JPH04224581A

JPH04224581A - Ｓ−（＋）−５，６−ジヒドロ−４−（Ｒ−アミノ）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドの鏡像特異的合成

Info

Publication number: JPH04224581A
Application number: JP3086479A
Authority: JP
Inventors: Thomas J Blacklock; トマス　ジェー．ブラックロック; Edward J J Grabowski; エドワード　ジェー．ジェー．グラボウスキ; Todd K Jones; トッド　ケー．ジョーンズ; David J Mathre; ディヴィッド　ジェー．マスレ; Julie J Mohan; ジュリー　ジェー．モハン; Floyd Edward Roberts; フロイド　エドワード　ロバーツ; Paul Sohar; ポール　ソハー; Lyndon C Xavier; リンドン　シー．クサヴィエ
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1990-04-18
Filing date: 1991-04-18
Publication date: 1992-08-13
Also published as: CA2040604A1; US5157129A; EP0453288A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は式Ｉ：

【化１０】で表わされるＳ−（＋）５，６−ジヒドロ−４−（Ｒ−
アミノ）−６−Ｒ１−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオ
ピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドの鏡
像選択的合成方法に関する。この構造によって表わされ
る化合物は、眼高血圧症及びそれに伴う緑内障の治療に
有用である強力なカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤で
ある。

【０００２】鏡像選択性は構造ＩＩ：

【化１１】で表わされるオキサザボロリジンキラル触媒の存在下カ
ルボニル基を第２アルコールに還元することを含む合成
の中間工程に於て達成される。

【０００３】構造式Ｉの化合物は米国特許第４，６７７
，１１５号及び同第４，７９７，４１３号から知られて
おり、眼高血圧症の治療に有用な局所的に有効なカルボ
ニックアンヒドラーゼであることが知られている。しか
しながら、これらの製造に記載される方法は、ジアステ
レオマー又はラセミ生成物として生じ最も有効な鏡像異
性体を得るために分離、分割しなければならず、これに
伴い生成物の少なくとも５０％が損失する。

【０００４】本発明の新規な方法に於て使用する触媒は
オキサザボロリジン触媒である。このタイプの触媒はコ
レー（Ｃｏｒｅｙ）等、Ｊ．　Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．　
Ｓｏｃ．　１９８７年、第１０９巻、７９２５〜７９２
６頁；Ｊ．　Ａｍｅｒ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　１９
８７年、第１０９巻、５５５１〜５５５３頁；Ｊ．　Ｏ
ｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　１９８８年、第５３巻、２８６１
〜２８６３頁；テトラヘドロンレターズ、１９８９年、
第３０巻、５５４７〜５５５０頁；テトラヘドロンレタ
ーズ、１９８９年、第３０巻、６２７５〜６２７８頁；
テトラヘドロンレターズ、１９９０年、第３１巻、６１
１〜６１４頁；ヨレン（Ｙｏｒｅｎ）等、テトラヘドロ
ンレターズ、１９８８年、第２９巻、４４５３〜４４５
６頁；イツノ（Ｉｔｓｕｎｏ）　、Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　
Ｓｏｃ．　パーキン　Ｔｒａｎｓ．　第１巻、１９８４
年、２８８７頁；Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　Ｃｈｅ
ｍ．　Ｃｏｍｍ．　１９８３年、４６９頁及びＪ．　Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．　１９８４年、第４９巻、５５５頁に
記載されている。

【０００５】そこで本発明により、活性の少ない鏡像異
性体の生産及びその活性の少ない鏡像異性体を廃棄する
ことに起因する物質の付随的損失及び光学異性体の分離
や単離操作で生じる通常の物質損失を防ぐ鏡像選択的合
成を提供する。

【０００６】本発明の新規な方法は次の反応図式工程Ｅ
から工程Ｈまでを包含している。

【化１２】式中、ＲはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシ
−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ４は−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、
−ＳＯ２Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ４−Ｃｌ　
、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ４−Ｂｒ、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ
３　又は−ＳＯ２Ｃ６Ｈ４−ＮＯ２、特に−ＯＳＯ２Ｃ
６Ｈ４−ＣＨ３であり；Ｒ５は−ＯＳＯ２Ｃ１−４　ア
ルキル、−ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ５　又は−ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４
−ＣＨ３　、−ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４−Ｂｒ、−ＯＳＯ２Ｃ
６Ｈ４−ＯＣＨ３、−ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４−ＮＯ２　、−
ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４Ｃｌ　又はＢｒ特に−ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ
４−ＣＨ３　である。

【０００７】新規な本方法の根本理念は、不斉還元（工
程Ｅ）次いで活性化（工程Ｆ）及びＳＮ２置換（工程Ｇ
）によるキラリティーの導入である。先行技術の方法と
対照的に、スルホンアミド基は溶解度の問題と還元中に
反応妨害があるために合成の最後に本方法に導入される
。

【０００８】不斉還元は構造式：

【化１３】（式中Ｒ２及びＲ３は独立して（ａ）Ｃ１−５アルキル
好ましくはメチル又は（ｂ）置換されないか又は（１）
ハロ、例えばフルオロ又はクロロ、（２）Ｃ１−４アル
キル好ましくはメチル、（３）トリフルオロメチル又は
（４）Ｃ１−３アルコキシ好ましくはメトキシで置換さ
れたフェニルである）で表わされるオキサザボロリジン
触媒の存在下、ボラン−ＴＨＦ複合体、ジボラン又はボ
ラン−メチルスルフィド複合体（ＢＭＳ）好ましくは後
者のようなボラン還元剤で行なわれる。

【０００９】Ｒ２はメチル又はフェニルであり、Ｒ３は
フェニルであることが好ましい。還元方法はケトン４を
ＴＨＦ、エーテル又は１，２−ジメトキシエタンのよう
なエーテル乾燥溶媒中約−２０〜＋３０℃、特に−２０
〜−１０℃に於てオキサザボロリジン触媒の存在下、還
元剤で処理し、次いで反応物を約２０〜６０分間熟成す
ることを包含している。反応物は低級アルカノール、好
ましくはメタノールを注意して加えて急冷する。

【００１０】第２アルコール生成物５は、上のアルカノ
ール溶液を少量まで濃縮してボロン化合物を除去するこ
とにより分離し、次いでメタノールで溶離してＡｍｂｅ
ｒｌｙｓｔ　（商標）１５（アンモニウムサイクル）カ
ラムによりジフェニルプロリノールから分離してヒドロ
キシスルホン５を得る。ジフェニルプロリノールはカラ
ムをメタノール／アンモニア水混合液で溶離して回収、
再循環することができる。

【００１１】Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ　（商標）１５樹脂に
保持し、順次ラセミ化せずにメタノール／アンモニアで
除去することによるジフェニルプロリノールの所望のヒ
ドロキシスルホン５からの分離は新規で全く予期されず
、本発明の別の実施態様をなしている。

【００１２】スルホニルオキシ中間体化合物６は、ヒド
ロキシの塩素による置換がかなり生じるために、トルエ
ンスルホニルクロリドとピリジン又は他の第３アミンで
処理する通常の方法では十分に生成することができない
。アルコールをｎ−ブチルリチウム、ナトリウムビス（
トリメチルシリル）アミド又はナトリウムアセチリドの
ような有機リチウム又はナトリウム化合物で化学量論的
に脱プロトン化し、次いでトルエンスルホン酸無水物又
はトルエンスルホニルクロリド、特に後者のようなアル
キル又はアリールスルホン酸無水物又は塩化物で処理す
ると最良の収率及び鏡像異性体純度を得ることがわかっ
た。実際には、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又はジメトキ
シエタンのようなエーテル溶媒中約１０〜２０℃でヒド
ロキシスルホンをナトリウムアセチリドの化学量論量で
約５〜１５分間処理し、次いで約１時間熟成する。次い
で約−２０〜−５℃に於てエーテル溶媒中でトルエンス
ルホニルクロリドを約−１５〜−５℃の温度を十分維持
する速度で加え、反応物を約１〜２時間熟成する。

【００１３】アミン、ＲＮＨ２による置換は、過剰のア
ミンをトシル化合物６の溶液に加え反応混合液を約１０
〜２０時間熟成して行なわれる。生成物７は、酸性化及
び有機溶媒を除去する濃縮、次いで塩基性化及び抽出に
より単離する。

【００１４】スルホンアミド基の導入は強制条件を必要
とし、約５〜１０℃で約１〜３時間発煙硫酸を用いて最
も良く達成され、次いで過剰の塩化チオニルを加え約１
〜３時間還流し、次いで過剰の塩化チオニルを蒸発させ
る。

【００１５】反応物は硫酸溶液を濃アンモニア水／ＴＨ
Ｆ１：１（Ｖ：Ｖ）に−２５〜−１５℃に於て約０℃以
下の温度を十分維持する速度で加え、添加が完了した後
、約１時間撹拌することによって注意して急冷する。

【００１６】

【実施例１】Ｓ−（＋）−５，６−ジヒドロ−４−（２
−メチルプロピル）アミノ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ
〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシ
ド工程Ａ及びＢ：３−（２−チエニルチオ）プロパン酸
（２）の製造温度計、窒素導入口、機械的撹拌機及び添加漏斗を備え
た２リットルの三つ口丸底フラスコに、チオフェン（６
４ミリリットル、７９９ミリモル）と篩乾燥ＴＨＦ（４
００ミリリットル、残留水≦１２０μｇ　／ミリリット
ル）を入れた。この溶液を０〜５℃に冷却し、１．６Ｍ
　ｎ−ブチルリチウム（４７０ミリリットル、７５１ミ
リモル）を＜２０℃の温度を維持するような速度で加え
た。この反応液を０〜５℃で１時間撹拌し、直ちに次の反応
に使用した。この冷却反応混合液（０〜５℃）にイオウ
（２４ｇ、７５０ミリモル）を＜２０℃の温度を維持し
ながら滴下した。この反応液を０〜５℃で更に２．０時
間撹拌した後、窒素パージした水（３００ミリリットル
）を＜１８℃の温度を維持するような速度で加えた。イ
オウを加えると非常に発熱した。（注：２−メルカプト
チオフェンとそのアニオン（１）は対応するジスルフィ
ドに空気酸化することができる。従って１の溶液を脱酸
素化し、窒素雰囲気下で貯蔵しなければならない）。１
の溶液に水を加えると最初に固形物が生成するが結局溶
解する。１の溶液を全塩基について滴定した。滴定に基
づくチオフェンの１への収率は９８％であった。添加漏
斗、温度計、窒素掃引及び真上からの機械的撹拌機を備
えた１リットルの三つ口丸底フラスコ中で、窒素パージ
した水（８５ミリリットル）中炭酸カリウム（４６．５
ｇ、３３７ミリモル）の溶液を調製した。この溶液に固
体の３−ブロモプロピオン酸（１１６ｇ、７３６ミリモ
ル）を発泡（ＣＯ２発生）を抑制するような速度で加え
た。この混合液を澄明な溶液が得られるまで撹拌した。炭酸カリウムを溶解している間に温度が２３℃から５０
℃に上がった。（注：発泡は３−ブロモプロピオン酸を
炭酸カリウム溶液に加えている間、二酸化炭素の発生に
より生じる）。この溶液を１０℃に冷却し、３−ブロモ
プロピオン酸カリウムの水溶液を０〜５℃の温度を維持
するような速度で加えた。この反応溶液を室温で２４時
間撹拌した。層を分離し、水層をトルエンで２回（１０
０ミリリットルずつ）洗浄して中性の有機不純物を除去
した。次に水層を１０℃に冷却し、水性ＨＣｌ　（１２
５ミリリットル、６Ｎ）を加えながら＜１４℃（ｐＨ＜
１）の温度を維持しながらトルエンと撹拌した。有機層
を分離し、水層を別のトルエン（３００ミリリットル）
で抽出した。有機層を合わせ、真空下で容量５００ミリ
リットル残留水≦２．５ｍｇ／ミリリットルに共沸乾燥
した。この溶液を０〜５℃で一晩貯蔵した。少量のカル
ボン酸を分離し、そのｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩
として確認した、ｍ．ｐ．１１０〜１１２℃。分析、Ｃ
１１Ｈ１９ＮＯ２Ｓ２　に対する計算値：Ｃ、５０．５
４；Ｈ、７．３３；Ｎ、５．３６、実測値：Ｃ、５０．
５３；Ｈ、７．１２；Ｎ、５．２７。

【００１７】工程Ｃ：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン（３）の製造　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　真上からの機械的撹拌
機、温度計、添加漏斗、還流コンデンサー及び酸−蒸気
スクラバーより通気される窒素泡立て器を備えた２リッ
トル反応器に、２のトルエン溶液（１３０．７ｇ、６９
５ミリモル）を入れた。この反応混合液を最初の温度の
２０℃にし、２の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸無水物（
１６１ｇ、７６５ミリモル）を５分間にわたって加えた
。次に反応液を３５〜３８℃に加熱し、約１．５時間撹
拌した。次にこの反応混合液を水（５００ミリリットル
）に＜２５℃の温度を維持して徐々に加えた。ｐＨプロ
ーブを容器に入れ、混合液を５０％水酸化ナトリウム（
１２３ｇ、１．５３モル）でｐＨ７．０に滴定した。層
を分離し、水相をトルエン（２００ミリリットル）で１
回抽出した。次に合わせた抽出液を真空下（４３ｍＢａ
ｒ）で容量２００ミリリットルに濃縮した後、次の工程
で（酸化）のために酢酸エチルで１．２リットルに希釈
した。少量の試料をクロマトグラフィー処理して次のデ
ータを得た。Ｒｆ＝０．２９（８５：１５のヘキサン：
酢酸エチル）。ｍ．ｐ．６１〜６２℃，１Ｈ　ＮＭＲ：
δ７．４２　（　ｄ，Ｊ＝５．４，　Ｈ２）　；６．９
８　（　ｄ，Ｊ＝５．４　Ｈ３）　；　３．３３（　ｍ
，　Ｃ５Ｈ２）　；　２．８２　（　ｍ，　Ｃ６Ｈ２）
．　１３Ｃ　ＮＭＲ　；δｃ　１８８．９　（Ｃ４），
　１５０．９，１３５．０　（　Ｃ３ａ　，　Ｃ７ａ　
），　１２６．１，　１２１．８　（　Ｃ２，　Ｃ３）
，　３８．１　（Ｃ６），　３０．０　（Ｃ５）．分析
　Ｃ７Ｈ６ＯＳ２に対する計算値：Ｃ、４９．３９；Ｈ
、３．５５；Ｓ、３７．６６、実測値：Ｃ、４９．５６
；Ｈ、３．５８；Ｓ、３７．６８．

【００１８】工程Ｄ
：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオ
ピラン−４−オン−７，７−ジオキシド（４）の製造　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ケトン３
（５：１Ｖ：Ｖの酢酸エチル／トルエンの１．２リット
ル中７６５ミリモル）の酢酸エチル／トルエン溶液を真
上からの機械的撹拌機、２５０ミリリットルの圧力均等
滴下漏斗及び熱電対温度プローブを備えた５リットルの
三つ口丸底フラスコに充填した。この混合液を撹拌し、
水（３５ミリリットル）を加えて有機相を飽和した。次
に水（３５ミリリットル）に溶解したタングステン酸ナ
トリウム２水和物（１１．７ｇ、７７ミリモル）の溶液
を加えた（注意：発熱前に数分の誘導期がある）。この混合液を３５℃に加熱し、過酸化水素（３０％、２
５０ミリリットル、２．４３モル）を４５分間にわたっ
て加えた。ＨＰＬＣ：４．１×２５４ｍｍアルテックス
Ｃ−８、５μウルトラスフェアカラム４５℃（２ミリリ
ットル／分、６５：３５〜２０：８０の水中０．１％　
Ｈ３ＰＯ４：ＣＨ３ＣＮ　からの勾配２０分間、次いで
均一５分間２３０ｎｍ）　Ｒ１（スルホキシド）６．９
分、（スルホン）１０．６分、（スルフィド）１５．８
分により完全に判定されるまで、反応温度を５５〜５８
℃に上げた。完了時に混合液を０〜５℃に冷却し、水性
亜硫酸ナトリウム（２０５ｇ、１．６３モル水７００ミ
リリットルに溶解）を徐々に加えて過剰の過酸化水素を
分解した。反応混合液の温度を＜２０℃に維持した。反
応混合液を酸性にしたデンプン−ヨウ素紙で過酸化物の
陰性を試験した時、層を分離した。上の有機層を真空下
４５℃の浴温で容量４００ミリリットルに濃縮した。次
にヘキサン（４００ミリリットル）を約１０分にわたっ
て加え、バッチを１時間熟成した。生成物を濾過し、ヘ
キサンで洗浄し、真空下６０℃で窒素掃引して恒量まで
乾燥した。粗ケトスルホン４の収量は１１３ｇ（３−ブ
ロモプロピオン酸から７６％）であった。次に粗ケトス
ルホンを次の方法でメタノールから再結晶した。粗ケト
スルホン１１３ｇ量を無水メタノール３リットルに５５
〜６０℃で溶解した。この溶液を４０℃に冷却し、カル
ゴンＡＤＰ（商標）炭素１０ｇを加えた。この混合液を
４０℃で最低４時間熟成した。次にバッチを十分に洗浄
したＳｕｐｅｒ　Ｃｅｌ（商標）パッドで４０℃に於て
温濾過した。廃ケークを４０℃のメタノール５００ミリ
リットルずつで２回洗浄し、濾液を合わせた。次にバッ
チを真空下容量５００ミリリットルに濃縮し、０〜５℃
で４時間熟成した。濃縮中付随して結晶化が起こった。バッチを濾過し、７５ミリリットルの冷メタノールで洗
浄し、窒素下で乾燥吸引し真空（２５″Ｈｇ）　下、８
０℃で窒素掃引して１２時間乾燥した。回収収量は１０
０ｇ（８９％）であり、内部標準に対してＨＰＬＣによ
り＠９９．６重量％を定量した。Ｒｆ＝０．３０（ジク
ロロメタン）、ｍ．ｐ．１２１〜１２１．５℃１Ｈ　Ｎ
ＭＲ：δ７．６０　（　ｄ，Ｊ＝５．１，　Ｈ２　）　
；７．５０　（　ｄ，Ｊ＝５．１　，　Ｈ３　）；３．
７６　（　ｍ，Ｃ５Ｈ２）；３．３６　（　ｍ，　Ｃ６
Ｈ２　）．　１３Ｃ　ＮＭＲ　：δＣ　１８６．３　（
Ｃ４）　，　１４７．２（Ｃ３ａ）　，　１３９．３　
（Ｃ７ａ），１３０．２　（Ｃ２）　，　１２６．３　
（Ｃ３），　５２．８　（Ｃ６），　３７．０　（Ｃ５
），　ＭＳ　（　ＥＩ，７０　ｅＶ）　：２０２　（Ｍ
＋，３５），　１７４　（３８），　１３８　（１５）
，　１１０　（１００），　８４　（３０），　８２　
（２５）．分析　Ｃ７Ｈ６Ｏ３Ｓ２　に対する計算値：
Ｃ、４１．５７；Ｈ、２．９９；Ｓ、３１．７０実測値
：Ｃ、４１．４９；Ｈ、３．０２；Ｓ、３１．６０

【００１９】工程Ｅ：〔４〕−５，６−ジヒドロ−４Ｈ
−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オール−７，
７−ジオキシド（５）の製造　　　　　　　　　　　　
ケトスルホン４（５０．０ｇ、０．２４７モル）を４Å
分子篩（２０ｇ）上でテトラヒドロフラン（７００ミリ
リットル）に溶解し、残留水含量が＜４０μｇ　／ミリ
リットルになるまで（〜２時間）時々撹拌した。機械的
撹拌機、窒素導入管、５００ミリリットルの添加漏斗と
テフロン被覆熱電対プローブを備えた２リットルの三つ
口フラスコに４（篩から傾瀉）を充填した。この溶液に
オキサザボロリジン触媒（Ｒ２＝ＣＨ３　、Ｒ３＝Ｃ６
Ｈ５）（トルエン中０．８６Ｍ　溶液１４．４ミリリッ
トル）を加えた。得られた溶液を−１５℃に冷却した。分離容器でボラン−メチルスルフィド（１７．３ミリリ
ットル）を乾燥テトラヒドロフラン（２９７ミリリット
ル、残留水＜４０μｇ　／ミリリットル）に溶解した。ボラン−メチルスルフィド溶液を添加漏斗に入れ、内部
温度−１５℃を維持するような速度でケトスルホン／触
媒溶液に加えた（〜３０分）。ボランの全部を加えた後
、反応液を３０分間熟成した。通常熟成中に簡単に撹拌
した沈澱が生成した。反応液を１０℃の温度に維持して
メタノール１０ミリリットルを注意して加えることによ
り急冷した（注意：最初のメタノールを加えた後、水素
が発生する前に著しい誘導期（１〜２分）があった）。水素の発生が止んだ後、残りのメタノール（３６５ミリ
リットル）を加えた。反応液は急冷中均一になった。メ
タノールの添加が完了した後、反応混合液を２０℃に温
め、１２時間撹拌した。得られた溶液を常圧で約１２５ミリリットルに濃縮した
。メタノール（３７５ミリリットル）を加え、得られた
溶液を常圧で１２５ミリリットルに濃縮して、残存する
ボロン化合物を除去した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ　（商標
）１５（５６ｇ、１００ミリリットル乾燥）をメタノー
ル（１００ミリリットル）に懸濁させた。（注意：スラ
リーは外部冷却せずに約４０℃に発熱し、湿潤により最
初の容量の約１．５倍に膨張した）。スラリーを２．５
×３０ｃｍカラムに注ぎ入れ、溶出液が塩基性になるま
で（水で１：１に希釈した時ｐＨ〜１１）メタノール（
６容量％、〜１Ｍ　）中水酸化アンモニウム（１５Ｍ　
）１リットルで溶離した。最初の褐色溶出液を捨てた。溶出液が中性になるまでカラムをメタノール（〜５００
ミリリットル）で溶離した。（Ｒ）−ヒドロキシスルホ
ン（〜５０ｇ）と（Ｓ）−ジフェニルプロリノール（３
．１３ｇ）のメタノール溶液を　Ｓｕｐｅｒ　Ｃｅｌ（
商標）パッドで濾過した。ケークをメタノール（５０ミ
リリットルずつで２回）で洗浄し、合わせた濾液をメタ
ノールで容量５００ミリリットル（１０ミリリットル／
ｇ）にした。濾過したメタノール溶液をＡｍｂｅｒｌｙ
ｓｔ　（商標）１５（ＮＨ４＋　）　を含むカラムによ
り３．８ミリリットル／分で溶離して３８ミリリットル
画分を集めた。カラムをメタノール（３８０ミリリット
ル）ですすぎ、生成物ヒドロキシスルホン全てを除去し
た。次にカラムを９４：６（Ｖ／Ｖ）メタノール／１５
Ｍ　アンモニア水（４００ミリリットル）で溶離してジ
フェニルプロリノールを溶離した。（Ｒ）−ヒドロキシ
スルホン（９５：５　　Ｒ：Ｓ、４９ｇ（９８％）、ジ
フェニルプロリノール０．４％以下混入）を含む画分３
〜２１を合わせ濃縮した（この物質のヘキサン／酢酸エ
チルからの再結晶は鏡像異性体純度を低下させるように
働くにすぎない）。少量をクロマトグラフィー処理て確
認データを得た：Ｒｆ＝０．０７（６０：４０のヘキサ
ン：酢酸エチル）〔α〕Ｄ　２１＝＋１６．４　（　ｃ
　０．２１０，　ＭｅＯＨ）．　ｍ．ｐ．　８９−９０
　℃．　ＩＲ　（ＣＨＣｌ３）：３６００　ｗ（ＯＨ）
，　３５５０−３４００　ｂｒ　ｗ　（ＯＨ），　３１
１０　ｗ，　３０１０　ｍ，　２９４０　ｗ，　１５２
０　ｗ，　１４００ｍ，　１３０５ｓ　（ＳＯ２），　
１２８５　ｓ，　１１８０　ｗ，　１１４５　ｓ　（Ｓ
Ｏ２），　１１２５　ｓ，　１１００　ｗ，　１１６０
　ｍ，　１１４０　ｍ，　９７０　ｗ，　９１５　ｗ，
　８９０　ｗ，　８４５　ｗ，　８２５　ｍ，　１Ｈ　
ＮＭＲ：δ　７．５９　（　ｄ，Ｊ　＝５．１，　Ｈ２
），　７．１２（ｄ，Ｊ＝５．１，　Ｈ３），　４．９
１　（ｄｄｄ，　Ｊ＝１０．０，　５．９，　１．５，
　Ｈ４），　３．６２　（ｍ，　Ｈ６），　３．３１（
ｍ，Ｈ６），　２．７５　（ｍ，　Ｈ５），　２．５５
　（ｍ，　Ｈ５，　ＯＨ）．　１３ＣＮＭＲ　：δＣ　
１４４．９　　（Ｃ３ａ　），１３５．９（Ｃ７ａ），
　１３０．５　（Ｃ２），　１２７．０　（Ｃ３），　
６３．５　（Ｃ４），　４９．１　（Ｃ６），　３１．
０　（Ｃ５）分析　　Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ２に対する計算値
：Ｃ、４１．１６；Ｈ、３．９５；Ｓ、３１．３９実測
値：Ｃ、４１．２３；Ｈ、３．９３；Ｓ、３１．２４

【
００２０】工程Ｆ及びＧ：（Ｓ）−５，６−ジヒドロ−
Ｎ−（２−メチルプロピル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−
ｂ〕チオピラン−４−アミン−７，７−ジオキシド（７
）の製造　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　機械的撹拌機、窒素導入管、５００ミリリットル添加漏
斗とテフロン被覆熱電対プローブを備えた３リットルの
三つ口フラスコに乾燥テトラヒドロフラン（５００ミリ
リットル）に溶解したヒドロキシスルホン５（５０．０
ｇ、０．２４５モル）を充填した。この溶液を１５℃に
冷却した。キシレン／軽鉱油中ナトリウムアセチリド（
１２〜９ｇ、１８％スラリーの０．２７０ミリモル）の
スラリーをテトラヒドロフラン４００ミリリットルと十
分混合し、５分にわたってヒドロキシスルホンに加えた
。得られた懸濁液を２０℃で９０分間撹拌した。熟成中
ナトリウムアセチリドの微細スラリーは簡単に撹拌した
ヒドロキシスルホンの粗結晶性ナトリウム塩に変換した
。得られたスラリーを−１５℃に冷却した。トルエンス
ルホニルクロリド（５１．３ｇ、０．２６９モル）をテ
トラヒドロフラン２５０ミリリットルに溶解し、添加漏
斗に入れた。トルエンスルホニルクロリド／テトラヒド
ロフラン溶液をナトリウム塩に内部温度−１０℃以下を
維持するような速度で２時間加えた。トシル化はヘキサ
ン／酢酸エチル（６：４）を用いてシリカによるＴＬＣ
；アルコールＲｆ＝０．０７；トシレートＲｆ＝０．３
７により追跡することができる。ヒドロキシスルホンの
ナトリウム塩は熟成中に溶解し、反応液は通常暗緑色に
変わった。（注；トシレート６は水中でラセミ体５に容
易に加水分解するために分離すべきではない）。乾燥（
残留水＜１００μｇ　／ミリリットル）イソブチルアミ
ン（２５０ｇ、３４０ミリリットル、３．４３モル）を
５分にわたって加えた。得られた混合液を２０℃に温め
、１４時間熟成した。（この反応はＴＬＣ分析：６０：
４０のヘキサン：酢酸エチル；Ｒｆトシレート６、０．
３７、アミン７０．２５によって監視した）。得られた
混合液を−１５℃に冷却し、水性塩酸（１．５４リット
ル、２Ｎ）を内部温度５℃又は５℃以下を維持する速度
で加えた（約３０分）。得られたｐＨは約２．５であっ
た。この溶液を約１．６リットルに濃縮してテトラヒド
ロフランのほとんど（９０％）を除去し、酢酸イソプロ
ピル１リットルで２回抽出した。水相を０℃に冷却し水酸化ナトリウム（１２０ミリリッ
トル、５Ｎ）を内部温度５℃以下に維持する速度で加え
た（約５分）。得られたｐＨは約９．５であり、反応混
合液は水酸化ナトリウムの添加時に濁った。得られた混
合液を酢酸イソプロピル（１リットル）で２回抽出した
。有機層を合わせ約１２０ミリリットルに濃縮した。イ
ソプロパノール（６００ミリリットル）を加え、混合液
を１００ミリリットルに濃縮した。第２フラッシュを行
ない酢酸イソプロピルを除去した。イソプロパノールを
加えて容量を約１リットルにし、得られた溶液を５５〜
６０℃に温めカルゴンＡＤＰ（商標）（５ｇ）脱色炭素
を加えた。この混合液を５０℃で４時間撹拌した。得ら
れた混合液を予め洗浄した　Ｓｕｐｅｒ　Ｃｅｌ（商標
）により濾過した（５０℃に於て）。濾過した溶液を０
．８６リットル（１４ミリリットル／ｇアミン）に濃縮
し、室温に徐々に冷却した。得られた懸濁液を０℃に冷
却し、２時間熟成した。懸濁液を濾過し、０℃のイソプ
ロパノール１５０ミリリットルで２回洗浄し、真空下４
５℃で１２時間乾燥してアミン７（Ｒ＝２−メチルプロ
ピル）４７ｇ（７３％）をオフホワイトの結晶として得
た。７に対するデータ：Ｒｆ＝０．２５（６０：４０の
ヘキサン：酢酸エチル）〔α〕Ｄ　２２＝−８．６８（Ｃ　０．３１６　，Ｍｅ
ＯＨ）　、ｍ．ｐ．　８６〜８６．５℃１Ｈ　ＮＭＲ：
δ７．５３　（ｄ，Ｊ　＝５．０，　Ｈ２），　７．０
８　（ｄ，Ｊ＝５．０，　Ｈ３），　３．９１　（ｄｄ
，Ｊ＝６．３，４．１，　Ｈ４），　３．６８　（ｄｄ
ｄ，Ｊ　＝１３．６，　９．８，　２．８　Ｈ６），　
３．２７　（ｄｄｄ，Ｊ　＝９．３，　８．８，　２．
６，Ｈ６’　），　２．５５（ｍ，　Ｃ５Ｈ２，　Ｃ１
’Ｈ２），　１．６８　（９本の線，　Ｊ　＝６．６）
，　０．９２　（ｄ，Ｊ　＝６．８）．　１３Ｃ　ＮＭ
Ｒ　；δＣ　１４６．０　（Ｃ３ａ），　１３５．６　
（Ｃ７ａ　），　１２９．７　（Ｃ２），　１２７．１
　（Ｃ３），　５５．０　（Ｃ１’），　５２．６　（
Ｃ４），　４９．６　（Ｃ６），　２８．８　（Ｃ２’
），２７．８　（Ｃ５），　２０．６，　２０．５　（
２ｘＣＨ３）分析　　Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ２Ｓ２　に対す
る計算値：Ｃ、５　０．９４；Ｈ、６．６４；Ｎ、５．
４０；Ｓ；２　４．７２．実測値：Ｃ、５１．００；Ｈ
、６．６４；Ｎ、５．３０；Ｓ、２４．５０．鏡像異性体純度＞９９：１

【００２１】工程Ｈ：（Ｓ）−（＋）−５，６−ジヒド
ロ−４−（２−メチルプロピル）アミノ−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，
７−ジオキシド１塩酸塩半水和物（８）の製造　　　　
　　　　　　　　　　　　　　機械的撹拌機、窒素導入口及び隔膜を備えた１リットル
の丸底フラスコに発煙硫酸（Ｈ２ＳＯ４　中１２〜２０
％　ＳＯ３、１２５ミリリットル）を充填した（注意：
発煙硫酸は非常に腐食性である）。溶液を−１５℃に冷
却し、アミン７（２５ｇ、９６．４ミリモル）を１時間
で５回に分けて加えた（注意：添加は発熱性である。）
。生じた溶液を５〜８℃で２時間撹拌した後、塩化チオ
ニル（３７５ミリリットル、６１１ｇ、５．１４モル）
を加え、混合液を３時間還流した。塩化チオニルを蒸留
して除去し、得られた油状物を０℃に冷却した。機械的
撹拌機、２５０ミリリットルの圧力均等添加漏斗（テフ
ロン管が底に付いており、含有液体の表面下に達する）
と窒素導入口を備えた５リットルの丸底フラスコに濃ア
ンモニア水８００ミリリットルとテトラヒドロフラン８
００ミリリットルを充填し、０℃に冷却した。添加漏斗
に塩化スルホニルの硫酸溶液を充填した。硫酸溶液をア
ンモニアに０℃以下の温度を維持する速度で徐々に加え
た（〜１時間）（注意：強酸を強塩基に加えると発熱し
、はね返しが起こる。）。完全に添加した後、得られた
混合液を０℃で３０分間撹拌した。得られたｐＨは１０
であった。得られた懸濁液を濾過し、廃ケークをテトラ
ヒドロフラン６００ミリリットルずつで２回洗浄した。濾液を濃縮してテトラヒドロフランを除去し、酢酸エチ
ル６００ミリリットルずつで２回抽出した。有機層を合
わせ、３７５ミリリットルに濃縮し、濃塩酸（１２ミリ
リットル、１４５ミリモル）を徐々に加えながら十分に
撹拌した。この混合液を真空下４５℃（浴温）で濃縮し
て水含量＜０．１ｍｇ／ミリリットルを含む溶液を容量
約３５０ミリリットルを得るまで水、必要に応じて酢酸
エチルを除去した。結晶化混合液を冷却し、室温で一晩
撹拌した。スラリーを濾過し、酢酸エチル２床容量で洗
浄した。白色固形物を真空下４５℃で乾燥して生成物・
ＨＣｌ　２６ｇを得た。塩を次の通り水から再結晶する
ことができた。塩（２５ｇ、７３ミリモル）を９０℃で
水（５０ミリリットル）に溶解した。この混合液を十分
撹拌し、活性炭（ダルコＫＢ（商標）２．５ｇ）を熱混
合液に加えた。２時間撹拌した後、この混合液を　Ｓｕ
ｐｅｒ　Ｃｅｌ（商標）の洗浄床で熱濾過し、廃ケーク
を沸騰水１０ミリリットルで洗浄した。合わせた濾液と
洗液を５０〜６０℃に徐々に冷却し、結晶化が起こるま
で５０〜６０℃に保持した。結晶化が起こった後、６０℃で１時間撹拌した後、混合
液を３℃に冷却し１時間熟成した。得られた混合液を濾
過し、廃ケークを冷水（１０ミリリットル）で洗浄した
。生成物を真空下４５℃で窒素掃引して乾燥し生成物・
ＨＣｌ　２１ｇ（７１％）を生成した。〔α〕Ｄ　２５
＝＋４９°（Ｃ＝０．５０、ＭｅＯＨ）ｍ．ｐ．　２２
２　ｄ°Ｃ．　ＩＲ　（ＫＢｒ）　：　３３５０　ｗ　
（ＮＨ），　２９５０　ｓ，　２８００−２３００　ｗ
　（ＮＨ２＋），　１６２０ｗ，　１５９０　ｗ，　１
５４０　ｍ，　１４６６　ｗ，　１４２０　ｗ，　１４
００　ｗ，　１３５０　ｓ　（ＳＯ２），　１３４０　
ｓ　（ＳＯ２），　１３００　ｓ　（ＳＯ２），　１１
６０　ｓ　（ＳＯ２），　１１４５　ｓ　（ＳＯ２），
　１０５０　ｍ，　１０２０　ｍ，　９１０　ｗ，　８
８０　ｍ，　７４０　ｍ，　７００　ｗ．　１Ｈ　ＮＭ
Ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ９．８２　（ｂｒ　ｓ，
　Ｃ４ＮＨ２＋），　８．２０　（ｓ，　ＳＯ２ＮＨ２
），８．１６　（ｓ，　Ｃ３Ｈ），　４．８０　（ｂｒ
　ｓ，　Ｃ４Ｈ），　３．９４　（ｍ，　Ｃ６Ｈ２）　
，　３．８３（ｓ，　Ｈ２Ｏ），２．８２　（ｍ，Ｃ５
Ｈ２，　Ｃ１’　Ｈ２），　２．１５　（　七重線，Ｊ
　＝６．６，　Ｃ２’Ｈ），　０．９８　（ｄ，Ｊ＝６
．６，　ＣＨ３），　０．９６　（ｄ，Ｊ＝６．６，　
ＣＨ３）．　１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
ｃ　１４９．４　（Ｃ２），　１４１．８　（Ｃ７ａ）
，　１３７．５（Ｃ３ａ），　１２９．８　（Ｃ３），
　５１．２　（Ｃ６），　５０．９　（Ｃ４），　４８
．３　（Ｃ１’　），２５．５　（Ｃ２’），　２３．
７　（Ｃ５），　２０．３，　２０．０　（２　ｘ　Ｃ
Ｈ３）ＨＲＭＳ（遊離塩基、ＥＩ、９０ｅＶ）　Ｃ１１
Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓ２に対する計算値：３３８．０４２９
．　　実測値：３３８．０４３０．　　分析　　Ｃ１１
Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ３・０．５　Ｈ２Ｏに対する計算
値：Ｃ、３４．４１；Ｈ、５．２５；Ｎ、７．３０；Ｓ
、２５．０５；Ｃｌ、９．２３、実測値：Ｃ、３５．５
５；Ｈ、５．２０；Ｎ、７．２１；Ｓ、２４．８９；Ｃ
ｌ、９．５０、工程Ｆ及びＧで使用したイソブチルアミ
ンを表Ｉに示す構造　ＲＮＨ２　のアミンと６−Ｒ１−
ヒドロキシスルホンの等価量に置き換えたほかは前述の
実施例１で記載した方法を実質的に用いて表Ｉに示すＳ
−５，６−ジヒドロ−６−Ｒ１−４−Ｒ−アミノ−４Ｈ
−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ド−７，７−ジオキシドを製造する。

【化１４】

【００２２】

【実施例２】オキサザボロリジン触媒ボラン還元に関す
る置換基効果ヒドロキシスルホン５の鏡像異性体純度についてオキサ
ザボロリジン触媒に関する置換基効果を次の表に示す。

【化１５】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　ａ）下記構造式４の化合物を下記構造
式５の化合物に、【化１】下記構造式：【化２】（式中，Ｒ２及びＲ３は独立して、１）Ｃ１−５アルキル、２）置換されないか、又はｉ）ハロ、ｉｉ）　Ｃ１−４アルキル、ｉｉｉ）ＣＦ３　、又はｉｖ）　Ｃ１−３アルコキシ；の１個以上で置換されたフェニルである）で表わされる
オキサザボロリジンの存在下ボラン還元剤で不斉還元し
、ｂ）化合物５を有機リチウム又は有機ナトリウム化合物
及びＣ１−４アルキル又はアリール−スルホニルクロリ
ド又は無水物で処理して下記構造式：【化３】（式中、Ｒ４は−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、
−ＳＯ２Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ
３　、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ４−Ｂｒ　、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ４−
Ｃｌ　又は−ＳＯ２Ｃ６Ｈ４−ＮＯ２である）で表わさ
れる化合物を生成し；ｃ）化合物６を式　Ｒ−ＮＨ２のアミンで処理して下記
構造式７の化合物を生成し；【化４】ｄ）化合物７を発煙硫酸、クロロスルホン酸及びアンモ
ニア水で連続処理して下記構造式８の化合物を生成する
工程を包含している下記構造式８の化合物【化５】（式中、ＲはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシ
−Ｃ１−４アルキルである）又はその眼科的に使用し得る塩の製造方法。
【請求項２】　　Ｒがイソブチルであり、Ｒ１が水素で
ある；Ｒがエチルであり、Ｒ１がメチルである及びＲが
ｎ−プロピルであり、Ｒ１がＣＨ３Ｏ（ＣＨ２）３であ
る化合物を製造する請求項１記載の方法。
【請求項３】　　Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３がフェニ
ルである請求項１記載の方法。
【請求項４】　　Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３がフェニ
ルである請求項２記載の方法。
【請求項５】　　Ｒ４が４−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−
である請求項１記載の方法。
【請求項６】　　Ｒ４が４−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−
である請求項２記載の方法。
【請求項７】　　Ｒ４が４−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−
である請求項３記載の方法。
【請求項８】　　Ｒ４が４−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−
である請求項４記載の方法。
【請求項９】　　請求項１記載の工程（ａ）、（ｂ）及
び（ｃ）を包含している下記構造式の化合物７【化６】の製造方法。
【請求項１０】　　Ｒがイソブチルであり、Ｒ１が水素
である；Ｒがエチルであり、Ｒ１がメチルである及びＲ
がｎ−プロピルであり、Ｒ１がＣＨ３Ｏ（ＣＨ２）３−
である化合物を製造する請求項９記載の方法。
【請求項１１】　　Ｒ２が−ＣＨ３　であり、Ｒ３がフ
ェニルである請求項９記載の方法。
【請求項１２】　　Ｒ２が−ＣＨ３　であり、Ｒ３がフ
ェニルである請求項１０記載の方法。
【請求項１３】　　Ｒ４が４−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２
−である請求項９記載の方法。
【請求項１４】　　Ｒ４が４−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２
−である請求項１０記載の方法。
【請求項１５】　　Ｒ４が４−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２
−である請求項１１記載の方法。
【請求項１６】　　Ｒ４が４−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２
−である請求項１２記載の方法。
【請求項１７】　　請求項１記載の工程（ａ）及び（ｂ
）を包含している下記構造式の化合物６【化７】の製造方法。
【請求項１８】　　Ｒ１が水素、メチル又はＣＨ３Ｏ（
ＣＨ２）３−である請求項１７記載の方法。
【請求項１９】　　Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３が−Ｃ
６Ｈ５である請求項１７記載の方法。
【請求項２０】　　Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３が−Ｃ
６Ｈ５である請求項１８記載の方法。
【請求項２１】　　Ｒ４が４−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２
−である請求項１７記載の方法。
【請求項２２】　　Ｒ４が４−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２
−である請求項１８記載の方法。
【請求項２３】　　Ｒ４が４−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２
−である請求項１９記載の方法。
【請求項２４】　　Ｒ４が４−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２
−である請求項２０記載の方法。
【請求項２５】　　請求項１記載の工程（ａ）を包含し
ている下記構造式の化合物５【化８】の製造方法。
【請求項２６】　　Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３がフェ
ニルである請求項２５記載の方法。
【請求項２７】　　Ｒ１が水素、メチル又はＣＨ３Ｏ（
ＣＨ２）３−である請求項２５記載の方法。
【請求項２８】　　Ｒ１が水素、メチル又はＣＨ３Ｏ（
ＣＨ２）３−である請求項２６記載の方法。
【請求項２９】　　下記構造式４又は５の化合物。【化９】
【請求項３０】　　Ｒ１が水素、メチル又はＣＨ３Ｏ（
ＣＨ２）３−である請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】　　ジフェニルプロリノールをＡｍｂｅ
ｒｌｙｓｔ（商標）１５（ＮＨ４＋サイクル）　に保持
し、不純物を溶剤で溶離し、ジフェニルプロリノールを
溶剤とアンモニア水の混合液で溶離することを特徴とす
る、ラセミ化せずにジフェニルプロリノールを精製する
方法。