CN103497202A - 盐酸多佐胺中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗青光眼用药盐酸多佐胺的中间体Ia(4-乙氨基-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物)和Ib(4-乙氨基-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物)的合成方法。Ia和Ib分别由IIa(4-乙酰氨基-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物)和IIb((4S，6S)-4-乙酰氨基-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物)在硼氢化钠与碘的存在下，在溶剂中进行反应，还原乙酰胺基为乙胺基的方式合成制得，该方法与与已公开的方法比较，高产率，革除了剧毒原料，反应条件比较温和，后处理没有剧烈的放热或者剧烈放出气体，减少了操作的危险性。

Description

盐酸多佐胺中间体的合成方法
技术领域
本发明属药物合成领域，具体涉及治疗青光眼用药盐酸多佐胺的中间体的合成方法。
背景技术
盐酸多佐胺，化学名为(4S，6S)-4-乙氨基-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物盐酸盐，具有下式：
Figure BDA0000400292570000011
多佐胺盐酸盐(1)，是一种在眼内压升高治疗中有用的芳香磺酰胺化合物，是一种碳酸酐酶抑制剂(Carbonic Anhydrase Inhibitor，CAI)，用于治疗或改善眼压，以其为主要成分的滴眼液Trusopt已经于1994被FDA批准上市。
Ia、Ib是盐酸多佐胺重要的中间体。
Ia的化学名是：4-乙氨基-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物
结构式：
Figure BDA0000400292570000012
Ib的化学名是：(4S，6S)-4-乙氨基-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物
结构式：
Figure BDA0000400292570000021
目前，已经公开的，有价值的制备盐酸多佐胺的方法如下：
在专利US4797413(1993年)中首次公开了盐酸多佐胺的合成方法(路线一)：以消旋的化合物2为原料，通过Ritter反应、还原反应和手性柱层析拆分(还原产率52％)，最终成为盐酸盐。该方法中酰胺IIa经过还原反应合成Ia，使用硼烷二甲硫醚，是剧毒化合物而且气味及其难闻，另外价格昂贵；使用柱层析的拆分手段也不利于工业化。
路线一
Figure BDA0000400292570000022
在专利US5688968和EP0617037中提出了另一种工艺路线(路线二)：以手性化合物3为原料，通过Ritter反应酰胺化，接着磺酰胺化，还原反应，利用马来酸盐初步纯化，最后转化为盐酸盐。在这个工艺中还原反应中所用还原剂硼烷通过硼氢化钠与三氟化硼乙醚原位反应得到，操作上比直接使用硼烷二甲硫醚稍显容易，但是由于反应中使用大大过量的三氟化硼乙醚，对水非常敏感，同时也是高度毒性物质，而且含氟的工艺废水对环境是一种严重的伤害。
路线二
Figure BDA0000400292570000031
使用硼氢化钠与路易斯酸反应是合成硼烷的常用方法，缺点也比较明显。传统的路易斯酸：三氯化铝、氯化锌、二氯化钴等金属氯化物反应会生成大量固体废弃物，大量用于反应操作不便，产生的工业废水中铝离子、锌离子和钴离子较难除去，对环境污染较大。三氟化硼类的化合物不仅本身毒性大，废水也是难于处理的。
从上述公开的工艺路线可以看出：制备多佐胺的工艺中，还原反应都存在很大的缺陷，因此，改进制备多佐胺工艺中的还原反应工艺，是很有必要的。
发明内容
鉴于前面方法中的一些缺点，我们发明了另外一种还原反应工艺，制备多佐胺的中间体Ia、Ib。
本发明工艺革除了剧毒化合物硼烷二甲硫醚，革除了毒性大，废水也是难于处理的三氟化硼，相比于NaBH4/BF3还原，延续了高产率，但是同时减少了对环境和操作人员的伤害，试剂添加过程条件比较温和，后处理没有剧烈的放热或者剧烈放出气体，减少了操作的危险性。
本发明工艺的特点在于：Ia和Ib可分别由IIa(4-乙酰氨基-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物)和IIb((4S，6S)-4-乙酰氨基-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物)、在硼氢化钠与碘的存在下，在溶剂中进行反应，还原乙酰胺基为乙胺基的方式合成制得。反应式如下：
Figure BDA0000400292570000041
上述反应中，硼氢化钠与碘的用量为1.5∶1～3∶1(摩尔量比)，优选2∶1(摩尔量比)。
反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚。
反应后处理的方法为，先用酮类或醇类试剂淬灭反应，然后用酸破坏N-B键合产物，接着用碱调节pH值6-8后萃取。
酮类选自丙酮，醇类选自甲醇或乙醇，酸选自硫酸或盐酸，碱选自氢氧化钠溶液或碳酸氢钠溶液。
本发明合成方法如下：
Ia的制备：将化合物IIa、硼氢化钠、溶剂中加入到反应器中，搅拌，然后将碘溶于反应溶剂中，在低温下滴加到反应中，滴加时反应温度控制在低于10℃，TLC或HPLC监测反应直到化合物IIa反应完全，加入酮类或醇类溶剂搅拌半小时淬灭反应，加入稀酸，搅拌2～4小时，常压蒸馏，冷却到室温，碱调节pH值6-8，用乙酸乙酯萃取，浓缩，得到Ia。
Ib的制备工艺同Ia。
具体实施方式
实施例1 Ia的制备方法之一：
在2L反应釜中加入50g2-乙酰氨基-4-甲基-5，5-二氧-5，7-二硫双环[4.3.0]壬-8，10-二烯-8-磺酰胺(IIa)，33.5g(0.89mol)硼氢化钠和300ml无水乙醚，搅拌并降温到0℃。将76g(0.30mol)碘溶解于200ml无水乙醚，滴加到反应釜中，控制滴加速度使温度低于10℃。滴加完毕后逐渐升温于25℃搅拌8-16小时，反应完全后，加入250ml甲醇，搅拌30min。慢慢加入300ml 2M硫酸，搅拌2小时，然后升温常压蒸馏至90℃无馏分流出，冷却到室温，用20％氢氧化钠溶液调节pH到6-8，在此过程中控制温度低于40℃。乙酸乙酯萃取300ml x3，无水硫酸钠干燥，浓缩得到固体(Ia)45.0g，收率94％，HPLC纯度98.6％。
实施例2 Ia的制备方法之二：
在2L反应釜中加入50g2-乙酰氨基-4-甲基-5，5-二氧-5，7-二硫双环[4.3.0]壬-8，10-二烯-8-磺酰胺(IIa)，22.4g(0.60mol)硼氢化钠和300ml四氢呋喃，搅拌并降温到5℃。将76g(0.30mol)碘溶解于200ml四氢呋喃，滴加到反应釜中，控制滴加速度使温度低于10℃。滴加完毕后逐渐升至室温搅拌8-16小时，反应完全后，加入250ml丙酮，搅拌30min。慢慢加入150g盐酸，搅拌2小时，然后升温常压蒸馏至90℃无馏分流出，冷却到室温，用20％氢氧化钠溶液调节pH到6，然后用碳酸氢钠饱和溶液调节pH到8，在此过程中控制温度低于40℃。乙酸乙酯萃取300ml x3，无水硫酸钠干燥，浓缩得到固体(Ia)46.3g，收率97％，HPLC纯度98.4％。
实施例3 Ia的制备方法之三：
在2L反应釜中加入50g2-乙酰氨基-4-甲基-5，5-二氧-5，7-二硫双环[4.3.0]壬-8，10-二烯-8-磺酰胺(IIa)，33.5g(0.89mol)硼氢化钠和300ml甲基叔丁基醚，搅拌并降温到5℃。将152g(0.6mol)碘溶解于200ml甲基叔丁基醚，滴加到反应釜中，控制滴加速度使温度低于10℃。滴加完毕后逐渐升至室温搅拌8-16小时，反应完全后，加入250ml乙醇，搅拌30min。慢慢加入150g盐酸，搅拌2小时，然后升温常压蒸馏至90℃无馏分流出，冷却到室温，用20％氢氧化钠溶液调节pH到6-8，在此过程中控制温度低于40℃。乙酸乙酯萃取300ml x3，无水硫酸钠干燥，浓缩得到固体(Ia)43.2g，收率90％，HPLC纯度98.5％。
实施例4 Ib的制备方法之一：
在2L反应釜中加入50g(2S，4S)-2-乙酰氨基-4-甲基-5，5-二氧-5，7-二硫双环[4.3.0]壬-8，10-二烯-8-磺酰胺(IIb)，33.5g(0.89mol)硼氢化钠和300ml异丙基醚，搅拌并降温到5℃。将132g(0.52mol)碘溶解于200ml异丙基醚，滴加到反应釜中，控制滴加速度使温度低于10℃。滴加完毕后逐渐升至室温搅拌816小时，反应完全后，加入250ml乙醇，搅拌30min。慢慢加入300ml 2M硫酸，搅拌2小时，然后升温常压蒸馏至90℃无馏分流出，冷却到室温，用20％氢氧化钠溶液调节pH到68，在此过程中控制温度低于40℃。乙酸乙酯萃取300ml x3，无水硫酸钠干燥，浓缩得到固体(Ib)44.0g，收率92％，HPLC纯度98.0％。
实施例5 Ib的制备方法之二：
在30L反应釜中加入1.0kg(2S，4S)-2-乙酰氨基-4-甲基-5，5-二氧-5，7-二硫双环[4.3.0]壬-8，10-二烯-8-磺酰胺(IIb)，670g(17.7mol)硼氢化钠和8L四氢呋喃，搅拌并降温到-5℃。将2.25kg(8.86mol)碘溶解于3L四氢呋喃中，滴加到反应中，控制滴加速度使温度低于5℃。滴加完毕后逐渐恢复到室温搅拌16小时，反应完全后，加入5L丙酮，搅拌30min。慢慢加入14L 1M硫酸，搅拌2小时，然后升温常压蒸馏至90℃无馏分流出，冷却到室温，用20％氢氧化钠溶液调节pH到7-8，在此过程中控制温度低于40℃。乙酸乙酯萃取8L x3，无水硫酸镁干燥，浓缩得到固体(Ib)0.91kg，收率95％，HPLC纯度98.5％。
实施例6 Ib的制备方法之三：
在100L反应釜中加入5.0kg(2S，4S)-2-乙酰氨基-4-甲基-5，5-二氧-5，7二硫双环[4.3.0]壬-8，10-二烯-8-磺酰胺(IIb)，3.35kg(88.5mol)硼氢化钠和45L无水乙醚，搅拌并降温到0℃。将11.2kg(44.2mol)碘溶解于20L无水乙醚，滴加到反应釜中，控制滴加速度使温度低于10℃。滴加完毕后逐渐升温于25℃搅拌8-16小时，反应完全后，加入25L乙醇，搅拌30min。慢慢加入15L2M稀硫酸，搅拌2小时，然后升温常压蒸馏至90℃无馏分流出，冷却到室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH到7-8，在此过程中控制温度低于40℃。乙酸乙酯萃取30L x3，无水硫酸镁干燥，浓缩得到固体(Ib)4.5kg，收率94％，HPLC纯度98.6％)。

Claims (7)

1.式Ia、Ib、所示的对映体混合物或者单一对映体化合物的合成方法：
Figure FDA0000400292560000011
其特征在于：Ia或Ib分别由IIa或IIb在硼氢化钠与碘的存在下，在溶剂中，还原乙酰胺基为乙胺基的方式合成制得，反应式如下：
Figure FDA0000400292560000012
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：硼氢化钠与碘的用量为1.5∶1～3∶1(摩尔量比)。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：硼氢化钠与碘的用量为2∶1(摩尔量比)。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的合成方法，其特征在于：反应后处理的方法为，先用酮类或醇类试剂淬灭反应，然后用酸破坏N-B键合产物，接着用碱调节pH值6-8后萃取。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：酮类选自丙酮，醇类选自甲醇或乙醇，酸选自硫酸或盐酸，碱选自氢氧化钠溶液或碳酸氢钠溶液。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：Ia、Ib的合成方法为：
Ia的制备：将化合物IIa、硼氢化钠、溶剂中加入到反应器中，搅拌，然后将碘溶于反应溶剂中，在低温下滴加到反应中，滴加时反应温度控制在低于10℃，TLC或HPLC监测反应直到化合物IIa反应完全，加入酮类或醇类溶剂搅拌半小时淬灭反应，加入酸，搅拌2～4小时，常压蒸馏，冷却到室温，碱调节pH值6-8，用乙酸乙酯萃取，浓缩，得到Ia；
Ib的制备工艺同Ia。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108484635A (zh) * 2018-05-30 2018-09-04 沈阳药科大学 4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮类化合物及其应用
CN108586484A (zh) * 2018-05-30 2018-09-28 沈阳药科大学 噻吩并噻喃甲酰胺类化合物及其应用
CN111233887A (zh) * 2018-11-28 2020-06-05 武汉武药科技有限公司 一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺
CN114891838A (zh) * 2022-04-29 2022-08-12 株洲壹诺生物技术有限公司 盐酸多佐胺中间体(s)-3-(2-噻吩硫基)-丁酸的合成方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0296879A1 (en) * 1987-06-26 1988-12-28 Merck & Co. Inc. Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents
CN1119866A (zh) * 1993-03-22 1996-04-03 麦克公司 5，6-二氢-(S)-4-(乙氨基)-(S)-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-氨磺酰7，7-二氧化物和相关化合物的对称选择合成
CN1939923A (zh) * 2005-09-30 2007-04-04 北京德众万全医药科技有限公司 一种多佐胺中间体的制备方法
CN1990490A (zh) * 2005-12-29 2007-07-04 北京德众万全医药科技有限公司 一种多佐胺中间体的制备方法
CN101293890A (zh) * 2007-04-23 2008-10-29 北京精华耀邦医药科技有限公司 盐酸多佐胺中间体新的合成方法
WO2008135770A2 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Cipla Limited Process for preparing dorzolam ide
CN101426795A (zh) * 2006-04-21 2009-05-06 Zach系统股份公司 制备多佐胺的方法
CN101671265A (zh) * 2008-09-12 2010-03-17 中国科学院上海药物研究所 新的苯并环丁烷,其制备方法与用途
WO2011101704A1 (en) * 2010-02-19 2011-08-25 Micro Labs Limited Process for preparing (4s, 6s)-4-(ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4h-thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxide and its intermediates

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0296879A1 (en) * 1987-06-26 1988-12-28 Merck & Co. Inc. Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents
CN1119866A (zh) * 1993-03-22 1996-04-03 麦克公司 5，6-二氢-(S)-4-(乙氨基)-(S)-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-氨磺酰7，7-二氧化物和相关化合物的对称选择合成
CN1939923A (zh) * 2005-09-30 2007-04-04 北京德众万全医药科技有限公司 一种多佐胺中间体的制备方法
CN1990490A (zh) * 2005-12-29 2007-07-04 北京德众万全医药科技有限公司 一种多佐胺中间体的制备方法
CN101426795A (zh) * 2006-04-21 2009-05-06 Zach系统股份公司 制备多佐胺的方法
CN101293890A (zh) * 2007-04-23 2008-10-29 北京精华耀邦医药科技有限公司 盐酸多佐胺中间体新的合成方法
WO2008135770A2 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Cipla Limited Process for preparing dorzolam ide
CN101671265A (zh) * 2008-09-12 2010-03-17 中国科学院上海药物研究所 新的苯并环丁烷,其制备方法与用途
WO2011101704A1 (en) * 2010-02-19 2011-08-25 Micro Labs Limited Process for preparing (4s, 6s)-4-(ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4h-thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxide and its intermediates

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
吕宏飞，等: "硼氢化钠在羧酸及其衍生物还原中的应用", 《化学与黏合》 *
陈佳: "盐酸普拉克索的合成与质量研究", 《中南大学硕士学位论文》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108484635A (zh) * 2018-05-30 2018-09-04 沈阳药科大学 4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮类化合物及其应用
CN108586484A (zh) * 2018-05-30 2018-09-28 沈阳药科大学 噻吩并噻喃甲酰胺类化合物及其应用
CN108586484B (zh) * 2018-05-30 2020-05-15 沈阳药科大学 噻吩并噻喃甲酰胺类化合物及其应用
CN111233887A (zh) * 2018-11-28 2020-06-05 武汉武药科技有限公司 一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺
CN114891838A (zh) * 2022-04-29 2022-08-12 株洲壹诺生物技术有限公司 盐酸多佐胺中间体(s)-3-(2-噻吩硫基)-丁酸的合成方法
CN114891838B (zh) * 2022-04-29 2023-09-08 株洲壹诺生物技术有限公司 盐酸多佐胺中间体(s)-3-(2-噻吩硫基)-丁酸的合成方法

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Publication number Publication date
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