CN113336770B - 一种盐酸多佐胺的手性合成方法 - Google Patents

一种盐酸多佐胺的手性合成方法 Download PDF

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Abstract

一种盐酸多佐胺的手性合成方法，包括如下步骤：（1）将化合物Ⅰ(6S)‑4‑羰基‑5,6‑二氢‑4H‑6‑甲基‑噻吩并[2,3b]硫代吡喃‑2‑磺酰胺‑7,7‑二氧化物作为起始原料，与乙胺进行亚胺化反应，得化合物Ⅱ(6S)‑4‑乙基亚氨基‑5,6‑二氢‑4H‑6‑甲基‑噻吩并[2,3b]硫代吡喃‑2‑磺酰胺‑7,7‑二氧化物；（2）将步骤（1）所得化合物Ⅱ与催化剂、手性配体(R)‑(+)‑1,1’‑联萘‑2’‑异丙氧基‑2‑二苯膦进行不对称氢化反应，得化合物Ⅲ多佐胺；（3）将步骤（2）所得化合物Ⅲ与盐酸混合，进行酸化，洗涤，干燥，得化合物Ⅳ，即盐酸多佐胺。本发明合成方法简单易行，手性选择性强，成本较低，所得盐酸多佐胺纯度高，适合工业化生产。

Description

一种盐酸多佐胺的手性合成方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸多佐胺的合成方法，尤其涉及一种盐酸多佐胺的手性合成方法。
背景技术
青光眼是一类以特异性视神经损害和视野缺损为特征的眼病，是目前主要的、不可逆性的致盲眼病之一。盐酸多佐胺（商品名Trusopt）是一种局部眼用碳酸酐酶抑制剂,能广泛用于治疗高眼压症、青光眼等眼部疾病。
盐酸多佐胺的中文化学名称为：(4S，6S)-4-乙胺基-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3b]硫代吡喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物盐酸盐，结构式如式1所示：
Figure 699041DEST_PATH_IMAGE001
式1
盐酸多佐胺的化学合成中，往往涉及到手性中间体的合成，手性中间体的现有合成方法复杂，条件严格，且常规合成路线的手性选择性不明显，成本较高，因此产品的成本也随之较高。
ES2053738公开了一种多佐胺的胺还原制备方法，以(6S)-4-羰基-5,6-二氢-4H-6-甲基-噻吩并[2,3b]硫代吡喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物为起始原料，经过亚胺衍生物，再用NaBH4进行还原，得多佐胺产物，合成路线如式2所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式2
但该方法所得反应产物缺乏手性选择性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，克服现有技术存在的上述缺陷，提供一种操作简单易行，手性选择性强，成本较低，所得盐酸多佐胺纯度高的盐酸多佐胺的手性合成方法。
本发明解决其技术问题采用的技术方案是，一种盐酸多佐胺的手性合成方法，包括如下步骤：
（1）将化合物Ⅰ(6S)-4-羰基-5,6-二氢-4H-6-甲基-噻吩并[2,3b]硫代吡喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物作为起始原料，与乙胺进行亚胺化反应，得化合物Ⅱ(6S)-4-乙基亚氨基-5,6-二氢-4H-6-甲基-噻吩并[2,3b]硫代吡喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物；
（2）将步骤（1）所得化合物Ⅱ与催化剂、手性配体进行不对称氢化反应，得化合物Ⅲ多佐胺；
（3）将步骤（2）所得化合物Ⅲ与盐酸混合，进行酸化，洗涤，干燥，得化合物Ⅳ，即盐酸多佐胺；
所述手性配体为(R)-(+)-1,1’-联萘-2’-异丙氧基-2-二苯膦，结构式为
Figure 438458DEST_PATH_IMAGE003
；
反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
进一步，步骤（1）中，所述化合物Ⅰ与乙胺的摩尔比为1:1~1.2，优选1:1.1。
进一步，步骤（1）中，所述亚胺化反应的溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇、甲苯、叔丁基醚和2-甲基四氢呋喃中的一种或几种。
进一步，步骤（1）中，所述亚胺化反应的温度为-20℃～20℃，优选0~10℃；所述亚胺化反应的时间为5~20h，优选10~15h。
进一步，步骤（2）中，所述不对称氢化反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和仲丁醇中的一种或几种。
进一步，步骤（2）中，所述催化剂为1,5-环辛二烯(乙酰丙酮)铱(I)、1,5-环辛二烯(六氟乙酰丙酮)铱(I)、1,5-环辛二烯双(甲基联苯基磷化氢)铱六氟磷酸盐 、甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体、双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱(I)和双(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体中的一种或几种。
进一步，步骤（2）中，所述催化剂与化合物Ⅱ的摩尔比为1:50~500，优选80~300，更优选100~200。
进一步，步骤（2）中，所述催化剂与手性配体的摩尔比为1: 2.0~2.1。
进一步，步骤（2）中，所述不对称氢化反应的温度为20℃～80℃，优选30~70℃，更优选40~60℃；所述不对称氢化反应的时间为4~10h，优选6~8h；所述不对称氢化反应的反应压力为0.5~1.0Mpa。
进一步，步骤（3）中，所述盐酸的加入量为化合物Ⅲ物质的量的1~1.2倍；所述盐酸的浓度为1~4mol/L。
进一步，步骤（3）中，所述酸化的温度为40~60℃；所述酸化的时间为8~10h。
进一步，步骤（3）中，所述干燥为真空干燥；所述干燥的温度为40~60℃；所述干燥的时间为8~14h。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：合成方法简单易行，手性选择性强，成本较低，所得盐酸多佐胺纯度高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例所用化学原料均为普通市售产品，均通过常规商业途径获得。
实施例HPLC检测中间体、目标产品纯度的方法：使用的仪器为Agilent 1100 高效液相色谱仪（DAD检测器）；色谱条件：以OD-H(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速0.5mL/min；流动相A为异丙醇；流动相B为正庚烷；
按下表进行线性梯度洗脱：
Figure 721672DEST_PATH_IMAGE005
紫外检测波长：251nm。
实施例核磁共振分析使用的仪器为Bruker DRX-400； ESI-MS分析使用的仪器为安捷伦 6120。
实施例1
本实施例盐酸多佐胺的手性合成方法，包括如下步骤：
（1）在0℃下，往20L反应釜中加入12L 乙醇，再加入2.95 kg(10.0 mol)化合物Ⅰ与495 g(11 mol)乙胺，然后升温至20℃，亚胺化反应10h，TLC监控反应，冷却至室温，将有机相减压浓缩（0.2mmHg），再用甲苯进行重结晶，得2.83 kg化合物Ⅱ（8.8mol，摩尔收率为88%），HPLC检测纯度为97.4%；
（2）往20L高压反应釜中加入12L 乙醇，然后依次加入步骤（1）所得,2.83kg(8.8mol)化合物Ⅱ和100g水，再加入45 g (0.09 mol)催化剂双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱(I)和90g (0.18 mol)手性配体(R)-(+)-1,1’-联萘-2’-异丙氧基-2-二苯膦，升温至40℃，在1Mpa氢气压力下进行不对称氢化反应4 h，TLC监控反应，冷却至室温，将有机相减压浓缩（0.2mmHg），再用甲苯进行重结晶，得2.65 kg(8.2 mol)化合物Ⅲ；
（3）将步骤（2）所得化合物Ⅲ与3.6L 2.5mol/L盐酸乙醇溶液在50℃反应8h，然后用NaOH调节反应液的pH值为7.0，再降温至0℃，进行过滤，收集固体，用3℃的去离子水洗涤1次，在50℃干燥10h，得2.34 kg化合物Ⅳ，即盐酸多佐胺（6.5 mol，摩尔回收率为65%），HPLC检测纯度为98.8%；
反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
将本实施例所得盐酸多佐胺进行核磁共振分析检测得：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (br,1H), 9.47 (br,1H), 8.14(s,2H),7.95 (s, 1H), 4.65(br,1H),4.27 (m,1H), 3.18(m,1H), 3.0(m,1H), 2.76~2.71(m,1H), 2.46-2.58(m,1H), 1.34-1.36(d,3H,J=6.68Hz), 122-1.27(t,3H,J=7.01Hz)；13C NMR (75.5MHz, DMSO-d6) δ149.99, 142.73, 137.99, 130.82, 51.98, 49.56, 41.48, 30.50, 11.48, 10.91。
将本实施例所得盐酸多佐胺进行MS分析检测得：ESI+ [M＋H]+=325。
实施例2
本实施例盐酸多佐胺的手性合成方法，包括如下步骤：
（1）在0℃下，往20L反应釜中加入12L异丙醇，再加入2.95 kg(10.0 mol)化合物Ⅰ与495 g(11 mol)乙胺，亚胺化反应14h，TLC监控反应，冷却至室温，将有机相减压浓缩（0.2mmHg），再用甲苯进行重结晶，得2.86 kg化合物Ⅱ（8.90mol，摩尔收率为89.0%），HPLC检测纯度为98.2%；
（2）往20L高压反应釜中加入12L 异丙醇，然后依次加入步骤（1）所得2.86kg(8.9mol)化合物Ⅱ和100g水，再加入19.9 g (0.05 mol)催化剂1,5-环辛二烯(乙酰丙酮)铱(I)和49.6g (0.1 mol)手性配体(R)-(+)-1,1’-联萘-2’-异丙氧基-2-二苯膦，升温至50℃，在1Mpa氢气压力下进行不对称氢化反应6 h，TLC监控反应，冷却至室温，将有机相减压浓缩（0.2mmHg），再用甲苯进行重结晶，得2.69 kg(8.3 mol)化合物Ⅲ；
（3）将步骤（2）所得化合物Ⅲ与3.7L 2.5mol/L盐酸乙醇溶液在45℃反应8h，然后用NaOH调节反应液的pH值为7.0，再降温至0℃，进行过滤，收集固体，用3℃的去离子水洗涤1次，在45℃干燥10h，得2.23kg化合物Ⅳ，即盐酸多佐胺（6.2 mol，摩尔回收率为62%），HPLC检测纯度为99.8%。
实施例3
本实施例盐酸多佐胺的手性合成方法，包括如下步骤：
（1）在0℃下，往20L反应釜中加入12L 四氢呋喃，再加入2.95 kg(10.0 mol)化合物Ⅰ与540 g(12 mol)乙胺，然后控温至-10℃，亚胺化反应14h，TLC监控反应，冷却至室温，将有机相减压浓缩（0.2mmHg），再用甲苯进行重结晶，得2.93 kg化合物Ⅱ（9.1mol，摩尔收率为91%），HPLC检测纯度为97.8%；
（2）往20L高压反应釜中加入12L仲丁醇，然后依次加入步骤（1）所得2.93kg(9.1mol)化合物Ⅱ和100g水，再加入45.7g (0.09 mol)催化剂1,5-环辛二烯(六氟乙酰丙酮)铱(I)和89.3g (0.18 mol)手性配体(R)-(+)-1,1’-联萘-2’-异丙氧基-2-二苯膦，升温至60℃，在1Mpa氢气压力下进行不对称氢化反应8 h，TLC监控反应，冷却至室温，将有机相减压浓缩（0.2mmHg），再用甲苯进行重结晶，得2.72 kg(8.4mol)化合物Ⅲ；
（3）将步骤（2）所得化合物Ⅲ与3.7L 2.5mol/L盐酸乙醇溶液在40℃反应12h，然后用NaOH调节反应液的pH值为7.0，再降温至0℃，进行过滤，收集固体，用2℃的去离子水洗涤1次，在50℃干燥10h，得2.31kg化合物Ⅳ，即盐酸多佐胺（6.4mol，摩尔回收率为64%），HPLC检测纯度为97.8%。

Claims (22)

1.一种盐酸多佐胺的手性合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将化合物Ⅰ(6S)-4-羰基-5,6-二氢-4H-6-甲基-噻吩并[2,3b]硫代吡喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物作为起始原料，与乙胺进行亚胺化反应，得化合物Ⅱ(6S)-4-乙基亚氨基-5,6-二氢-4H-6-甲基-噻吩并[2,3b]硫代吡喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物；
(2)将步骤(1)所得化合物Ⅱ与催化剂、手性配体进行不对称氢化反应，得化合物Ⅲ多佐胺；所述催化剂为1,5-环辛二烯(乙酰丙酮)铱(I)、1,5-环辛二烯(六氟乙酰丙酮)铱(I)、1,5-环辛二烯双(甲基联苯基磷化氢)铱六氟磷酸盐、甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体、双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱(I)和双(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体中的一种或几种；所述催化剂与化合物Ⅱ的摩尔比为1:50～500；
(3)将步骤(2)所得化合物Ⅲ与盐酸混合，进行酸化，洗涤，干燥，得化合物Ⅳ，即盐酸多佐胺；
所述手性配体为(R)-(+)-1,1’-联萘-2’-异丙氧基-2-二苯膦，结构式为
Figure FDA0003574462820000011
反应式如下：
Figure FDA0003574462820000012
2.根据权利要求1所述的盐酸多佐胺的手性合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物Ⅰ与乙胺的摩尔比为1:1～1.2。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸多佐胺的手性合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述亚胺化反应的溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇、甲苯、叔丁基醚和2-甲基四氢呋喃中的一种或几种。
4.根据权利要求1或2所述的盐酸多佐胺的手性合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述亚胺化反应的温度为-20℃～20℃；所述亚胺化反应的时间为5-20h。
5.根据权利要求3所述的盐酸多佐胺的手性合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述亚胺化反应的温度为-20℃～20℃；所述亚胺化反应的时间为5-20h。
6.根据权利要求1或2所述的盐酸多佐胺的手性合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述不对称氢化反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和仲丁醇中的一种或几种。
7.根据权利要求3所述的盐酸多佐胺的手性合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述不对称氢化反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和仲丁醇中的一种或几种。
8.根据权利要求1或2所述的盐酸多佐胺的手性合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述催化剂与手性配体的摩尔比为1:2.0～2.1。
9.根据权利要求3所述的盐酸多佐胺的手性合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述催化剂与手性配体的摩尔比为1:2.0～2.1。
10.根据权利要求6所述的盐酸多佐胺的手性合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述催化剂与手性配体的摩尔比为1:2.0～2.1。
11.根据权利要求1或2所述的盐酸多佐胺的手性合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述不对称氢化反应的温度为20℃～80℃；所述不对称氢化反应的时间为4～10h；所述不对称氢化反应的压力0.5～1Mpa。
12.根据权利要求3所述的盐酸多佐胺的手性合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述不对称氢化反应的温度为20℃～80℃；所述不对称氢化反应的时间为4～10h；所述不对称氢化反应的压力0.5～1Mpa。
13.根据权利要求8所述的盐酸多佐胺的手性合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述不对称氢化反应的温度为20℃～80℃；所述不对称氢化反应的时间为4～10h；所述不对称氢化反应的压力0.5～1Mpa。
14.根据权利要求1或2所述的盐酸多佐胺的手性合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述化合物III与盐酸的摩尔比为1:1.0～1.2。
15.根据权利要求3所述的盐酸多佐胺的手性合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述化合物III与盐酸的摩尔比为1:1.0～1.2。
16.根据权利要求8所述的盐酸多佐胺的手性合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述化合物III与盐酸的摩尔比为1:1.0～1.2。
17.根据权利要求11所述的盐酸多佐胺的手性合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述化合物III与盐酸的摩尔比为1:1.0～1.2。
18.根据权利要求1或2所述的盐酸多佐胺的手性合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述酸化的温度为40～60℃；所述酸化的时间为8～12h。
19.根据权利要求3所述的盐酸多佐胺的手性合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述酸化的温度为40～60℃；所述酸化的时间为8～12h。
20.根据权利要求8所述的盐酸多佐胺的手性合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述酸化的温度为40～60℃；所述酸化的时间为8～12h。
21.根据权利要求11所述的盐酸多佐胺的手性合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述酸化的温度为40～60℃；所述酸化的时间为8～12h。
22.根据权利要求14所述的盐酸多佐胺的手性合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述酸化的温度为40～60℃；所述酸化的时间为8～12h。
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