CN1939923A - 一种多佐胺中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种下式(I)的(4S,6S)和(4R,6R)构型混合物的制备方法。所述化合物可用于制备治疗青光眼用药多佐胺。
Description
发明领域
本发明涉及一种多佐胺中间体的制备,该化合物可以用来制备治疗青光眼用药多佐胺。
发明背景
多佐胺,(4S,6S)-4-(乙氨基)-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩[2,3b]硫代吡喃-2-磺酰胺-7,7-二氧,具有下式:
多佐胺
一般认为控制青光眼的起病和发展是通过眼内压升高来完成治疗的,多佐胺是一种在眼内压升高治疗中有用的芳香磺酰胺化合物。目前合成多佐胺的方法中,大多数都是经过关键中间体(如式(II)化合物)或其衍生物。已经公开的关于制备多佐胺的方法如下:
专利US4797413(1993年)首先公开了多佐胺的合成方法:羰基化合物经还原得到其羟基衍生物,后者经胺取代反应得到式(I)化合物,反应路线如下:
该反应的缺点为:没有立体选择性,得到的式(I)化合物中顺式和反式的比例为1∶1,顺反式产品需经过柱层析进行分离,导致成本升高。
专利EP0617037A1和EP0296879B1报道了多佐胺的手性合成方法。该方法以手性的羰基化合物为(III)原料,经Ritter反应,由酰胺类化合物得到多佐胺,如下式所示:
该方法可以保持原料的手性构型,选择性得到目标产物(ee值>90%)。该方法的缺点为:该条路线对中间体(III)的光学纯度要求较高,当6位碳原子为消旋体时,反应的立体选择性不明显,而中间体(III)的手性合成成本较高,因此导致终产品的成本升高。
专利ES2053738公开了多佐胺的胺化还原制备方法。该方法以式(II)化合物为中间体,经过亚胺类衍生物,用硼氢化钠做为还原剂,得到式(I)化合物。该方法缩减了反应步骤,操作简单,但反应产品的构型几乎都是不需要的顺式异构体。
鉴于以上各制备方法的缺点,有必要寻找一条更加经济、高效的制备方法。
发明目的
本发明的目的是提供一种有选择性的制备多佐胺中间体的方法。
发明内容
本专利提供的多佐胺中间体制备方法包括:在式(II)化合物和乙胺的醇溶液中,加入Pd/C催化剂,直接在高压釜中催化加氢,有选择性的得到(4S,6S)和(4R,6R)反式构型的式(I)化合物。
本发明的特征是,以消旋化的式(II)化合物为原料,经一步反应,有选择性的得到(4S,6S)和(4R,6R)构型的混合物,和文献方法相比,缩短了反应步骤,提高了反应的立体选择性,且提高了反应收率。
本发明的详细公开:
式(II)化合物与乙胺的醇溶液,优选乙醇溶液,在Pd/C的催化下,在0.2~0.6Mpa的高压釜中,优选在0.4Mpa的高压釜中,进行加氢反应(还原胺化),得到(4S,6S)和(4R,6R)构型的式(I)化合物。
本专利实施例
实施例1:
将10克(0.038mol)5,6-二氢-4H-6-甲基-噻吩[2,3b]硫代吡喃-4-羰基-2-磺酰胺-7,7-二氧加入到200毫升乙胺的饱和甲醇溶液中,加入3克Pd/C(10%),在0.4Mpa的高压釜中催化加氢,室温反应24小时后,过滤。滤液浓缩至干,加入100毫升乙酸乙酯和50毫升水,搅拌、分液,水相乙酸乙酯提取两次,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩至干,得到白色固体(trans∶cis 90∶10),固体用乙酸乙酯重结晶,得到7.4克反式(4S,6S/4R,6R)-4-(乙氨基)-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩[2,3b]硫代吡喃-2-磺酰胺-7,7-二氧,收率60%。
实施例2:
将20克(0.076mol)5,6-二氢-4H-6-甲基-噻吩[2,3b]硫代吡喃-4-羰基-2-磺酰胺-7,7-二氧加入到400毫升乙胺的饱和乙醇溶液中,加入6克Pd/C(10%),在0.4Mpa的高压釜中催化加氢,室温反应24小时后,过滤。滤液浓缩至干,加入200毫升乙酸乙酯和100毫升水,搅拌、分液,水相乙酸乙酯提取两次,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩至干,得到白色固体(trans∶cis 95∶5),固体用乙酸乙酯重结晶,得到16.4克反式(4S,6S/4R,6R)-4-(乙氨基)-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩[2,3b]硫代吡喃-2-磺酰胺-7,7-二氧,收率68%。
Claims (7)
2.权力要求1所要求保护的方法,其中还原胺化反应为式(II)化合物和乙胺的溶液在Pd/C的催化下,在高压釜中进行催化加氢反应。
3.权利要求1或2所要求保护的方法,高压催化氢化所采用的压力为0.2~0.6Mpa。
3.前述任意一个权利要求要求的方法,高压催化氢化所采用的压力为0.4Mpa个大气压。
4.前述任意一个权利要求要求的方法,还原胺化反应所采用的溶剂为醇类溶剂。
5.前述任意一个权利要求要求的方法,还原胺化反应所采用的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
6.前述任意一个权利要求要求的方法,还原胺化反应所采用的溶剂为乙醇。
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