CN101293890A - 盐酸多佐胺中间体新的合成方法 - Google Patents
盐酸多佐胺中间体新的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101293890A CN101293890A CNA2007100983686A CN200710098368A CN101293890A CN 101293890 A CN101293890 A CN 101293890A CN A2007100983686 A CNA2007100983686 A CN A2007100983686A CN 200710098368 A CN200710098368 A CN 200710098368A CN 101293890 A CN101293890 A CN 101293890A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reaction
- thiophene
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明涉及一种多佐胺中间体(S)-6-甲基-2-磺酰氯基-5,6-二氢-4H-噻吩[2,3b]硫代吡喃-4-羰基新的合成方法。以2-卤代噻吩为原料,用新的制备方法合成消旋体3-(2-巯基噻吩)丁酸,手性拆分得到其S型立体异构体,进行加成,关环反应,得到(S)-6-甲基-2-磺酰氯基-5,6-二氢-4H-噻吩[2,3b]硫代吡喃-4-羰基。本发明缩短了传统的合成路线,在合成路线的初期用手性拆分剂对消旋中间体进行拆分,节省了大量后续原料的投入,采用一锅法反应减少损耗及后处理的操作步骤和成本,比已知的合成路线更加方便,经济和有效。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体制备领域,具体涉及一种(S)-6-甲基-2-磺酰氯基-5,6-二氢-4H-噻吩[2,3b]硫代吡喃-4-羰基的新的制备工艺,该化合物可以用来制备治疗青光眼用药盐酸多佐胺。
技术背景
青光眼是一种由眼内压过高引起的眼球病变,如果不治疗可能会导致视力下降,甚至失明。目前许多眼科专家都认为眼球压力过高是青光眼的早期症状。一般认为控制青光眼的起病和发展是通过控制眼内压升高来完成治疗的。
盐酸多佐胺,中文名称为(4S,6S)-4-乙氨基-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩[2,3b]硫代吡喃-2-磺酰胺基-7,7-二氧盐酸盐,结构如下式:
盐酸多佐胺
其为一种在眼内压升高治疗中有用的芳香磺酰胺化合物,是第一个获得FDA批准的局部眼用碳酸酐酶抑制剂,有较强的降IOP作用。研究并优化其制备路线,有重要的意义。
目前公开完整的多佐胺合成的路线主要分为两类:
(一)不对称合成消旋体4-乙氨基-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩[2,3b]硫代吡喃-2-磺酰胺基-7,7-二氧,对消旋体进行拆分得到目标产物。
消旋体
R表示C1~C3的烷基,当R为-CH3时,式2为所述化合物4-乙氨基-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩[2,3b]硫代吡喃-2-磺酰胺基-7,7-二氧
此类路线的最大缺点在于:中间体全为消旋体,拆分在最后进行,所述合成路线中为得到目标对映体要多使用几倍的试剂和反应物来生成消旋体,最后把其对映异构体分离除去,这样就导致终产品成本的大大提高。
(1)专利US4797413描述了如下的合成方法:
该法以2-巯基噻吩为起始原料,经过一系列非手性反应得到消旋化合物,色谱拆分得到目标产物盐酸多佐胺。此方法的缺点除前述原料损耗大外,还在于:①起始原料2-巯基噻吩不稳定,易氧化为二硫化物,从而导致了化合物V的产率较低;②从VII生成VII的产率非常低约为35%,且步骤多,每步皆有损失,提高了单位产物的原料消耗,而且用到了昂贵的18-冠醚-6,成本很高;③用柱色谱法分离最终的异构体,在工业化生产中,这种分离方法不够简捷,经济。
(2)专利US2006142595描述的合成多佐胺的方法,如下所示:
此方法以价廉、易得、稳定的2-卤代噻吩为原料,经反应,制备出消旋的化合物,然后经化学方法进行拆分,即将消旋体转化为它的酸式盐,然后再进行重结晶,得到目标产物盐酸多佐胺。此方法的缺点除前述原料损耗大外,还在于:①以II为起始原料合成V’的一步,采用传统合成方法,II先反应生成2-巯基噻吩的格式试剂,此格氏试剂与三乙胺成盐,酸化为2-巯基噻吩,再与巴豆酸反应,此反应未经简化,操作繁琐,每步皆有损失,额外用到三乙胺及盐酸试剂,致使此步成本提高;②从IX制备生成X为多步反应,每步反应的产物都要进行分离纯化,增加了工艺的复杂,及原料的损失,提高了单位产物的原料消耗;③此工艺最终一步,所述的化学拆分法得到终产物收率很低仅为8.53%。
鉴于此类反应的上述缺点,以不对称合成来制备多佐胺成为研究重点。
(二)中间体的手性合成
专利UP5157129描述了以下合成方法:
该方法以噻吩为原料,经反应生成2-巯基噻吩的盐,与手性化合物XI反应,得到中间体VI,XII经不对称还原,活化及SN2取代,得到目标产物。此路线虽然克服了非手性合成中原料损失大的缺点,但是反应中所用手性原料需要额外合成得到,增加工艺的复杂性,提高成本。
目前公开的除了完整路线中描述的合成多佐胺的中间体的方法外,还有如下几种中间体的合成方法:
(一)US4968815公开了一种合成(S)-3-(2-巯基噻吩)丁酸的方法,使2-巯基噻吩的盐与手性化合物S-β-丁内酯反应得到,具体如下:
(二)Tetrahedron:Asymmetry.1996,7,2721-2724报道了一种制备手性化合物(S)-3-(2-巯基噻吩)丁酸的方法,具体如下:
(三)J.Org.Chem.1993,58,1672-1679也报道了一种制备上述手性化合物的方法
以上所述方法手性合成的缺点在于:(1)反应中所用手性原料需要额外合成得到,增加工艺的复杂性,提高成本;(2)过程中用到大量昂贵而环境不友好的重金属氧化物;(3)反应步骤多,操作复杂,损失大且费时。
(四)专利WO2006068333公开了以模拟移动床色谱法拆分多佐胺中间体,得到目标对映体的方法。
该方法中拆分消旋体得到的目标异构体的光学纯度达到了97%,虽然与普通制备色谱相比在产率和节省使用流动相的量的方面具有独特的优越性,但是在工业化生产中流动相的消耗仍然是不可忽略的,而且在通常情况下,对映体分离常常在非线性条件下进行,模拟移动床多参数非线性体系的经验优化式非常困难,如流动相或提取液流速的改变,对两种对映体的纯度都有有极大影响;要求柱子特性要尽可能一致否则会产生明显的产率和纯度损失。因此在工业化生产中此方法存在着明显的不足之处。
鉴于上述方法的不足,有必要开发一种简单有效,宜于操作的,用于制备低成本、高纯度的多佐胺中间体的方法,从而能够低投入,高产率的生产出盐酸多佐胺。
本发描述的是多佐胺制备中关键一步中间体的合成方法,以所述方法合成此中间体的缩短了传统的合成路线,操作简便,成本低,收率高。将此中间体以J.Org.Chem.1993,58,1672-1679所报道方法进行立体还原,按照专利US2006142595进行后续步骤的反应,能够经济、高效的得到高纯度终产物盐酸多佐胺。
发明内容
本发明描述了2-卤代噻吩为起始原料合成多佐胺中间体下式I的新路线。
其中R表示C1~C3的烷基,特别地,当R为C1的烷基时,目标化合物为(S)-6-甲基2-磺酰氯基-5,6-二氢-4H-噻吩[2,3b]硫代吡喃-4-羰基。
制备方法如下:
a)按照专利US2006142595所述的方法,制备式IV的化合物。所述化合物II中X为Br,Cl,优选为Br。
b)将IV的化合物溶于非质子性溶剂中,向前所述的溶剂中滴加式III化合物与非质子性溶剂的混合物,控制滴加的速度和反应体系的温度,进而达到使之反应完全生成式V化合物的目的。其中所述的非质子性溶剂为醚类或四氢呋喃,优选为四氢呋喃。特别地,化合物III的R为氢,C1-3烷基,C1-3-烷氧基-1-3烷基,当R为C1的烷基时,III为巴豆酸,V为3-(2-巯基噻吩)丁酸;
c)对消旋体V进行拆分,即所述化合物V的溶液中加入拆分剂,成非对映体盐,分离,再依次加入NaOH溶液和HCl溶液,得到VI。所述溶剂包括醚类,酯类,醇类,优选乙酸乙酯。所述拆分剂包括(S)-苯基乙胺、(-)-番木鳖碱、(-)-马钱子碱、(+)-辛可宁碱、(-)-咖啡碱、(-)-喹宁碱、(-)-麻黄碱等,优选苯乙胺。
d)在VI的非质子性溶液中依次投入发烟硫酸(20%SO3),氯化剂,路易斯酸,以一锅法反应得到目标产物I,其中氯化剂包括SOCl2及COCl2,优选SOCl2;路易斯酸为AlCl3,ZnCl2,SnCl4,优选为SnCl4。
本发明的重要创新之处在于:
(一)步骤b中III和IV直接反应生成V。目前以II合成V的反应皆为先以IV与三乙胺反应,生成巯基噻吩的三乙胺盐,再酸化为巯基噻吩与III反应,反应步骤多,操作复杂,每步皆有损失,增加了原料损耗,提高了成本;以其它起始原料合成V虽然反应步骤短,但是由于原料本身不稳定或不易得,成本过高等原因限制了其工业化生产的前景。而所述方法b既以稳定,易得原料IV来反应生成V,又缩短了以往报道制备式V的反应步骤,减少损耗,节省原料,可以较大地降低制备V的成本。
(二)步骤c以拆分剂苯乙胺在乙酸乙酯中对V拆分,在拆分后得到的非对映异构体盐水溶液中依次加入NaOH溶液与HCl溶液,酸化,得到VI。所述方法以手性拆分剂进行拆分,克服了生物转化构型法,色谱拆分法对设备要求高,操作复杂的缺点,价格低、消耗少,适用于工业化过程。
(三)以一锅法制备I。从VI经取代,关环得到I,多步反应用-锅法制备则操作简便,反应条件温和,无须分离中间体,同时改进了由于多步反应引起的化学反应原子经济性的降低,绿色化程度不高的缺点。
下面的实施例是为了说明本发明,而不是限制本发明。
实施例1 3-(2-巯基噻吩)丁酸的制备
安装好玻璃仪器,氮气保护,加入750毫升的THF,加热,在搅拌下加入48克镁屑,5克碘,加热到约75℃开始回流,在回流下,缓慢滴加81.5克2-溴噻吩和500毫升四氢呋喃的混合溶液,滴加完毕后保持回流状态搅拌4小时。
将反应液降温到室温停止搅拌,静置后将上清液倒入另一个同样干燥好的三口瓶中,氮气保护,在冰浴条件下,分三批加入38克沉降硫,温度保持在-5℃~5℃,加完毕使反应体系自然升至室温(15℃~25℃),之后保持该温度搅拌20小时。
向反应体系中滴加172克巴豆酸和250毫升四氢呋喃的混合溶液,控制温度在低于20℃下搅拌1小时,旋干溶剂后得黄色油状物233克。
实施例2(S)-3-(2-巯基噻吩)丁酸的制备
将3-(2-巯基噻吩)丁酸202克与122克(-)-α-苯乙胺在500毫升乙酸乙酯中混合,加热搅拌至完全溶解,加热回流反应15小时,冷却至10℃,有晶体析出,搅拌下候逐渐冷却至-15℃,至晶体完全析出,过滤,滤饼重复进行上述操作3次后,干燥,得到固体溶于水,加入300毫升10%的NaOH溶液,加热搅拌,最后滴加HCl溶液调节PH值至2,分液,以水多次洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干溶剂后,得到淡黄色油状物82克,光学纯度为98%。
实施例3(S)-6-甲基-2-磺酰氯基-5,6-二氢-4H-噻吩[2,3b]硫代吡喃-4-羰基
将228毫升发烟硫酸加入三口烧瓶中冰浴至-7℃,搅拌下,滴加(S)-3-(2-巯基噻吩)丁酸82克,室温反应7小时,反应液中加入二氯亚砜200毫升,加热到37~40℃,反应8小时后,降温到-10℃,滴加26毫升四氯化锡的二氯甲烷溶液,滴加过程中保持温度不高于0℃,完成后在0℃下搅拌1小时。反应液倒入冰水混合物中,过滤得到固体93g,收率为81.2%。
Claims (11)
1.制备下式化合物I的方法,:
式(I)
式中R代表:烷基,(CH2)n-,其中n=1~3,特别地,当n=1时,为目标产物(S)-6-甲基-2-磺酰氯基-5,6-二氢-4H-噻吩[2,3b]硫代吡喃-4-羰基。
包括步骤:
(a)由下述式II化合物与式III化合物通过反应生成化合物V
(b)化合物V经手性拆分,生成化合物VI
(c)化合物VI经取代,关环等反应,最终得到目标产物I
2.权利要求1的方法,其中步骤a,制备得到化合物V
式V
式中R代表:烷基,(CH2)n-,其中n=1~3,特别地,当n=1时,目标化合物为3-(2-巯基噻吩)丁酸。
4.根据权利要求1步骤a所述方法,非质子性有机溶剂为醚类或四氢呋喃,优选四氢呋喃。
5.根据权利要求1中步骤a所述的方法,
(1)依次加入式II的化合物,镁,碘,沉降硫,式III化合物,在权利要求2所述的有机溶剂中进行反应;
(2)式II化合物与镁、碘的反应温度为75℃~85℃;
(3)加入沉降硫的温度为-5℃~5℃,与沉降硫反应的温度为15℃~25℃;
(4)根据权利要求1中步骤a所述的方法,与式III反应温度为75℃~85℃,反应时间为18~24小时。
6.权利要求1中步骤b的方法,以手性拆分剂对化合物V进行拆分,得到化合物VI
式中R代表:烷基,(CH2)n-,其中n=1~3,特别地,当n=1时,目标化合物为S-3-(2-巯基噻吩)丁酸。
7.根据权利要求6所述方法:
(1) 所述拆分剂包括(S)-苯基乙胺、(-)-番木鳖碱、(-)-马钱子碱、(+)-辛可宁碱、(-)-咖啡碱、(-)-喹宁碱、(-)-麻黄碱等,优选苯乙胺;
(2)所述溶剂包括醚类,酯类,醇类,优选乙酸乙酯。
8.根据权利要求6所述方法,
(1)加入V与所述手性拆分剂在所述溶剂中进行反应;
(2)V与拆分剂的摩尔比为1∶1;
(3)反应温度为70~80℃,反应时间为12~18小时。
9.根据权利要求1中步骤c的方法,以化合物VI经一锅法反应制备目标产物I
10.根据权利要求9中所述方法,
(1)所述发烟硫酸中SO3为10%~25%;
(2)所述氯化剂包括SOCl2及COCl2,优选SOCl2;
(3)所述路易斯酸为AlCl3,ZnCl2,SnCl4,优选为SnCl4;
11.根据权利要求9中所述方法,
(1)依次加入发烟硫酸,化合物VI,所述氯化剂及所述路易斯酸;
(2)发烟硫酸应冰浴至-9℃~-5℃,再滴加化合物VI,反应时间为4~10小时;
(3)加入所述氯化剂,反应温度为30~50℃,反应时间为5~10小时;
(4)所述路易斯酸在-10℃~0℃下滴加,反应温度低于0℃,反应时间为0.5~2小时。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNA2007100983686A CN101293890A (zh) | 2007-04-23 | 2007-04-23 | 盐酸多佐胺中间体新的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNA2007100983686A CN101293890A (zh) | 2007-04-23 | 2007-04-23 | 盐酸多佐胺中间体新的合成方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101293890A true CN101293890A (zh) | 2008-10-29 |
Family
ID=40064462
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2007100983686A Pending CN101293890A (zh) | 2007-04-23 | 2007-04-23 | 盐酸多佐胺中间体新的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101293890A (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101735209B (zh) * | 2008-11-12 | 2012-01-11 | 上海百灵医药科技有限公司 | 手性杜塞酰胺盐酸盐的合成方法 |
CN103497202A (zh) * | 2013-10-23 | 2014-01-08 | 武汉武药科技有限公司 | 盐酸多佐胺中间体的合成方法 |
CN114891838A (zh) * | 2022-04-29 | 2022-08-12 | 株洲壹诺生物技术有限公司 | 盐酸多佐胺中间体(s)-3-(2-噻吩硫基)-丁酸的合成方法 |
-
2007
- 2007-04-23 CN CNA2007100983686A patent/CN101293890A/zh active Pending
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101735209B (zh) * | 2008-11-12 | 2012-01-11 | 上海百灵医药科技有限公司 | 手性杜塞酰胺盐酸盐的合成方法 |
CN103497202A (zh) * | 2013-10-23 | 2014-01-08 | 武汉武药科技有限公司 | 盐酸多佐胺中间体的合成方法 |
CN103497202B (zh) * | 2013-10-23 | 2015-12-02 | 武汉武药科技有限公司 | 盐酸多佐胺中间体的合成方法 |
CN114891838A (zh) * | 2022-04-29 | 2022-08-12 | 株洲壹诺生物技术有限公司 | 盐酸多佐胺中间体(s)-3-(2-噻吩硫基)-丁酸的合成方法 |
CN114891838B (zh) * | 2022-04-29 | 2023-09-08 | 株洲壹诺生物技术有限公司 | 盐酸多佐胺中间体(s)-3-(2-噻吩硫基)-丁酸的合成方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103524440B (zh) | 痛风治疗药Lesinurad的制备方法及Lesinurad中间体 | |
CN102757423B (zh) | 喜巴辛类似物的外型和非对映立体选择合成 | |
CN102317248A (zh) | 光学活性羧酸的生产方法 | |
CN107963996A (zh) | 一锅法制备3-三氟甲基异噁唑化合物的方法 | |
JPH04224581A (ja) | S−(+)−5,6−ジヒドロ−4−(R−アミノ)−4H−チエノ〔2,3−b〕チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシドの鏡像特異的合成 | |
CN104487436B (zh) | 使用中间产物制备利伐沙班的改良方法 | |
CN101293890A (zh) | 盐酸多佐胺中间体新的合成方法 | |
CN103509037B (zh) | 一种氯吡格雷及其中间体的制备方法 | |
CN102887841A (zh) | 化合物丹磺酰氯的制备方法 | |
CN110698456B (zh) | 一种2,3-二氢硫代色烯-4-酮及其衍生物的合成方法 | |
CN110862372A (zh) | 氯吡格雷中间体(s)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的合成 | |
KR20040074080A (ko) | 순수한 키랄성 β-아미노 알콜의 합성방법 | |
JPH04224575A (ja) | (s)−3−(チエン−2−イルチオ)酪酸類似体の合成 | |
CN108503609B (zh) | 一种制备光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的方法 | |
CN104592249B (zh) | 一种氯吡格雷游离碱的制备方法 | |
CN101857602B (zh) | 普卢利沙星的工业化生产方法 | |
CN102827019B (zh) | 一组新的苯并环丁烷化合物及其在化学合成中的应用 | |
CN105111229A (zh) | 一种硅噻菌胺的合成方法 | |
CN100522936C (zh) | 2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸的合成方法 | |
CN101096358B (zh) | 一种核医学显像剂配体的合成方法 | |
CN105399762B (zh) | 一种苯并硼酸酯的合成方法 | |
CN101074226A (zh) | 多佐胺中间体3-(2-巯基噻吩)丁酸新的合成方法 | |
WO2023216317A1 (zh) | 一种奈玛特韦中间体的合成方法 | |
WO2009080469A1 (en) | Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i | |
DE60002852T2 (de) | Zwischenverbindung in der herstellung von prostaglandine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C57 | Notification of unclear or unknown address | ||
DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Tian Zhaotong Document name: Written notice of preliminary examination of application for patent for invention Addressee: Tian Zhaotong Document name: Deemed not to advise |
|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20081029 |