JP2004508375A - ４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドおよび中間体を得る方法 - Google Patents
４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドおよび中間体を得る方法 Download PDFInfo
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Abstract
４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド（Ｉ）を得るための方法であって、Ｒ１がＨまたはＣ１−５アルキルであり、Ｒ２がＣ１−５アルキルであり、対応する４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシドから出発し、アルキルアミン基を保護する工程と、スルホンアミドを導入する工程と、保護基を除去する工程と、を含む。式（Ｉ）の一部の化合物は、炭酸脱水酵素の阻害剤であり、高眼圧の治療に用いることができる。
【化１】
【化１】
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は、対応する４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシドから４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドを得る方法に関し、アルキルアミノ基の保護、スルホンアミド基の導入、および保護基の放出を含む。本発明は、光学異性を有する化合物のエナンチオ選択的合成用のキラル出発物質、および前記方法が行われている間に形成される合成中間体にも関する。
【０００２】
（背景技術）
緑内障の発生と進行に関係があるとみられる高眼圧を調節するための現行療法の１つは、炭酸脱水酵素阻害薬の局所投与からなる。スペイン国特許ＥＳ２０５３７３８号には、とりわけ、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１３】
（式中、Ｒ１はＨまたはアルキルであり、Ｒ２はアルキルであって、局所投与すると炭酸脱水酵素の阻害薬として活性である。）で表される一部の４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドが記載されている。
【０００４】
特別な関連性があるのは、式Ｉａ：
【化１４】
【０００５】
のドルゾラミドで表される化合物（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドである。
前記スペイン特許には、以下の工程を含む式（Ｉ）の化合物を得るための複数の方法が記載されている：
【０００６】
１）対応する４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミドの有機溶媒中のオキソン水による酸化：
【化１５】
【０００７】
２）Ｎ−アシル基を含有する対応する誘導体の還元：
【化１６】
【０００８】
３）４位のヒドロキシ基を含有する対応する化合物をトルエンスルホニルクロリドと反応させた後、所望のアルキルアミンを添加する工程：
【化１７】
【０００９】
４）４位のカルボニル基を含有する対応する化合物を四塩化チタンの存在下においてアミンで処理した後、その結果得られる中間体を金属ヒドリド錯体で還元する工程：
【化１８】
【００１０】
上記スペイン国特許ＥＳ２０５３７３８号には、シスまたはトランスジアステレオ異性体、前記ジアステレオマーの左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物を得るための前記方法が記載されている。
【００１１】
上記方法には以下を含むいくつかの欠点、すなわち
−化合物（Ｉ）がエナンチオマー、例えば、ドルゾラミドである場合、エナンチオマーの分離は、合成の最終段階の生成物で行われ、全体の合成が行われた場合、材料の少なくとも半分が失われるため、方法による収量のその後の損失を伴うという欠点と；
−方法１）において、最後の反応は、オキソンを酸化剤試薬として用いたチオエーテル基のスルホン基への酸化であり；これらの条件下では、最終生成物の精製中に除去されなければならない副生成物を生じるアミン態窒素の酸化のリスクがあるという欠点と；
−方法２）は、上記スペイン特許において還元剤としてジボランの使用を記載している方法の最終段階としてアミド基のアミンへの還元を含み、反応の生成物に共有結合的に結合し続けるホウ酸塩を加水分解するために、きわめてエネルギー的な条件下で反応を実行しなければならいという欠点を有し；前記反応は高濃度の鉱酸（例えば、塩酸）の還流下で反応混合物を加熱することによって行われ、副生成物の形成または物質の立体化学的な変化が生じ、その結果最終生成物の質の潜在的問題が生じるという欠点と；
−方法３）において、最終反応は４位の炭素における求核置換反応であり；ドルゾラミド（トランス）の場合のように、もし特定の幾何立体化学が必要である場合には、この反応は配置の完全な反転を必要とするが、これは、もし特定の幾何立体化学が必要でない場合は、前記最終段階におけるエナンチオマーの分離に加えて、形成されたシス／トランス混合物を分離することが必要となり、その結果、この方法による収量の損失が生じてしまうという欠点と；
−方法４）において、イミノ基の還元中に形成されるシス／トランスジアステレオマーの分離が必要であるという欠点と、がある。
【００１２】
上記の問題の一部は、エナンチオ選択的合成が式（Ｉ）の化合物、特に、出発物質として化合物（４Ｓ−トランス）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−６−アルキル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピランを用い、以下に示した合成スキームに従うドルゾラミドに関して記載されているスペイン国特許ＥＳ２１１２４８２号において解決される：
【００１３】
【化１９】
【００１４】
合成の出発物質であるキラルヒドロキシスルホンは、欧州特許ＥＰ６５８２１１号およびＥＰ５９０５４９号または米国特許第５，３９１，７７２号、同第５，４７４，９１９号、および同第５，７６０，２４９号において記載された方法によって得ることができる。これらの方法において、キラルヒドロキシスルホンは対応するケトスルホンの不斉酵素還元によって、または、キラルヒドロキシエステルまたはラクトンから順々に得られるキラルチエニルチオ酪酸の環化および形成されるケトンのその後の立体特異的還元から得られる。
【００１５】
この方法における重要な段階は、ヒドロキシスルホンのアセトアミドスルホンへの変換である。この反応はリッター反応によって行われ、この場合には、立体配置の保持とともに行われる。引き続くスルホンアミド基の導入およびその後のアミド基のアミンへの還元により所望の生成物がもたらされる。この方法により特許ＥＳ２０５３７３８号に記載された方法に関する以前に示された問題の一部が解決されるにもかかわらず、合成の最終段階がジボランによるアミド基のアミンへの還元であるという事実に関連した欠点を有する。このため、最終的な精製工程は複雑であり、かつ困難である。
【００１６】
（発明の開示）
本発明は、前記問題のすべてまたは一部を解決する、４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドを合成するための代替方法を提供する問題に対処する。
本発明により提供される解決は、出発物質として、対応する４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド、およびアルキルアミノ基の保護を含む合成法を使用すること、スルホンアミド基の導入および保護基の放出を含む方法にある。このように操作することにより、前記４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドは、簡単かつ効率的な方法で得られる。
【００１７】
本発明により提供される方法の利点は、出発物質の明確な立体化学を用いることができるという点にあるが、この立体配置は合成工程中に影響を受けないためである（例えば、ドルゾラミドの合成に関連した実施例３、４、６、および８を参照）。
したがって、本発明の目的は、対応する４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシドから、４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドを得るための方法からなり、アルキルアミノ基の保護、スルホンアミド基の導入、および保護基の除去を含む。
【００１８】
本発明の別の目的は、適切な立体化学を有する対応する４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシドから、４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドのエナンチオマーをエナンチオ選択的に合成する方法からなり、アルキルアミノ基の保護、スルホンアミド基の導入、および保護基の除去を含む。前記キラル出発物質、特に、（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−アルキル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシドおよび（４Ｓ）−４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシドは、本発明の別の目的を構成する。
本発明のさらに別の目的は、本発明によって提供される工程中に製造される合成中間体からなる。
【００１９】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は、一般式（Ｉ）
【化２０】
（式中、Ｒ１はＨまたはＣ１−５アルキルであり、Ｒ２はＣ１−５アルキルである。）で表される４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド、それら個別のシスまたはトランスジアステレオマー、それら個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物、およびそれらの薬理的に許容しうる塩を得るための方法であって、
【００２０】
ａ）式（ＩＩ）
【化２１】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前もって定義されている。）で表されるアミノスルホンに存在する窒素を窒素保護基によって保護し、式（ＩＩＩ）
【００２１】
【化２２】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前もって定義されており、Ｐは窒素保護基である。）で表されるＮ−保護アミノスルホンを得る工程と；
【００２２】
ｂ）前記Ｎ保護アミノスルホン（ＩＩＩ）の２位のスルホンアミド基を導入し、式（ＶＩ）
【化２３】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前もって定義されており、Ｐは窒素保護基である。）で表されるスルホンアミド中間体を得る工程と；
ｃ）前記窒素保護基を除去し、前記式（Ｉ）の化合物を得る工程と、を含む方法を提供する。
【００２３】
この説明において用いる意味で、Ｃ１−５アルキルは、１乃至５個の炭素原子を持つ、直鎖または分岐鎖の、例えば、メチル、エチル、または２−メチルプロピルのいずれかのアルカンのラジカルを指す。
一般式（Ｉ）の好ましい化合物のクラスは、Ｒ１がＣ１−５アルキルであり、４位（Ｃ４）および６位（Ｃ６）の各炭素の置換基間の立体化学的関係がトランスであり、Ｃ４およびＣ６におけるキラリティがＳであるものである。このクラス内に含まれる特に好ましい化合物がドルゾラミド［Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がエチル、４Ｓ、６Ｓ、トランスである化合物（Ｉ）］である。
【００２４】
一般式（Ｉ）の好ましい化合物の別のクラスは、Ｒ１が水素であり、Ｃ４におけるキラリティがＳであるものである。このクラスに含まれる特に好ましい化合物は、セゾラミド（ｓｅｚｏｌａｍｉｄｅ）［４−（Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド］［Ｒ１が水素であり、Ｒ２がイソブチル、４Ｓである化合物（Ｉ）］である。
本発明の方法は、以下に図示するように表すことができる。
【００２５】
【化２４】
【００２６】
本発明の方法によれば、第１段階［段階ａ］］において、窒素基は本方法の第２段階［段階ｂ］］におけるスルホニル化を回避するために保護される。窒素の保護基（Ｐ）の例は以下の通りである：
−アミド類：Ｐ＝Ｒ３−ＣＯ−、ここでＲ３はアルキル、アリール、またはアラルキル、任意選択でハロゲンによって置換された１またはそれ以上の水素であり、例えば、アセトアミド、プロピオンアミド、ベンズアミド、フェニルアセトアミド、または２−クロロアセトアミドと；
−カルバミン酸塩類：Ｐ＝Ｒ４−Ｏ−ＣＯ−、ここでＲ４はアルキル、アリール、またはアラルキル、任意選択でハロゲンによって置換された１またはそれ以上の水素であり、例えば、エトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、クロロエトキシカルボニルと；
−スルホンアミド類：Ｐ＝Ｒ５−ＳＯ２−、ここでＲ５はアルキルまたはアリールであり、例えば、メタノスルホンアミドまたはｐ−トルエンスルホンアミドと；
−ベンジル誘導体：Ｐ＝Ａｒ−ＣＨ２−、ここでＡｒは任意選択で置換されたフェニルを表し、例えば、ベンジルまたはｐ−ニトロベンジルである。
ラセミアミノスルホン（ＩＩ）［出発４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシドの別の呼称］は周知の化合物であり、つまり、従来の方法によって得ることができる［実施例１および２を参照］。
【００２７】
アミノスルホン（ＩＩ）中に存在する窒素を保護するための反応は、選択された保護基に依存する反応条件下に行われる。例えば、アミド類の形成には、アミノスルホン（ＩＩ）を有機塩基の存在下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または塩化メチレンなどの、無水溶媒中の無水物または対応する酸クロリドと反応させる。カルバミン酸塩類の形成には、アルキルクロロギ酸塩、アリール、またはアラルキルを、アミンなど有機塩基の存在下で、塩化メチレンなど無水非プロントン性溶媒中のアミノスルホン（ＩＩ）と反応させる。スルホンアミドの形成は、ピリジンまたは塩基水溶液の存在下で塩化スルホニルを用いて行われる。ベンジル誘導体の形成は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でハロゲン化溶媒中のベンジルハライドを用いて行われる。
【００２８】
化合物（Ｉ）が幾何異性、例えば、ドルゾラミドを有する場合には、アミノスルホン（ＩＩ）は化合物（Ｉ）の幾何異性を有する。特定の実施形態において、アミノスルホン（ＩＩ）は、Ｒ１がＣ１−５アルキルであり、Ｃ４およびＣ６における置換基間の立体化学的関係がトランスである化合物である。
化合物（Ｉ）が光学異性、例えば、ドルゾラミドまたはセゾラミドを有する場合には、アミノスルホン（ＩＩ）のキラル中心が適切なキラリティを有する可能性があり、あるいは、（ＩＩ）のラセミ混合物を用いることができる。第１の場合には、光学異性を分解するための従来の方法、例えば、光学的に活性な酸による沈殿によって（実施例３を参照）、または酵素分解によってアミノスルホン（ＩＩ）の所望のエナンチオマーを得ることができる。出発物質として（ＩＩ）のラセミ混合物を用いた場合には、その結果得られる化合物（Ｉ）は分解の最終段階にかけられ、所望のエナンチオマーを得なければならないことになる。
【００２９】
中間体（ＶＩ）を得るためのスルホンアミド基の導入は、以下の３つの段階からなる方法によって行われる：
ｉ）第１段階は、−１０℃〜＋５℃の温度でクロロスルホン酸または発煙硫酸を添加した後、２〜２４時間の時間にわたって２０℃〜５０℃の温度まで加熱し、分離する必要がなく、以下の段階ｉｉ）において直接用いることができるスルホニル化中間体（ＩＶ）を得るＮ−保護アミノスルホン（ＩＩＩ）のスルホニル化からなり；
ｉｉ）第２段階は、前記中間体（ＩＶ）上に、−５℃〜＋３０℃の温度で緩徐に塩化チオニルを添加した後、２〜２４時間の時間にわたって２０℃〜５０℃の温度に加熱し、その結果得られる中間体（Ｖ）を得るが、これは例えば、中間体（Ｖ）が沈殿し、濾過される水／氷の混合物に反応混合物を添加することによって分離される（ＩＶ）の塩素化からなり；
ｉｉｉ）第３段階は、−５℃〜＋１０℃の温度でＴＨＦ／アンモニア水の混合物に中間体（Ｖ）を添加した後、反応混合物の中和、有機溶媒の除去、および従来の方法、例えば、濾過によって（ＶＩ）を分離することによるスルホンアミド（ＶＩ）の形成からなる。
【００３０】
本発明の方法の最終段階［段階ｃ］］は、（Ｉ）を得るための窒素保護基の除去を含む。この反応は、（ＶＩ）に存在する保護基に依存する。アミド、カルバミン酸塩、またはスルホンアミド保護基では、この反応は、鉱酸媒体中、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、または過塩素酸中、水中、または酢酸などプロトン性有機溶媒中、および室温（１５℃〜２５℃）と媒体の還流温度との間の温度で行われる。遊離塩基としての生成物は、酸の中和、および有機溶媒、例えば、酢酸エチルへの抽出によって単離される。ベンジル基による保護の場合、これはラネーニッケル、炭素上のＰｄ等などの触媒を用いた触媒水素化によって除去することができる。
【００３１】
本発明の方法の追加の特徴、およびその利点を前提とする特徴は、もしその立体配置が合成工程中に変化していないことが観察されたならば、明確な立体化学（ＩＩ）を有する出発物質を用いることができるということである。したがって、例えば、トランス−４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−アルキル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド（化合物（ＩＩ）ラセミックトランス、Ｒ１＝Ｃ１−５アルキル）のラセミ混合物が出発物質として用いられる場合は、トランス−４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−アルキル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド（化合物（Ｉ）ラセミックトランス；Ｒ＝Ｃ１−５アルキル）は、かなりの量のシス異性体を得ることなく得られる。出発物質が（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−アルキル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド（化合物（ＩＩ）トランスエナンチオマーＳ、Ｓ、Ｒ１＝Ｃ１−５アルキル）、そうでなければ、（４Ｓ）−４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド（化合物（ＩＩ）エナンチオマーＳ、Ｒ１＝Ｈ）である場合、（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−アルキル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド（化合物（Ｉ）トランスエナンチオマーＳ、Ｓ、Ｒ１＝Ｃ１−５アルキル）または（４Ｓ）−４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド（化合物（Ｉ）エナンチオマーＳ、Ｒ１＝Ｈ）は、それぞれ、かなりの量のシス異性体を得ることなく、あるいは中心またはキラル中心のラセミ化を観察することなく得られる。
【００３２】
前記キラル出発物質、特に、エナンチオマー：
ｉ）（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−アルキル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド（ＩＩａ）
【化２５】
（式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立して、Ｃ１−５である。）および
【００３３】
ｉｉ）（４Ｓ）−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド（ＩＩｂ）
【化２６】
（式中Ｒ１ｂはＨであり、Ｒ２ｂはＣ１−５アルキルである。）は本発明の一部分を形成し、その追加の目的を構成する。前記エナンチオマーは、そのラセミ混合物から、従来の光学異性体分解法によって、例えば、光学的に活性な酸による沈殿法によって、または酵素分解法によって得ることができる。前記キラル出発物質（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の例示的実施例として、（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド、および（４Ｓ）−４−（Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシドが挙げられる。
【００３４】
したがって、別の態様において、本発明は、適切な立体化学を有する対応する４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシドから、４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド（Ｉ）のエナンチオマーをエナンチオ選択的に合成する方法を提供し、この方法は、アルカリアミノ基の保護、スルホンアミド基の導入、および保護基の除去を含む。
【００３５】
特定の実施形態において、本発明は、対応する（４Ｓ）−４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−ジオキシド［化合物（ＩＩｂ）］から、（４Ｓ）−４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド［化合物（Ｉ）、４Ｓ エナンチオマー］をエナンチオ選択的に合成する方法を提供し、本方法は、本発明の一般的な方法に関連して前述した段階ａ）、ｂ）、およびｃ）によるアルキルアミノ基の保護、スルホンアミド基の導入、および保護基の放出を含む。この代替方法の特定適用が、対応するキラル中間体からセゾラミドをエナンチオ選択的に合成する。
【００３６】
別の特定の実施形態において、本発明は、対応する（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−アルキル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド［化合物（ＩＩａ）］から、（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−アルキル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド［Ｒ１がＣ１−５アルキルであり、幾何異性体がトランスであり、キラリティが４Ｓおよび６Ｓである化合物（Ｉ）］をエナンチオ選択的に合成する方法を提供し、本方法は、本発明の一般的な方法に関連して前述した段階ａ）、ｂ）、およびｃ）によるアルキルアミノ基の保護、スルホンアミド基の導入、および保護基の放出を含む。この代替方法の特定適用が、対応するジアステレオマー性を有するキラル中間体からドルゾラミドをエナンチオ選択的に合成する。
【００３７】
一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）の中間体、それらの個別のシスおよびトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物は、本発明の一部分を形成し、その追加の目的を構成する。前記中間体の例示的実施例は以下の化合物を含む：
【００３８】
式（ＩＩＩ）の中間体：
４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物；および
４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物。
【００３９】
式（ＩＶ）の中間体
４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド ２−スルホン酸、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物；および
４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド ２−スルホン酸、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物。
【００４０】
式（Ｖ）の中間体
４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド ２−スルホン酸クロリド、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物；および
４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド ２−スルホン酸クロリド、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物。
【００４１】
式（ＶＩ）の中間体
４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド ２−スルホンアミド、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物；および
４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド ２−スルホンアミド、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物。
以下の実施例は本発明を例示するものであり、その範囲を限定するものと考えるべきではない。
【００４２】
（実施例１）
トランス−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド
【化２７】
【００４３】
テトラヒドロフランの溶液中２Ｍ三フッ化ホウ素エーテル２６ｍｌ（０．２ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３２０ｍｌ）中の４−（Ｎ−アセトアミド）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド（２６ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液に添加し、０〜５℃に冷却する。添加後、混合物を室温で振盪し、水素化ホウ素ナトリウム（７．７ｇ、０．２ｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１時間維持し、次いで４Ｎ塩酸の溶液上に注ぐ。これを室温で１時間攪拌し、次いで水酸化ナトリウムでｐＨを８に設定する。粗生成物を酢酸エチルで３回抽出し、有機抽出物をプールし、乾燥させ、濃縮して乾燥状態にする。粗生成物を、溶媒としてＴＨＦ／Ｅｔ３Ｎ（５０／３）混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の生成物１２ｇ（４９％）を得る。
【００４４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ １．０８（ｔ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、３Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：１０．７、１５．２、３４．９、４１．９、５１．０、５２．１、１２７．１、１３０．５、１３５．３、１４５．４。
【００４５】
（実施例２）
４−（Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド
【化２８】
【００４６】
２Ｍテトラヒドロフランの溶液中のジボランジメチルサルファイド錯体１５ｍｌ（０．０３６ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の４−（Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド（５ｇ、０．１８ｍｏｌ）の溶液に添加し、０〜５℃に冷却する。添加後、混合物を室温で２時間攪拌する。粗生成物を水で中和し、真空で濃縮して濃厚な油にする。４Ｎ塩酸の溶液を添加し、混合物を室温で１時間維持する。水酸化ナトリウムでｐＨを８に設定し、粗生成物を酢酸エチルで３回抽出し、有機抽出物をプールし、乾燥させ、濃縮して乾燥状態にする。粗生成物を、溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９４／６）混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の生成物２．３ｇ（４９％）を得る。
【００４７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ ７．４６（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｄ、６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：１４６．０、１３５．４、１３０．１、１２９．０、１２７．０、５４．４、５２．１、４９．２、２８．４、２７．３、２０．３、２０．２。
【００４８】
（実施例３）
（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド段階
Ａ：（−）−酒石酸塩の調製
イソプロパノール／水（１００／２）（１００ｍｌ）中のトランス−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシドのラセミ混合物（５ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を溶解するまで加熱する。熱い間に、（−）−ジ−ｐ−トリル−酒石酸（３．６ｇ、０．０１ｍｏｌ）を添加し、混合物を緩徐に冷却する。室温に達したら、その結果得られる固体を濾過して塩４．６ｇを得る。
その固体をもう一度、水とアルコールの混合液９６ｍｌ中に懸濁し、還流させながら加熱し、室温に冷却して生成物３．３ｇを得る。この操作を３回反復し、酒石酸塩２．９ｇを得る。
【００４９】
段階Ｂ：アミンの放出
段階Ａにおいて得られた酒石酸塩を水中に懸濁し、ｐＨを８に調節する。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機抽出物をプールし、乾燥させ、濃縮して乾燥状態にし、［α］Ｄ＝−９０°（ｃ＝１、メタノール）の回転動力で表題の生成物０．７５ｇ（１５％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ １．０８（ｔ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、３Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：１０．７、１５．２、３４．９、４１．９、５１．０、５２．１、１２７．１、１３０．５、１３５．３、１４５．４。
【００５０】
（実施例４）
Ｎ−保護アミノスルホン（ＩＩＩ）を得る工程
（実施例４ａ）
（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド
【化２９】
【００５１】
テトラヒドロフラン中の−クロロアセチルクロリドの溶液（３．６８ｍｌ、０．０５２ｍｏｌ）を、（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド（１２ｇ、０．０４８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．８ｍｌ、１．０６ｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で滴下して添加する。添加が完了したら、混合物を室温で１５分間維持し、重炭酸塩の飽和溶液を媒体が中和されるまで添加する。これを３回酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥させ、濃縮して乾燥状態にし、［α］Ｄ＝−１００°（ｃ＝１、メタノール）の回転動力で表題の生成物１２ｇ（８８％）を得る。
【００５２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ １．１５（ｔ、３Ｈ）、１．５２（ｄ、３Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、５．９５（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：１２．１、１５．９、２１．５、３２．６、４０．３、４６．９、５５．９、１２６．６、１３０．４、１３４．８、１４２．５、１７５．１。
【００５３】
（実施例４ｂ）
トランス−４−（Ｎ−プロパノイル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド
【化３０】
【００５４】
これは、トランス−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド２ｇ（０．００８ｍｏｌ）、塩化メチレン２５ｍｌ、トリエチルアミン１．４ｍｌ（０．０１０ｍｏｌ）、および無水プロピオン酸１．２８ｍｌ（０．０１０ｍｏｌ）から実施例４ａに記載された方法に従って調製され、表題の生成物２．１ｇ（８７％）が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ １．１０（ｍ、６Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、５．９５（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）。
【００５５】
（実施例４ｃ）
トランス−４−（Ｎ−（２−クロロアセチル）−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド。
【化３１】
【００５６】
これは、トランス−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド２ｇ（０．００８ｍｏｌｅｓ）、塩化メチレン２５ｍｌ、ピリジン０．６６ｍｌ（０．００８ｍｏｌｅｓ）、および−塩化クロロアセチル０．６５ｍｌ（０．００８ｍｏｌｅｓ）から実施例４ａに記載された方法に従って調製される。表題の生成物１．６ｇ（６２％）が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ １．２０（ｔ、３Ｈ）、１．５５（ｍ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、５．８５（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）。
【００５７】
（実施例４ｄ）
トランス−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド
【化３２】
【００５８】
これは、トランス−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド２ｇ（０．００８ｍｏｌ）、塩化メチレン２５ｍｌ、ピリジン０．６６ｍｌ（０．００８ｍｏｌｅｓ）、および塩化アセチル０．９５ｍｌ（０．００８ｍｏｌ）から実施例４ａに記載された方法に従って調製される。シリカゲルクロマトグラフィによって精製される油をヘプタン／酢酸エチルの混合物（１０／２０）を用いて得る。表題の生成物１．８ｇ（６７％）が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ １．２０（ｔ、３Ｈ）、１．５２（ｍ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）。
【００５９】
（実施例５）
４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド
【化３３】
【００６０】
これは、４−（Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド４ｇ（０．０１５ｍｏｌ）、トリエチルアミン５．１ｍｌ（０．０３７ｍｏｌ）、および−塩化クロロアセチル１．４ｍｌ（０．０２ｍｏｌ）から実施例４ａに記載された方法に従って調製される。表題の生成物３．８ｇ（８０％）が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ ７．５３（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、５．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｄ、６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：１７１．６、１４３．５、１３５．５、１３０．８、１２６．２、５１．９、２８．３、２６．７、２２．４、２０．１。
【００６１】
（実施例６）
Ｎ−保護スルホンアミド化中間体（ＶＩ）を得る工程
（実施例６ａ）
（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
【化３４】
【００６２】
段階Ａ：酸クロリドの調製
（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド４ｇ（０．０１３ｍｏｌ）を、０℃に冷却したクロロ硫酸７．４ｍｌ（０．１１ｍｏｌ）に添加する。添加が終了したら、混合物を５０℃に１２時間加熱し、次いで再度０℃に冷却する。塩化チオニル（７．４２ｍｌ、０．１ｍｏｌ）を緩徐に滴下して溶液に添加する。混合物を再度５０℃に１２時間加熱する。粗生成物を室温に冷却し、水／氷混合物上に注ぎ、ピンクがかった固体を得、これを濾過して直ちに以下の合成段階に組み入れる。
【００６３】
段階Ｂ：スルホンアミドを得る工程
段階Ａから得られた固体を、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）と１５％アンモニア（５ｍｌ）の混合物に緩徐に添加し、０℃に冷却する。添加が終わったら、溶解が完了するまで攪拌し続ける。粗生成物を濃縮して乾燥状態にし、溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０／３．５）混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、［α］Ｄ＝−８０°（ｃ＝１、メタノール）の回転動力で表題の生成物２．３ｇ（４７％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ １．１４（ｔ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、５．２１（１Ｈ、ｍ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：１１．６、１５．２、２１．９、３２．４、４２．７、５５．４、６２．２、１２８．４、１３６．２、１４４．６、１４９．４、１７０．３。
【００６４】
（実施例６ｂ）
トランス−４−（Ｎ−プロパノイル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
【化３５】
【００６５】
段階Ａ：酸クロリドの調製
これは、トランス−４−（Ｎ−プロパノイル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド２．１５ｇ（０．００７５ｍｏｌ）、クロロ硫酸４．１ｍｌ（０．０６ｍｏｌ）、および塩化チオニル４．１ｍｌ（０．０５５ｍｏｌ）から実施例６ａの方法（段階Ａ）に従い調製され、以下の反応ステップに直ちに組み入れられるピンク色の固体を得る。
【００６６】
段階Ｂ：スルホンアミドを得る工程
これは、前工程から単離された酸クロリド、テトラヒドロフラン１５ｍｌ、および２０％アンモニア５ｍｌから実施例６ａの方法（段階Ｂ）に従い得られる。粗生成物２．２ｇが得られ、溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０／３）混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の生成物１．９ｇ（６９％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ １．０５（ｔ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、５．２１（１Ｈ、ｍ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、２Ｈ）。
【００６７】
（実施例６ｃ）
トランス−４−（Ｎ−（２−クロロアセチル）−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
【化３６】
【００６８】
段階Ａ：酸クロリドの調製
これは、トランス−４−（Ｎ−（２−クロロアセチル）−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド１．６ｇ（０．００５３ｍｏｌ）、クロロ硫酸３ｍｌ（０．０４４ｍｏｌ）、および塩化チオニル３ｍｌ（０．０４０ｍｏｌ）から実施例６ａの方法（段階Ａ）に従い調製され、以下の反応ステップに直ちに組み入れられるピンク色の固体を得る。
【００６９】
段階Ｂ：スルホンアミドを得る工程
これは、前工程から単離された酸クロリド、テトラヒドロフラン７．５ｍｌ、および２０％アンモニア４ｍｌから実施例６ａの方法（段階Ｂ）に従い得られる。粗生成物２．２ｇが得られ、溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の生成物１．１８ｇ（５８％）を得る。
【００７０】
（実施例６ｄ）
トランス−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
【化３７】
【００７１】
段階Ａ：酸クロリドの調製
これは、トランス−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド１．２ｇ（０．００３５ｍｏｌ）、クロロ硫酸３ｍｌ（０．０４４ｍｏｌ）、および塩化チオニル３ｍｌ（０．０４０ｍｏｌ）から実施例６ａの方法（段階Ａ）に従い調製され、以下の反応ステップに直ちに組み入れられるピンク色の固体を得る。
【００７２】
段階Ｂ：スルホンアミドを得る工程
これは、前工程から単離された酸クロリド、テトラヒドロフラン７．５ｍｌ、および２０％アンモニア４ｍｌから実施例６ａの方法（段階Ｂ）に従い得られる。粗生成物２．２ｇが得られ、溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０／２）混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の生成物１．０５ｇ（７２％）を得る。
【００７３】
（実施例７）
４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
【化３８】
【００７４】
段階Ａ：酸クロリドの調製
これは、４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド２ｇ（０．００６４ｍｏｌ）、クロロ硫酸４．１ｍｌ（０．０６ｍｏｌ）、および塩化チオニル４．１ｍｌ（０．０５５ｍｏｌ）から実施例６ａの方法（段階Ａ）に従い調製され、以下の反応ステップに直ちに組み入れられる薄いピンク色の固体を得る。
【００７５】
段階Ｂ：スルホンアミドを得る工程
これは、段階Ａにおいて単離された酸クロリド、テトラヒドロフラン１５ｍｌ、および２０％アンモニア５ｍｌから実施例６ａ（段階Ｂ）の方法（段階Ｂ）に従い得られる。粗生成物２．２ｇが得られ、溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４７／３）混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の生成物１．３５ｇ（５４％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ ８．０５（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｄ、６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：１７０．３、１４８．６、１４５．７、１３６．３、１２７．７、６２．０、２７．６、２５．８、２５．５、２２．５、２０．９、１９．５。
【００７６】
（実施例８）
Ｒ１がメチルである化合物（Ｉ）を得る工程
（実施例８ａ）
（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
【化３９】
【００７７】
（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド１ｇ（０．００２７ｍｏｌ）を、メタノール／塩酸３６％混合物（１／１）１６ｍｌ中に溶解する。溶液を還流させながら７２時間加熱する。これを室温に冷却し、水に注ぎ、飽和重炭酸塩の溶液で中和する。これを酢酸エチルで３回抽出し、有機相をプールし、乾燥させ、濃縮して乾燥状態にする。残留物を、溶媒としてＴＨＦ／Ｅｔ３Ｎ（５０／２）混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、［α］Ｄ＝−３２°（ｃ＝１、メタノール）の回転動力で表題の生成物０．５５ｇ（６６％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ １．２８（ｔ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、３Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．６９（１Ｈ、ｍ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、２Ｈ）、９．６０（ｍ、１Ｈ）；９．８９（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：９．９、１１．１、３０．６、４０．７、４９．１、５１．５、５４．５、１３０．７、１３７．３、１４１．８、１４９．６。
【００７８】
（実施例８ｂ）
トランス−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
これは、４−（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド０．２５ｇ（０．００１５ｍｏｌ）から実施例８ａの方法に従い調製される。粗生成物を、溶媒としてＴＨＦ／Ｅｔ３Ｎ（５０／２）混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の生成物０．０９ｇ（４０％）を得る。
【００７９】
（実施例８ｃ）
トランス−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
これは、４−（Ｎ−（２−クロロアセチル）−Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド０．２５ｇ（０．０００６ｍｏｌ）から実施例８ａの方法に従い調製される。粗生成物を、溶媒としてＴＨＦ／Ｅｔ３Ｎ（５０／２）混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の生成物０．０８ｇ（３８％）を得る。
【００８０】
（実施例８ｄ）
トランス−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
これは、４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド０．２５ｇ（０．０００６ｍｏｌ）から実施例８ａの方法に従い調製される。粗生成物を、溶媒としてＴＨＦ／Ｅｔ３Ｎ（５０／２）混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の生成物０．０７ｇ（３５％）を得る。
【００８１】
（実施例９）
４−（Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
【化４０】
これは、４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド０．６ｇ（０．００１５ｍｏｌ）から実施例８ａの方法に従い調製される。粗生成物を、溶媒としてＴＨＦ／Ｅｔ３Ｎ（５０／２）混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の生成物０．２８ｇ（５２％）を得る。
【００８２】
（実施例１０）
（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドハイドロクロリド
【化４１】
（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド０．５５ｇ（０．００１７ｍｏｌ）を、酢酸エチル２５ｍｌ中に溶解し、塩酸でｐＨを１に設定する。粗生成物を濃縮して乾燥状態にし、［α］Ｄ＝−８．３°（ｃ＝１、メタノール）の回転動力で表題の生成物０．６２ｇ（９５％）を得る。
【００８３】
（実施例１１）
４−（Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドハイドロクロリド
【化４２】
これは、４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド０．２８ｇ（８ｘ１０−４ｍｏｌ）から実施例１０の方法に従い調製され、表題の生成物０．２８ｇ（９１％）を得る。
（技術分野）
本発明は、対応する４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシドから４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドを得る方法に関し、アルキルアミノ基の保護、スルホンアミド基の導入、および保護基の放出を含む。本発明は、光学異性を有する化合物のエナンチオ選択的合成用のキラル出発物質、および前記方法が行われている間に形成される合成中間体にも関する。
【０００２】
（背景技術）
緑内障の発生と進行に関係があるとみられる高眼圧を調節するための現行療法の１つは、炭酸脱水酵素阻害薬の局所投与からなる。スペイン国特許ＥＳ２０５３７３８号には、とりわけ、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１３】
【０００４】
特別な関連性があるのは、式Ｉａ：
【化１４】
のドルゾラミドで表される化合物（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドである。
前記スペイン特許には、以下の工程を含む式（Ｉ）の化合物を得るための複数の方法が記載されている：
【０００６】
１）対応する４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミドの有機溶媒中のオキソン水による酸化：
【化１５】
２）Ｎ−アシル基を含有する対応する誘導体の還元：
【化１６】
３）４位のヒドロキシ基を含有する対応する化合物をトルエンスルホニルクロリドと反応させた後、所望のアルキルアミンを添加する工程：
【化１７】
４）４位のカルボニル基を含有する対応する化合物を四塩化チタンの存在下においてアミンで処理した後、その結果得られる中間体を金属ヒドリド錯体で還元する工程：
【化１８】
上記スペイン国特許ＥＳ２０５３７３８号には、シスまたはトランスジアステレオ異性体、前記ジアステレオマーの左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物を得るための前記方法が記載されている。
【００１１】
上記方法には以下を含むいくつかの欠点、すなわち
−化合物（Ｉ）がエナンチオマー、例えば、ドルゾラミドである場合、エナンチオマーの分離は、合成の最終段階の生成物で行われ、全体の合成が行われた場合、材料の少なくとも半分が失われるため、方法による収量のその後の損失を伴うという欠点と；
−方法１）において、最後の反応は、オキソンを酸化剤試薬として用いたチオエーテル基のスルホン基への酸化であり；これらの条件下では、最終生成物の精製中に除去されなければならない副生成物を生じるアミン態窒素の酸化のリスクがあるという欠点と；
−方法２）は、上記スペイン特許において還元剤としてジボランの使用を記載している方法の最終段階としてアミド基のアミンへの還元を含み、反応の生成物に共有結合的に結合し続けるホウ酸塩を加水分解するために、きわめてエネルギー的な条件下で反応を実行しなければならいという欠点を有し；前記反応は高濃度の鉱酸（例えば、塩酸）の還流下で反応混合物を加熱することによって行われ、副生成物の形成または物質の立体化学的な変化が生じ、その結果最終生成物の質の潜在的問題が生じるという欠点と；
−方法３）において、最終反応は４位の炭素における求核置換反応であり；ドルゾラミド（トランス）の場合のように、もし特定の幾何立体化学が必要である場合には、この反応は配置の完全な反転を必要とするが、これは、もし特定の幾何立体化学が必要でない場合は、前記最終段階におけるエナンチオマーの分離に加えて、形成されたシス／トランス混合物を分離することが必要となり、その結果、この方法による収量の損失が生じてしまうという欠点と；
−方法４）において、イミノ基の還元中に形成されるシス／トランスジアステレオマーの分離が必要であるという欠点と、がある。
【００１２】
上記の問題の一部は、エナンチオ選択的合成が式（Ｉ）の化合物、特に、出発物質として化合物（４Ｓ−トランス）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−６−アルキル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピランを用い、以下に示した合成スキームに従うドルゾラミドに関して記載されているスペイン国特許ＥＳ２１１２４８２号において解決される：
【００１３】
【化１９】
合成の出発物質であるキラルヒドロキシスルホンは、欧州特許ＥＰ６５８２１１号およびＥＰ５９０５４９号または米国特許第５，３９１，７７２号、同第５，４７４，９１９号、および同第５，７６０，２４９号において記載された方法によって得ることができる。これらの方法において、キラルヒドロキシスルホンは対応するケトスルホンの不斉酵素還元によって、または、キラルヒドロキシエステルまたはラクトンから順々に得られるキラルチエニルチオ酪酸の環化および形成されるケトンのその後の立体特異的還元から得られる。
【００１５】
この方法における重要な段階は、ヒドロキシスルホンのアセトアミドスルホンへの変換である。この反応はリッター反応によって行われ、この場合には、立体配置の保持とともに行われる。引き続くスルホンアミド基の導入およびその後のアミド基のアミンへの還元により所望の生成物がもたらされる。この方法により特許ＥＳ２０５３７３８号に記載された方法に関する以前に示された問題の一部が解決されるにもかかわらず、合成の最終段階がジボランによるアミド基のアミンへの還元であるという事実に関連した欠点を有する。このため、最終的な精製工程は複雑であり、かつ困難である。
【００１６】
（発明の開示）
本発明は、前記問題のすべてまたは一部を解決する、４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドを合成するための代替方法を提供する問題に対処する。
本発明により提供される解決は、出発物質として、対応する４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド、およびアルキルアミノ基の保護を含む合成法を使用すること、スルホンアミド基の導入および保護基の放出を含む方法にある。このように操作することにより、前記４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドは、簡単かつ効率的な方法で得られる。
【００１７】
本発明により提供される方法の利点は、出発物質の明確な立体化学を用いることができるという点にあるが、この立体配置は合成工程中に影響を受けないためである（例えば、ドルゾラミドの合成に関連した実施例３、４、６、および８を参照）。
したがって、本発明の目的は、対応する４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシドから、４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドを得るための方法からなり、アルキルアミノ基の保護、スルホンアミド基の導入、および保護基の除去を含む。
【００１８】
本発明の別の目的は、適切な立体化学を有する対応する４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシドから、４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドのエナンチオマーをエナンチオ選択的に合成する方法からなり、アルキルアミノ基の保護、スルホンアミド基の導入、および保護基の除去を含む。前記キラル出発物質、特に、（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−アルキル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシドおよび（４Ｓ）−４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシドは、本発明の別の目的を構成する。
本発明のさらに別の目的は、本発明によって提供される工程中に製造される合成中間体からなる。
【００１９】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は、一般式（Ｉ）
【化２０】
【００２０】
ａ）式（ＩＩ）
【化２１】
【００２１】
【化２２】
【００２２】
ｂ）前記Ｎ保護アミノスルホン（ＩＩＩ）の２位のスルホンアミド基を導入し、式（ＶＩ）
【化２３】
ｃ）前記窒素保護基を除去し、前記式（Ｉ）の化合物を得る工程と、を含む方法を提供する。
【００２３】
この説明において用いる意味で、Ｃ１−５アルキルは、１乃至５個の炭素原子を持つ、直鎖または分岐鎖の、例えば、メチル、エチル、または２−メチルプロピルのいずれかのアルカンのラジカルを指す。
一般式（Ｉ）の好ましい化合物のクラスは、Ｒ１がＣ１−５アルキルであり、４位（Ｃ４）および６位（Ｃ６）の各炭素の置換基間の立体化学的関係がトランスであり、Ｃ４およびＣ６におけるキラリティがＳであるものである。このクラス内に含まれる特に好ましい化合物がドルゾラミド［Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がエチル、４Ｓ、６Ｓ、トランスである化合物（Ｉ）］である。
【００２４】
一般式（Ｉ）の好ましい化合物の別のクラスは、Ｒ１が水素であり、Ｃ４におけるキラリティがＳであるものである。このクラスに含まれる特に好ましい化合物は、セゾラミド（ｓｅｚｏｌａｍｉｄｅ）［４−（Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド］［Ｒ１が水素であり、Ｒ２がイソブチル、４Ｓである化合物（Ｉ）］である。
本発明の方法は、以下に図示するように表すことができる。
【００２５】
【化２４】
本発明の方法によれば、第１段階［段階ａ］］において、窒素基は本方法の第２段階［段階ｂ］］におけるスルホニル化を回避するために保護される。窒素の保護基（Ｐ）の例は以下の通りである：
−アミド類：Ｐ＝Ｒ３−ＣＯ−、ここでＲ３はアルキル、アリール、またはアラルキル、任意選択でハロゲンによって置換された１またはそれ以上の水素であり、例えば、アセトアミド、プロピオンアミド、ベンズアミド、フェニルアセトアミド、または２−クロロアセトアミドと；
−カルバミン酸塩類：Ｐ＝Ｒ４−Ｏ−ＣＯ−、ここでＲ４はアルキル、アリール、またはアラルキル、任意選択でハロゲンによって置換された１またはそれ以上の水素であり、例えば、エトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、クロロエトキシカルボニルと；
−スルホンアミド類：Ｐ＝Ｒ５−ＳＯ２−、ここでＲ５はアルキルまたはアリールであり、例えば、メタノスルホンアミドまたはｐ−トルエンスルホンアミドと；
−ベンジル誘導体：Ｐ＝Ａｒ−ＣＨ２−、ここでＡｒは任意選択で置換されたフェニルを表し、例えば、ベンジルまたはｐ−ニトロベンジルである。
ラセミアミノスルホン（ＩＩ）［出発４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシドの別の呼称］は周知の化合物であり、つまり、従来の方法によって得ることができる［実施例１および２を参照］。
【００２７】
アミノスルホン（ＩＩ）中に存在する窒素を保護するための反応は、選択された保護基に依存する反応条件下に行われる。例えば、アミド類の形成には、アミノスルホン（ＩＩ）を有機塩基の存在下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または塩化メチレンなどの、無水溶媒中の無水物または対応する酸クロリドと反応させる。カルバミン酸塩類の形成には、アルキルクロロギ酸塩、アリール、またはアラルキルを、アミンなど有機塩基の存在下で、塩化メチレンなど無水非プロントン性溶媒中のアミノスルホン（ＩＩ）と反応させる。スルホンアミドの形成は、ピリジンまたは塩基水溶液の存在下で塩化スルホニルを用いて行われる。ベンジル誘導体の形成は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でハロゲン化溶媒中のベンジルハライドを用いて行われる。
【００２８】
化合物（Ｉ）が幾何異性、例えば、ドルゾラミドを有する場合には、アミノスルホン（ＩＩ）は化合物（Ｉ）の幾何異性を有する。特定の実施形態において、アミノスルホン（ＩＩ）は、Ｒ１がＣ１−５アルキルであり、Ｃ４およびＣ６における置換基間の立体化学的関係がトランスである化合物である。
化合物（Ｉ）が光学異性、例えば、ドルゾラミドまたはセゾラミドを有する場合には、アミノスルホン（ＩＩ）のキラル中心が適切なキラリティを有する可能性があり、あるいは、（ＩＩ）のラセミ混合物を用いることができる。第１の場合には、光学異性を分解するための従来の方法、例えば、光学的に活性な酸による沈殿によって（実施例３を参照）、または酵素分解によってアミノスルホン（ＩＩ）の所望のエナンチオマーを得ることができる。出発物質として（ＩＩ）のラセミ混合物を用いた場合には、その結果得られる化合物（Ｉ）は分解の最終段階にかけられ、所望のエナンチオマーを得なければならないことになる。
【００２９】
中間体（ＶＩ）を得るためのスルホンアミド基の導入は、以下の３つの段階からなる方法によって行われる：
ｉ）第１段階は、−１０℃〜＋５℃の温度でクロロスルホン酸または発煙硫酸を添加した後、２〜２４時間の時間にわたって２０℃〜５０℃の温度まで加熱し、分離する必要がなく、以下の段階ｉｉ）において直接用いることができるスルホニル化中間体（ＩＶ）を得るＮ−保護アミノスルホン（ＩＩＩ）のスルホニル化からなり；
ｉｉ）第２段階は、前記中間体（ＩＶ）上に、−５℃〜＋３０℃の温度で緩徐に塩化チオニルを添加した後、２〜２４時間の時間にわたって２０℃〜５０℃の温度に加熱し、その結果得られる中間体（Ｖ）を得るが、これは例えば、中間体（Ｖ）が沈殿し、濾過される水／氷の混合物に反応混合物を添加することによって分離される（ＩＶ）の塩素化からなり；
ｉｉｉ）第３段階は、−５℃〜＋１０℃の温度でＴＨＦ／アンモニア水の混合物に中間体（Ｖ）を添加した後、反応混合物の中和、有機溶媒の除去、および従来の方法、例えば、濾過によって（ＶＩ）を分離することによるスルホンアミド（ＶＩ）の形成からなる。
【００３０】
本発明の方法の最終段階［段階ｃ］］は、（Ｉ）を得るための窒素保護基の除去を含む。この反応は、（ＶＩ）に存在する保護基に依存する。アミド、カルバミン酸塩、またはスルホンアミド保護基では、この反応は、鉱酸媒体中、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、または過塩素酸中、水中、または酢酸などプロトン性有機溶媒中、および室温（１５℃〜２５℃）と媒体の還流温度との間の温度で行われる。遊離塩基としての生成物は、酸の中和、および有機溶媒、例えば、酢酸エチルへの抽出によって単離される。ベンジル基による保護の場合、これはラネーニッケル、炭素上のＰｄ等などの触媒を用いた触媒水素化によって除去することができる。
【００３１】
本発明の方法の追加の特徴、およびその利点を前提とする特徴は、もしその立体配置が合成工程中に変化していないことが観察されたならば、明確な立体化学（ＩＩ）を有する出発物質を用いることができるということである。したがって、例えば、トランス−４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−アルキル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド（化合物（ＩＩ）ラセミックトランス、Ｒ１＝Ｃ１−５アルキル）のラセミ混合物が出発物質として用いられる場合は、トランス−４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−アルキル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド（化合物（Ｉ）ラセミックトランス；Ｒ＝Ｃ１−５アルキル）は、かなりの量のシス異性体を得ることなく得られる。出発物質が（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−アルキル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド（化合物（ＩＩ）トランスエナンチオマーＳ、Ｓ、Ｒ１＝Ｃ１−５アルキル）、そうでなければ、（４Ｓ）−４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド（化合物（ＩＩ）エナンチオマーＳ、Ｒ１＝Ｈ）である場合、（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−アルキル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド（化合物（Ｉ）トランスエナンチオマーＳ、Ｓ、Ｒ１＝Ｃ１−５アルキル）または（４Ｓ）−４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド（化合物（Ｉ）エナンチオマーＳ、Ｒ１＝Ｈ）は、それぞれ、かなりの量のシス異性体を得ることなく、あるいは中心またはキラル中心のラセミ化を観察することなく得られる。
【００３２】
前記キラル出発物質、特に、エナンチオマー：
ｉ）（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−アルキル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド（ＩＩａ）
【化２５】
【００３３】
ｉｉ）（４Ｓ）−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド（ＩＩｂ）
【化２６】
【００３４】
したがって、別の態様において、本発明は、適切な立体化学を有する対応する４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシドから、４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド（Ｉ）のエナンチオマーをエナンチオ選択的に合成する方法を提供し、この方法は、アルカリアミノ基の保護、スルホンアミド基の導入、および保護基の除去を含む。
【００３５】
特定の実施形態において、本発明は、対応する（４Ｓ）−４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−ジオキシド［化合物（ＩＩｂ）］から、（４Ｓ）−４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド［化合物（Ｉ）、４Ｓ エナンチオマー］をエナンチオ選択的に合成する方法を提供し、本方法は、本発明の一般的な方法に関連して前述した段階ａ）、ｂ）、およびｃ）によるアルキルアミノ基の保護、スルホンアミド基の導入、および保護基の放出を含む。この代替方法の特定適用が、対応するキラル中間体からセゾラミドをエナンチオ選択的に合成する。
【００３６】
別の特定の実施形態において、本発明は、対応する（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−アルキル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド［化合物（ＩＩａ）］から、（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−アルキル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド［Ｒ１がＣ１−５アルキルであり、幾何異性体がトランスであり、キラリティが４Ｓおよび６Ｓである化合物（Ｉ）］をエナンチオ選択的に合成する方法を提供し、本方法は、本発明の一般的な方法に関連して前述した段階ａ）、ｂ）、およびｃ）によるアルキルアミノ基の保護、スルホンアミド基の導入、および保護基の放出を含む。この代替方法の特定適用が、対応するジアステレオマー性を有するキラル中間体からドルゾラミドをエナンチオ選択的に合成する。
【００３７】
一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）の中間体、それらの個別のシスおよびトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物は、本発明の一部分を形成し、その追加の目的を構成する。前記中間体の例示的実施例は以下の化合物を含む：
【００３８】
式（ＩＩＩ）の中間体：
４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物；および
４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物。
【００３９】
式（ＩＶ）の中間体
４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド ２−スルホン酸、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物；および
４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド ２−スルホン酸、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物。
【００４０】
式（Ｖ）の中間体
４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド ２−スルホン酸クロリド、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物；および
４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド ２−スルホン酸クロリド、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物。
【００４１】
式（ＶＩ）の中間体
４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド ２−スルホンアミド、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物；および
４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド ２−スルホンアミド、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物。
以下の実施例は本発明を例示するものであり、その範囲を限定するものと考えるべきではない。
【００４２】
（実施例１）
トランス−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド
【化２７】
テトラヒドロフランの溶液中２Ｍ三フッ化ホウ素エーテル２６ｍｌ（０．２ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３２０ｍｌ）中の４−（Ｎ−アセトアミド）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド（２６ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液に添加し、０〜５℃に冷却する。添加後、混合物を室温で振盪し、水素化ホウ素ナトリウム（７．７ｇ、０．２ｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１時間維持し、次いで４Ｎ塩酸の溶液上に注ぐ。これを室温で１時間攪拌し、次いで水酸化ナトリウムでｐＨを８に設定する。粗生成物を酢酸エチルで３回抽出し、有機抽出物をプールし、乾燥させ、濃縮して乾燥状態にする。粗生成物を、溶媒としてＴＨＦ／Ｅｔ３Ｎ（５０／３）混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の生成物１２ｇ（４９％）を得る。
【００４４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ １．０８（ｔ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、３Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：１０．７、１５．２、３４．９、４１．９、５１．０、５２．１、１２７．１、１３０．５、１３５．３、１４５．４。
【００４５】
（実施例２）
４−（Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド
【化２８】
２Ｍテトラヒドロフランの溶液中のジボランジメチルサルファイド錯体１５ｍｌ（０．０３６ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の４−（Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド（５ｇ、０．１８ｍｏｌ）の溶液に添加し、０〜５℃に冷却する。添加後、混合物を室温で２時間攪拌する。粗生成物を水で中和し、真空で濃縮して濃厚な油にする。４Ｎ塩酸の溶液を添加し、混合物を室温で１時間維持する。水酸化ナトリウムでｐＨを８に設定し、粗生成物を酢酸エチルで３回抽出し、有機抽出物をプールし、乾燥させ、濃縮して乾燥状態にする。粗生成物を、溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９４／６）混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の生成物２．３ｇ（４９％）を得る。
【００４７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ ７．４６（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｄ、６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：１４６．０、１３５．４、１３０．１、１２９．０、１２７．０、５４．４、５２．１、４９．２、２８．４、２７．３、２０．３、２０．２。
【００４８】
（実施例３）
（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド段階
Ａ：（−）−酒石酸塩の調製
イソプロパノール／水（１００／２）（１００ｍｌ）中のトランス−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシドのラセミ混合物（５ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を溶解するまで加熱する。熱い間に、（−）−ジ−ｐ−トリル−酒石酸（３．６ｇ、０．０１ｍｏｌ）を添加し、混合物を緩徐に冷却する。室温に達したら、その結果得られる固体を濾過して塩４．６ｇを得る。
その固体をもう一度、水とアルコールの混合液９６ｍｌ中に懸濁し、還流させながら加熱し、室温に冷却して生成物３．３ｇを得る。この操作を３回反復し、酒石酸塩２．９ｇを得る。
【００４９】
段階Ｂ：アミンの放出
段階Ａにおいて得られた酒石酸塩を水中に懸濁し、ｐＨを８に調節する。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機抽出物をプールし、乾燥させ、濃縮して乾燥状態にし、［α］Ｄ＝−９０°（ｃ＝１、メタノール）の回転動力で表題の生成物０．７５ｇ（１５％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ １．０８（ｔ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、３Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：１０．７、１５．２、３４．９、４１．９、５１．０、５２．１、１２７．１、１３０．５、１３５．３、１４５．４。
【００５０】
（実施例４）
Ｎ−保護アミノスルホン（ＩＩＩ）を得る工程
（実施例４ａ）
（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド
【化２９】
テトラヒドロフラン中の−クロロアセチルクロリドの溶液（３．６８ｍｌ、０．０５２ｍｏｌ）を、（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド（１２ｇ、０．０４８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．８ｍｌ、１．０６ｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で滴下して添加する。添加が完了したら、混合物を室温で１５分間維持し、重炭酸塩の飽和溶液を媒体が中和されるまで添加する。これを３回酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥させ、濃縮して乾燥状態にし、［α］Ｄ＝−１００°（ｃ＝１、メタノール）の回転動力で表題の生成物１２ｇ（８８％）を得る。
【００５２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ １．１５（ｔ、３Ｈ）、１．５２（ｄ、３Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、５．９５（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：１２．１、１５．９、２１．５、３２．６、４０．３、４６．９、５５．９、１２６．６、１３０．４、１３４．８、１４２．５、１７５．１。
【００５３】
（実施例４ｂ）
トランス−４−（Ｎ−プロパノイル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド
【化３０】
これは、トランス−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド２ｇ（０．００８ｍｏｌ）、塩化メチレン２５ｍｌ、トリエチルアミン１．４ｍｌ（０．０１０ｍｏｌ）、および無水プロピオン酸１．２８ｍｌ（０．０１０ｍｏｌ）から実施例４ａに記載された方法に従って調製され、表題の生成物２．１ｇ（８７％）が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ １．１０（ｍ、６Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、５．９５（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）。
【００５５】
（実施例４ｃ）
トランス−４−（Ｎ−（２−クロロアセチル）−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド。
【化３１】
これは、トランス−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド２ｇ（０．００８ｍｏｌｅｓ）、塩化メチレン２５ｍｌ、ピリジン０．６６ｍｌ（０．００８ｍｏｌｅｓ）、および−塩化クロロアセチル０．６５ｍｌ（０．００８ｍｏｌｅｓ）から実施例４ａに記載された方法に従って調製される。表題の生成物１．６ｇ（６２％）が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ １．２０（ｔ、３Ｈ）、１．５５（ｍ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、５．８５（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）。
【００５７】
（実施例４ｄ）
トランス−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド
【化３２】
これは、トランス−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド２ｇ（０．００８ｍｏｌ）、塩化メチレン２５ｍｌ、ピリジン０．６６ｍｌ（０．００８ｍｏｌｅｓ）、および塩化アセチル０．９５ｍｌ（０．００８ｍｏｌ）から実施例４ａに記載された方法に従って調製される。シリカゲルクロマトグラフィによって精製される油をヘプタン／酢酸エチルの混合物（１０／２０）を用いて得る。表題の生成物１．８ｇ（６７％）が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ １．２０（ｔ、３Ｈ）、１．５２（ｍ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）。
【００５９】
（実施例５）
４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド
【化３３】
これは、４−（Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド４ｇ（０．０１５ｍｏｌ）、トリエチルアミン５．１ｍｌ（０．０３７ｍｏｌ）、および−塩化クロロアセチル１．４ｍｌ（０．０２ｍｏｌ）から実施例４ａに記載された方法に従って調製される。表題の生成物３．８ｇ（８０％）が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ ７．５３（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、５．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｄ、６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：１７１．６、１４３．５、１３５．５、１３０．８、１２６．２、５１．９、２８．３、２６．７、２２．４、２０．１。
【００６１】
（実施例６）
Ｎ−保護スルホンアミド化中間体（ＶＩ）を得る工程
（実施例６ａ）
（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
【化３４】
段階Ａ：酸クロリドの調製
（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド４ｇ（０．０１３ｍｏｌ）を、０℃に冷却したクロロ硫酸７．４ｍｌ（０．１１ｍｏｌ）に添加する。添加が終了したら、混合物を５０℃に１２時間加熱し、次いで再度０℃に冷却する。塩化チオニル（７．４２ｍｌ、０．１ｍｏｌ）を緩徐に滴下して溶液に添加する。混合物を再度５０℃に１２時間加熱する。粗生成物を室温に冷却し、水／氷混合物上に注ぎ、ピンクがかった固体を得、これを濾過して直ちに以下の合成段階に組み入れる。
【００６３】
段階Ｂ：スルホンアミドを得る工程
段階Ａから得られた固体を、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）と１５％アンモニア（５ｍｌ）の混合物に緩徐に添加し、０℃に冷却する。添加が終わったら、溶解が完了するまで攪拌し続ける。粗生成物を濃縮して乾燥状態にし、溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０／３．５）混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、［α］Ｄ＝−８０°（ｃ＝１、メタノール）の回転動力で表題の生成物２．３ｇ（４７％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ １．１４（ｔ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、５．２１（１Ｈ、ｍ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：１１．６、１５．２、２１．９、３２．４、４２．７、５５．４、６２．２、１２８．４、１３６．２、１４４．６、１４９．４、１７０．３。
【００６４】
（実施例６ｂ）
トランス−４−（Ｎ−プロパノイル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
【化３５】
段階Ａ：酸クロリドの調製
これは、トランス−４−（Ｎ−プロパノイル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド２．１５ｇ（０．００７５ｍｏｌ）、クロロ硫酸４．１ｍｌ（０．０６ｍｏｌ）、および塩化チオニル４．１ｍｌ（０．０５５ｍｏｌ）から実施例６ａの方法（段階Ａ）に従い調製され、以下の反応ステップに直ちに組み入れられるピンク色の固体を得る。
【００６６】
段階Ｂ：スルホンアミドを得る工程
これは、前工程から単離された酸クロリド、テトラヒドロフラン１５ｍｌ、および２０％アンモニア５ｍｌから実施例６ａの方法（段階Ｂ）に従い得られる。粗生成物２．２ｇが得られ、溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０／３）混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の生成物１．９ｇ（６９％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ １．０５（ｔ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、５．２１（１Ｈ、ｍ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、２Ｈ）。
【００６７】
（実施例６ｃ）
トランス−４−（Ｎ−（２−クロロアセチル）−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
【化３６】
段階Ａ：酸クロリドの調製
これは、トランス−４−（Ｎ−（２−クロロアセチル）−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド１．６ｇ（０．００５３ｍｏｌ）、クロロ硫酸３ｍｌ（０．０４４ｍｏｌ）、および塩化チオニル３ｍｌ（０．０４０ｍｏｌ）から実施例６ａの方法（段階Ａ）に従い調製され、以下の反応ステップに直ちに組み入れられるピンク色の固体を得る。
【００６９】
段階Ｂ：スルホンアミドを得る工程
これは、前工程から単離された酸クロリド、テトラヒドロフラン７．５ｍｌ、および２０％アンモニア４ｍｌから実施例６ａの方法（段階Ｂ）に従い得られる。粗生成物２．２ｇが得られ、溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の生成物１．１８ｇ（５８％）を得る。
【００７０】
（実施例６ｄ）
トランス−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
【化３７】
段階Ａ：酸クロリドの調製
これは、トランス−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド１．２ｇ（０．００３５ｍｏｌ）、クロロ硫酸３ｍｌ（０．０４４ｍｏｌ）、および塩化チオニル３ｍｌ（０．０４０ｍｏｌ）から実施例６ａの方法（段階Ａ）に従い調製され、以下の反応ステップに直ちに組み入れられるピンク色の固体を得る。
【００７２】
段階Ｂ：スルホンアミドを得る工程
これは、前工程から単離された酸クロリド、テトラヒドロフラン７．５ｍｌ、および２０％アンモニア４ｍｌから実施例６ａの方法（段階Ｂ）に従い得られる。粗生成物２．２ｇが得られ、溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０／２）混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の生成物１．０５ｇ（７２％）を得る。
【００７３】
（実施例７）
４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
【化３８】
段階Ａ：酸クロリドの調製
これは、４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド２ｇ（０．００６４ｍｏｌ）、クロロ硫酸４．１ｍｌ（０．０６ｍｏｌ）、および塩化チオニル４．１ｍｌ（０．０５５ｍｏｌ）から実施例６ａの方法（段階Ａ）に従い調製され、以下の反応ステップに直ちに組み入れられる薄いピンク色の固体を得る。
【００７５】
段階Ｂ：スルホンアミドを得る工程
これは、段階Ａにおいて単離された酸クロリド、テトラヒドロフラン１５ｍｌ、および２０％アンモニア５ｍｌから実施例６ａ（段階Ｂ）の方法（段階Ｂ）に従い得られる。粗生成物２．２ｇが得られ、溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４７／３）混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の生成物１．３５ｇ（５４％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ ８．０５（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｄ、６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：１７０．３、１４８．６、１４５．７、１３６．３、１２７．７、６２．０、２７．６、２５．８、２５．５、２２．５、２０．９、１９．５。
【００７６】
（実施例８）
Ｒ１がメチルである化合物（Ｉ）を得る工程
（実施例８ａ）
（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
【化３９】
（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド１ｇ（０．００２７ｍｏｌ）を、メタノール／塩酸３６％混合物（１／１）１６ｍｌ中に溶解する。溶液を還流させながら７２時間加熱する。これを室温に冷却し、水に注ぎ、飽和重炭酸塩の溶液で中和する。これを酢酸エチルで３回抽出し、有機相をプールし、乾燥させ、濃縮して乾燥状態にする。残留物を、溶媒としてＴＨＦ／Ｅｔ３Ｎ（５０／２）混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、［α］Ｄ＝−３２°（ｃ＝１、メタノール）の回転動力で表題の生成物０．５５ｇ（６６％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ １．２８（ｔ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、３Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．６９（１Ｈ、ｍ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、２Ｈ）、９．６０（ｍ、１Ｈ）；９．８９（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：９．９、１１．１、３０．６、４０．７、４９．１、５１．５、５４．５、１３０．７、１３７．３、１４１．８、１４９．６。
【００７８】
（実施例８ｂ）
トランス−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
これは、４−（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド０．２５ｇ（０．００１５ｍｏｌ）から実施例８ａの方法に従い調製される。粗生成物を、溶媒としてＴＨＦ／Ｅｔ３Ｎ（５０／２）混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の生成物０．０９ｇ（４０％）を得る。
【００７９】
（実施例８ｃ）
トランス−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
これは、４−（Ｎ−（２−クロロアセチル）−Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド０．２５ｇ（０．０００６ｍｏｌ）から実施例８ａの方法に従い調製される。粗生成物を、溶媒としてＴＨＦ／Ｅｔ３Ｎ（５０／２）混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の生成物０．０８ｇ（３８％）を得る。
【００８０】
（実施例８ｄ）
トランス−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
これは、４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド０．２５ｇ（０．０００６ｍｏｌ）から実施例８ａの方法に従い調製される。粗生成物を、溶媒としてＴＨＦ／Ｅｔ３Ｎ（５０／２）混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の生成物０．０７ｇ（３５％）を得る。
【００８１】
（実施例９）
４−（Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
【化４０】
【００８２】
（実施例１０）
（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドハイドロクロリド
【化４１】
【００８３】
（実施例１１）
４−（Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドハイドロクロリド
【化４２】
Claims (29)
- 一般式（Ｉ）
ａ）式（ＩＩ）
ｂ）前記Ｎ−保護アミノスルホン（ＩＩＩ）の２位のスルホンアミド基を導入し、式（ＶＩ）
ｃ）前記窒素保護基を除去し、式（Ｉ）の化合物を得る工程と、を含むことを特徴とする方法。 - 前記窒素保護基（Ｐ）が、アミド、カルバミン酸塩、スルホンアミド、およびベンジル誘導体から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 前記窒素保護基（Ｐ）がアセトアミドであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 前記アミノスルホン（ＩＩ）において、Ｒ１がＣ１−５アルキルであり、Ｒ２がＣ１−５アルキルであり、Ｒ１とＲ２の立体化学的関係がトランスであり、キラリティが４Ｓ、６Ｓであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 前記アミノスルホン（ＩＩ）において、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ１とＲ２の立体化学的関係がトランスであり、キラリティが４Ｓ、６Ｓであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 前記アミノスルホン（ＩＩ）において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がイソブチルであり、キラリティが４Ｓであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 前記アミノスルホン（ＩＩ）が、４−（Ｎ−Ｃ１−５アルキル）−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシドのラセミ混合物であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 前記アミノスルホン（ＩＩ）が、トランス−４−（Ｎ−Ｃ１−５アルキル）−アミノ−５，６−ジヒドロ−６−（Ｃ１−５アルキル）−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシドのラセミ混合物であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 前記式（ＶＩ）のスルホンアミド化中間体を得るための前記Ｎ−保護アミノスルホン（ＩＩＩ）の２位の前記スルホンアミド基の導入が、
ｉ）前記化合物（ＩＩＩ）をスルホニル化して、式（ＩＶ）
ｉｉｉ）前記化合物（Ｖ）をスルホンアミド化して、式（Ｖ）の前記スルホンアミド化中間体を得る段階と、を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 前記Ｎ−保護アミノスルホン（ＩＩＩ）のスルホニル化が、−１０℃乃至＋５℃の温度でクロロ硫酸を前記Ｎ−保護アミノスルホン（ＩＩＩ）に添加した後、２０℃乃至５０℃の温度に加熱することによって行われることを特徴とする請求項９に記載の方法。
- 前記（ＩＶ）の塩素化が、−５℃乃至＋３０℃の温度で前記（ＩＶ）へ塩化チオニルを添加した後、２０℃乃至５０℃の温度に加熱することによって行われることを特徴とする請求項９に記載の方法。
- 前記スルホンアミド（ＶＩ）の形成が、−５℃乃至＋１０℃の温度で前記中間体（Ｖ）にＴＨＦ／アンモニア水の混合物を添加した後、反応混合物の中和、有機溶媒の除去、および前記化合物（ＶＩ）の単離によって行われることを特徴とする請求項９に記載の方法。
- 前記化合物（Ｉ）において、Ｒ１がＣ１−５アルキルであり、Ｒ２がＣ１−５アルキルであり、Ｒ１とＲ２の立体化学的関係がトランスであり、キラリティが４Ｓ、６Ｓであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 前記化合物（Ｉ）において、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ１とＲ２の立体化学的関係がトランスであり、キラリティが４Ｓ、６Ｓであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 前記化合物（Ｉ）において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がイソブチルであり、キラリティが４Ｓであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 前記化合物（Ｉ）がエナンチオマーのラセミ混合物であり、さらに、前記ラセミ混合物のエナンチオマーの少なくとも１つを単離するために前記混合物の溶解を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 適切なキラリティを有する対応する４−（Ｎ−Ｃ１−５アルキル）アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシドから４−（Ｎ−（Ｃ１−５アルキル）アミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドのエナンチオマーをエナンチオ選択的に合成する方法であって、請求項１および請求項９乃至１２の方法の段階ａ）、ｂ）、およびｃ）によるアルキルアミノ基の保護、スルホンアミド基の導入、および保護基の放出を含むことを特徴とする方法。
- 対応する（４Ｓ）−４−（Ｎ−Ｃ１−５アルキル）アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシドから、（４Ｓ）−４−（Ｎ−（Ｃ１−５アルキル）アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドをエナンチオ選択的に合成する方法であって、請求項１および請求項９乃至１２の方法の段階ａ）、ｂ）、およびｃ）によるアルキルアミノ基の保護、スルホンアミド基の導入、および保護基の放出を含むことを特徴とする方法。
- 対応する（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−Ｃ１−５アルキル）アミノ−５，６−ジヒドロ−（６Ｓ）−（Ｃ１−５アルキル）−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシドから、（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−Ｃ１−５アルキル）アミノ−５，６−ジヒドロ−（６Ｓ）−（Ｃ１−５アルキル）−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドをエナンチオ選択的に合成する方法であって、請求項１および請求項９乃至１２の方法の段階ａ）、ｂ）、およびｃ）によるアルキルアミノ基の保護、スルホンアミド基の導入、および保護基の放出を含むことを特徴とする方法。
- 一般式（ＩＩＩ）
- ４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物；および４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−７，７−ジオキシド、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物から選択されることを特徴とする請求項２０に記載の化合物。
- 一般式（ＩＶ）
- ４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド２−スルホン酸、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物；および４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド２スルホン酸、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物から選択されることを特徴とする請求項２２に記載の化合物。
- 一般式（Ｖ）
- ４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド２−スルホン酸クロリド、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物；および４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド２スルホン酸クロリド、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物から選択されることを特徴とする請求項２４に記載の化合物。
- 一般式（ＶＩ）
- ４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド２−スルホンアミド、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物；および４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド２−スルホンアミド、その個別のシスまたはトランスジアステレオマー、その個別の左旋性または右旋性エナンチオマー、またはそれらの異性体混合物から選択されることを特徴とする請求項２６に記載の化合物。
- ｉ）（４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−アルキル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド（ＩＩａ）
ｉｉ）（４Ｓ）−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド（ＩＩｂ）
- （４Ｓ−トランス）−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシド、および（４Ｓ）−４−（Ｎ−イソブチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−７，７−ジオキシドから選択されることを特徴とする請求項２８に記載の化合物。
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