después se lava con
agua.
Se disuelve a continuación este precipitado en
agua en presencia de sosa (0,3 equivalentes en peso de precipitado).
La solución obtenida se pone en una destilación azeotrópica a
presión reducida (400 mbar), con el fin de recuperar
cuantitativamente
R-(+)-\alpha-metilbencilamina.
El medio de reacción se lleva entonces a 140ºC
durante 4 h.
Después de enfriar hasta 25ºC, se acidifica el
medio de reacción con una solución acuosa de ácido clorhídrico a
33%.
Se filtra luego el precipitado de aminoácido
quiral obtenido que se lava a continuación (agua, acetona), después
se seca bajo vacío.
Se obtiene el aminoácido quiral dextrógiro
esperado con un rendimiento del 32% con relación a la hidantoína
racémica de partida y un exceso enantiomérico del 97%.
En un disolvente constituido por agua y etanol en
una relación 70/30 y bajo agitación, se mezclan
5-metil-5-fenilhidantoína
racémica,
R-(+)-\alpha-metilbencilamina (0,9
equivalentes con relación a la cantidad de
5-metil-5-fenilhidantoína
racémica) y sosa (0,5 equivalentes con relación a la cantidad de
5-metil-5-fenilhidantoína
racémica).
Se calienta el medio de reacción a 55ºC durante
30 minutos, después se enfría hasta 20ºC.
El precipitado obtenido se filtra y después se
lava con agua.
Se disuelve a continuación este precipitado en
agua en presencia de sosa (0,3 equivalentes en peso de precipitado)
a partir de la solución obtenida, se separa por destilación
R-(+)-\alpha-metilbencilamina.
A continuación se calienta el medio de reacción a
160ºC durante 4 h.
Después de enfriar hasta 25ºC, se acidifica el
medio de reacción con una solución acuosa de ácido clorhídrico al
33%.
Se filtra luego el precipitado de aminoácido
quiral obtenido después se lava y finalmente se seca.
Se obtiene la
S-(+)-metilfenilglicina con un rendimiento del 33%
con relación a la hidantoína racémica de partida y un exceso
enantiomérico del 98%.
Claims (15)
1. Procedimiento de preparación de aminoácidos
quirales de fórmula (I):
en la
cual:
\bullet R_{1} y R_{2} son diferentes y se
escogen entre:
- un radical alquilo o haloalquilo que contiene
una cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono;
- un radical alcoxialquilo, alquiltioalquilo,
alquilsulfonilalquilo, monoalquil-aminoalquilo,
alquenilo o alquinilo que contienen una cadena lineal o ramificada
de 2 a 6 átomos de carbono;
- un radical dialquilaminoalquilo o cicloalquilo
que contiene una cadena lineal o ramificada de 3 a 7 átomos de
carbono;
- un radical arilo, es decir fenilo, naftilo,
tienilo, furilo, piridilo, benzotienilo, benzofurilo, quinolinilo,
isoquinolinilo o metilendioxifenilo, eventualmente sustituido con 1
a 3 agrupamientos escogidos entre R_{6}; y
- un radical arilalquilo, ariloxialquilo,
ariltioalquilo o arilsulfonilalquilo, teniendo los términos arilo y
alquilo las definiciones dadas anteriormente;
o bien
- R_{1} y R_{2} pueden formar, con el carbono
al cual están enlazados en el ciclo, un carbociclo o un heterociclo
que comprende de 5 a 7 átomos, pudiendo estos ciclos estar
condensados con un fenilo, eventualmente sustituido con 1 a 3 grupos
escogidos entre R_{6};
\bullet R_{6} representa un radical escogido
entre:
- un átomo de halógeno;
- un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi,
haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio o alquilsulfonilo que contiene
de 1 a 6 átomos de carbono;
- un radical cicloalquilo, halocicloalquilo,
alqueniloxi, alquiniloxi, alqueniltio, alquiniltio que contiene de
3 a 6 átomos de carbono;
- el grupo nitro o ciano;
- un radical amino eventualmente mono- o
di-sustituido con un radical alquilo o acilo que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono o un alcoxicarbonilo que
contiene de 2 a 6 átomos de carbono; y
- un radical fenilo, fenoxi o piridiloxi, estando
estos radicales eventualmente sustituidos con 1 a 3 agrupamientos,
idénticos o diferentes, escogidos entre R_{7}; y
\bullet R_{7} representa un radical escogido
entre:
- un átomo de halógeno escogido entre flúor,
cloro, bromo y yodo;
- un radical alquilo, lineal o ramificado, que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- un radical alcoxi o alquiltio, lineal o
ramificado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- un radical haloalcoxi o haloalquiltio, lineal o
ramificado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- un radical nitrilo; y
- un radical nitro
caracterizado porque se pone en contacto
una hidantoína racémica de fórmula (II):
en la que R_{1} y R_{2} son como se define
para la fórmula
(I),
con un agente de desdoblamiento enantiomérico y
una base.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque consiste en:
- (a) solubilizar una hidantoína racémica de
fórmula (II) según la reivindicación 1, en medio básico;
- (b) añadir un agente de desdoblamiento
enantiomérico;
- (c) separar el agente de desdoblamiento del
medio de reacción;
- (d) hidrolizar el medio de reacción en medio
básico con el fin de liberar la sal básica del aminoácido quiral
deseado;
pudiendo ser efectuadas las operaciones (a) y (b)
simultáneamente o consecutivamente.
3. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque se realiza
utilizando de 0,2 a 1 equivalente de agente de desdoblamiento con
relación a la cantidad de hidantoína racémica empleada.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se realiza en
una sola etapa ("reacción en un recipiente").
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el agente de
desdoblamiento es una amina quiral o un ácido quiral.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque el agente de desdoblamiento es
R-(+)-\alpha-metilbencilamina
o
S-(-)-\alpha-metilbencilamina.
7. Procedimiento de preparación según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se realiza
utilizando de 0,2 a 0,8 equivalentes de una base orgánica o
inorgánica con relación a la cantidad de hidantoína racémica
empleada.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la hidantoína de
fórmula (II) se pone en solución en un sistema
agua/co-disolvente.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque el co-disolvente se
escoge entre metanol, etanol y acetona.
10. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 8 y 9, caracterizado porque la relación
agua/co-disolvente es tal que permite obtener una
concentración del medio de reacción en hidantoína racémica
comprendida entre 5 y 30% en peso.
11. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 8 a 10, caracterizado porque la relación
agua/co-disolvente está comprendida entre 90/10 y
30/70.
12. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el agente
de desdoblamiento se separa después de la reacción, y se recupera
de manera sustancialmente cuantitativa para ser directamente
reutilizado, sin ningún tratamiento suplementario, en un nuevo
ciclo de preparación de aminoácido quiral.
13. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los
aminoácidos quirales de la fórmula (I) son tales que:
- R_{1} representa un radical arilo,
eventualmente sustituido con 1 a 3 agrupamientos R_{6} tales como
los definidos en la reivindicación 1, y
\newpage
- R_{2} representa un radical alquilo o
haloalquilo que contiene una cadena lineal o ramificada de 1 a 6
átomos de carbono.
14. Procedimiento según la reivindicación 13,
caracterizado porque los aminoácidos quirales de fórmulas (I)
son tales que:
R_{1} representa un radical fenilo,
eventualmente sustituido con un agrupamiento R_{6} tal como el
definido anteriormente, y
R_{2} representa un radical alquilo escogido
entre metilo, etilo, propilo lineal o ramificado, butilo lineal o
ramificado, pentilo lineal o ramificado y hexilo lineal o
ramificado.
15. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (A) según el esquema de reacción
siguiente:
esquema en el
que:
los radicales R_{1} y R_{2} son como los
definidos en una de las reivindicaciones precedentes y:
\bullet W representa un átomo de oxígeno o de
azufre, o un grupo S=O;
\bullet M representa un átomo de oxígeno o de
azufre, o un radical CH_{2}, eventualmente halogenado;
\bullet p es un número entero igual a 0 ó
1;
\bullet R_{3} representa:
- un hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{2} eventualmente halogenado, cuando p
es igual a 0 o (M)_{p} es un radical CH_{2},
- un radical alquilo
C_{1}-C_{2} eventualmente halogenado, cuando
(M)_{p} representa un átomo de oxígeno o de azufre;
\bullet R_{4} representa:
- el átomo de hidrógeno, o
- un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos
de carbono, o
- un radical alcoxialquilo, alquiltioalquilo,
haloalquilo, cianoalquilo, tiocianatoalquilo, alquenilo o alquinilo
que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, o
\newpage
- un radical dialquilaminoalquilo,
alcoxicarbonilalquilo, o N-alquilcarbamoilalquilo
que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, o
- un radical
N,N-dialquilcarbamoilalquilo que contiene de 4 a 8
átomos de carbono, o
- un radical arilo, que comprende fenilo,
naftilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo,
pirazinilo, benzotienilo, benzofurilo, quinilinilo, isoquinolinilo,
o dioxifenilo de metileno, eventualmente sustituido con 1 a 3
agrupamientos escogidos entre R_{6}, o
- un radical arilalquilo, ariloxialquilo,
ariltioalquilo o arilsufonilalquilo, teniendo los términos arilo y
alquilo las definiciones dadas anteriormente;
\bullet R_{5} representa:
- hidrógeno, o un radical alquilo, haloalquilo,
alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo que contiene de 1 a 6 átomos
de carbono o,
- un radical alcoxialquilo, alquiltioalquilo,
acilo, alquenilo, alquinilo, haloacilo, alcoxicarbonilo,
haloalcoxicarbonilo, alcoxialquilsulfonilo, cianoalquilsulfonilo
que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, o
- un radical alcoxialcoxicarbonilo,
alquiltioalcoxicarbonilo, cianoalcoxicarbonilo que contiene de 3 a
6 átomos de carbono, o
- el radical formilo o un radical cicloalquilo,
alcoxiacilo, alquiltioacilo, cianoacilo, alquenilcarbonilo,
alquinilcarbonilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, o
- un radical cicloalquilcarbonilo que contiene de
4 a 8 átomos de carbono, o
- un radical fenilo; arilalquilcarbonilo,
principalmente fenilacetilo y fenilpropionilo, arilcarbonilo,
principalmente benzoílo, eventualmente sustituido con 1 a 3 grupos
entre R_{6}, tienilcarbonilo, furilcarbonilo, piridilcarbonilo,
benciloxicarbonilo, furfuriloxicarbonilo,
tetrahidrofurfuriloxicarbonilo, tienilmetoxicarbonilo,
piridilmetoxicarbonilo, fenoxicarbonilo o feniltiocarbonilo,
estando el propio radical fenilo eventualmente sustituido con 1 a 3
agrupamientos escogidos entre R_{6}, alquiltiolcarbonilo,
haloalquiltiolcarbonilo, alcoxialquiltiolcarbonilo,
cianoalquiltiolcarbonilo, benciltiolcarbonilo,
furfuriltiolcarbonilo, tetrahidrofurfuriltiolcarbonilo,
tienilmetiltiolcarbonilo, piridilmetiltiolcarbonilo, o
arilsulfonilo o
- un radical carbamoílo eventualmente mono- o
di-sustituido con:
- -
- un grupo alquilo o haloalquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- un grupo cicloalquilo, alquenilo o alquinilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono,
- -
- un grupo alcoxialquilo, alquiltioalquilo o cianoalquilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, o
- -
- un fenilo eventualmente sustituido con 1 a 3 agrupamientos R_{6};
- un agrupamiento sulfamoílo eventualmente mono-
o di-sustituido con:
- -
- un grupo alquilo o haloalquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- un grupo cicloalquilo, alquenilo o alquinilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono,
- -
- un grupo alcoxialquilo, alquiltioalquilo o cianoalquilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, o
- -
- un fenilo eventualmente sustituido con 1 a 3 agrupamientos R_{6};
- un grupo alquiltioalquilsulfonilo que contiene
de 3 a 8 átomos de carbono o un cicloalquilsulfonilo que contiene de
3 a 7 átomos de carbono;
- R_{4} y R_{5} tomados juntos pueden formar,
igualmente, con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, un
grupo pirrolidino, piperidino, morfolino o piperazinio,
eventualmente sustituido con un radical alquilo que contiene de 1 a
3 átomos de carbono.
\bullet R_{6} representa un radical escogido
entre:
- un átomo de halógeno;
\newpage
- un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi,
haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio o alquilsulfonilo que contiene
de 1 a 6 átomos de carbono;
- un radical cicloalquilo, halocicloalquilo,
alqueniloxi, alquiniloxi, alqueniltio, alquiniltio que contiene de
3 a 6 átomos de carbono;
- el grupo nitro o ciano; o
- un radical amino eventualmente mono- o
di-sustituido con un radical alquilo o acilo que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxicarbonilo que contiene
de 2 a 6 átomos de carbono; y
- un radical fenilo, fenoxi o piridiloxi, estando
estos radicales eventualmente sustituidos con 1 a 3 agrupamientos,
idénticos o diferentes, escogidos entre R_{7}; y
\bullet R_{7} representa un radical escogido
entre:
- un átomo de halógeno escogido entre flúor,
cloro, bromo y yodo; o
- un radical alquilo, lineal o ramificado, que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono; o
- un radical alcoxi o alquiltio, lineal o
ramificado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; o
- un radical haloalcoxi o haloalquiltio, lineal o
ramificado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; o
- un radical nitrilo o nitro;
\bullet R representa un radical hidroxi, alcoxi
que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, benciloxi, un radical
amino, alquilamino o dialquilamino, un radical alquilamino que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y
\bullet X representa un agrupamiento saliente
tal como un átomo de halógeno, escogido entre cloro, bromo y yodo, o
un radical sulfato, o alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi,
esquema caracterizado porque la etapa (a)
es el procedimiento de transformación de hidantoínas racémicas de
fórmula (II) en aminoácidos de fórmula (I) según una de las
reivindicaciones precedentes.
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