JP3273096B2 - ５，６−ジヒドロ−（Ｓ）−４−（エチルアミノ）−（Ｓ）−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド７，７−ジオキシド及び関連化合物のエナンチオ選択的合成 - Google Patents
５，６−ジヒドロ−（Ｓ）−４−（エチルアミノ）−（Ｓ）−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド７，７−ジオキシド及び関連化合物のエナンチオ選択的合成Info
- Publication number
- JP3273096B2 JP3273096B2 JP04730794A JP4730794A JP3273096B2 JP 3273096 B2 JP3273096 B2 JP 3273096B2 JP 04730794 A JP04730794 A JP 04730794A JP 4730794 A JP4730794 A JP 4730794A JP 3273096 B2 JP3273096 B2 JP 3273096B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mixture
- acid
- compound
- reaction
- cake
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は５，６−ジヒドロ−
（Ｓ）−４−（エチルアミノ）−（Ｓ）−６−メチル−
４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホン
アミド７，７−ジオキシド及び関連化合物に係る。
（Ｓ）−４−（エチルアミノ）−（Ｓ）−６−メチル−
４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホン
アミド７，７−ジオキシド及び関連化合物に係る。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】緑内障
の発病及び進行の要因であると考えられている高眼圧
（ＩＯＰ）を規制するための現用治療法は、一般に種々
の局所投与剤を使用しており、このような局所投与剤は
β遮断薬、交感神経興奮剤、副交感神経興奮剤及びコリ
ンエステラーゼ阻害剤の４種に分類される。前記局所投
与剤の副作用によりその使用が制限されるか及び／又は
十分なＩＯＰ規制をもたらし得ない場合には、炭酸脱水
酵素阻害剤（ＣＡＩ）を補助経口投与するのが通例であ
る。これら経口的に活性なＣＡＩは食欲不振、胃腸の不
調及び知覚異常のような重大な副作用を示すことがあ
る。従って、投与経路及び固有の標的器官特異性に起因
するこのような副作用を示さない局所的に活性なＣＡＩ
がますます熱心に研究されつつある。この研究の結果、
一般式：
の発病及び進行の要因であると考えられている高眼圧
（ＩＯＰ）を規制するための現用治療法は、一般に種々
の局所投与剤を使用しており、このような局所投与剤は
β遮断薬、交感神経興奮剤、副交感神経興奮剤及びコリ
ンエステラーゼ阻害剤の４種に分類される。前記局所投
与剤の副作用によりその使用が制限されるか及び／又は
十分なＩＯＰ規制をもたらし得ない場合には、炭酸脱水
酵素阻害剤（ＣＡＩ）を補助経口投与するのが通例であ
る。これら経口的に活性なＣＡＩは食欲不振、胃腸の不
調及び知覚異常のような重大な副作用を示すことがあ
る。従って、投与経路及び固有の標的器官特異性に起因
するこのような副作用を示さない局所的に活性なＣＡＩ
がますます熱心に研究されつつある。この研究の結果、
一般式：
【０００３】
【化１２】
【０００４】（式中、Ｒ及びＲ1は低級アルキル、特に
Ｒがエチルであり且つＲ1がメチルである、ドルゾラミ
ドである）の化合物類がＢａｌｄｗｉｎら（米国特許第
４７９７４１３号）により知見された。
Ｒがエチルであり且つＲ1がメチルである、ドルゾラミ
ドである）の化合物類がＢａｌｄｗｉｎら（米国特許第
４７９７４１３号）により知見された。
【０００５】リッター反応は当業者に周知であり、脂肪
族ヒドロキシルをニトリル及び強酸で処理し、アミドを
形成することからなる。
族ヒドロキシルをニトリル及び強酸で処理し、アミドを
形成することからなる。
【０００６】
【化１３】
【０００７】反応は−ＯＨの結合点でカルボニウムイオ
ンを介して行われ、このため出発物質中にキラル中心が
ある場合には反応中にキラリティが失われ、ラセミ生成
物が形成される。
ンを介して行われ、このため出発物質中にキラル中心が
ある場合には反応中にキラリティが失われ、ラセミ生成
物が形成される。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、リッター反応
を使用して純粋なエナンチオマーを出発物質として分子
の４位に窒素官能基を導入するものであり、キラリティ
は予想外に生成物中で維持される。
を使用して純粋なエナンチオマーを出発物質として分子
の４位に窒素官能基を導入するものであり、キラリティ
は予想外に生成物中で維持される。
【０００９】本発明は高収率及び高エナンチオマー純度
でドルゾラミド型の化合物を合成する方法に係る。この
新規方法の主要な段階は、キラリティを維持し続ける予
想外且つ従来未達の傾向を有するリッター反応である。
でドルゾラミド型の化合物を合成する方法に係る。この
新規方法の主要な段階は、キラリティを維持し続ける予
想外且つ従来未達の傾向を有するリッター反応である。
【００１０】本発明の新規方法は図式：
【００１１】
【化１４】
【００１２】（式中、Ｒ及びＲ1は同一又は異なり、Ｃ
1-3アルキルである）に示すように実施することができ
る。
1-3アルキルである）に示すように実施することができ
る。
【００１３】図式Ｉの段階Ａはリッター反応又はその変
形であり、構造ＲＣＮ（式中、Ｒはメチル、エチル、プ
ロピル又はイソプロピルのようなＣ1-3アルキルであ
る）のニトリル中でＩＩの撹拌冷溶液に濃硫酸又は濃硫
酸と発煙硫酸の混合物のような強酸１０〜１５倍モル過
剰をゆっくりと加えることからなる。リッター反応中に
存在する水の量はキラリティの最適維持に重要であり、
使用される酸に従って異なる（０．５〜１０％）。市販
の硫酸は系に過度に多量の水を導入する恐れがあるの
で、発煙硫酸を加えることにより水を減らす。一方、メ
タンスルホン酸、トリフルオロ酢酸又は三フッ化ホウ素
エーテル錯化合物のような無水酸では、反応物に水を加
えることが必要である。温度は約−２０〜約０℃で十分
であり、特に約−５℃である。酸の添加後、反応が完了
するまで約１２〜１８時間、混合物を撹拌下に自然に昇
温させる。水に混合物を加えることにより反応を停止
し、水酸化ナトリウムのような塩基を加えることにより
酸を中和し、生成物を酢酸エチルのような有機溶剤で抽
出する。
形であり、構造ＲＣＮ（式中、Ｒはメチル、エチル、プ
ロピル又はイソプロピルのようなＣ1-3アルキルであ
る）のニトリル中でＩＩの撹拌冷溶液に濃硫酸又は濃硫
酸と発煙硫酸の混合物のような強酸１０〜１５倍モル過
剰をゆっくりと加えることからなる。リッター反応中に
存在する水の量はキラリティの最適維持に重要であり、
使用される酸に従って異なる（０．５〜１０％）。市販
の硫酸は系に過度に多量の水を導入する恐れがあるの
で、発煙硫酸を加えることにより水を減らす。一方、メ
タンスルホン酸、トリフルオロ酢酸又は三フッ化ホウ素
エーテル錯化合物のような無水酸では、反応物に水を加
えることが必要である。温度は約−２０〜約０℃で十分
であり、特に約−５℃である。酸の添加後、反応が完了
するまで約１２〜１８時間、混合物を撹拌下に自然に昇
温させる。水に混合物を加えることにより反応を停止
し、水酸化ナトリウムのような塩基を加えることにより
酸を中和し、生成物を酢酸エチルのような有機溶剤で抽
出する。
【００１４】段階Ｂは温度を約２０℃未満に維持するよ
うな速度で、約０℃に冷却したクロロスルホン酸又は発
煙硫酸を加えることによりＩＩＩをスルホニル化するこ
とからなる。その後、得られた混合物を反応が完了する
まで約４０〜６０℃に約１０〜１５時間加熱する。この
生成物を次段階で直接使用する。
うな速度で、約０℃に冷却したクロロスルホン酸又は発
煙硫酸を加えることによりＩＩＩをスルホニル化するこ
とからなる。その後、得られた混合物を反応が完了する
まで約４０〜６０℃に約１０〜１５時間加熱する。この
生成物を次段階で直接使用する。
【００１５】段階Ｃは塩素化であり、ＩＶの冷却（１５
〜２５℃）溶液に塩化チオニルをゆっくりと加えた後、
約４０〜６０℃に約４〜８時間加熱することからなる。
撹拌下の冷水に混合物をゆっくりと加えることにより反
応を停止させた後、生成物を濾取する。
〜２５℃）溶液に塩化チオニルをゆっくりと加えた後、
約４０〜６０℃に約４〜８時間加熱することからなる。
撹拌下の冷水に混合物をゆっくりと加えることにより反
応を停止させた後、生成物を濾取する。
【００１６】段階ＤはスルホンアミドＶを形成するアミ
ド化手順であり、温度を約０℃未満に維持するような速
度でＴＨＦ中のアンモニア水の冷却（−１５〜０℃）溶
液にＶをゆっくりと加えた後、約０℃で約０．５〜２時
間撹拌することからなる。濃硫酸でｐＨ３〜５に調整
し、有機層を分離し、水で希釈し、濃縮して結晶化させ
ることにより、生成物を単離する。
ド化手順であり、温度を約０℃未満に維持するような速
度でＴＨＦ中のアンモニア水の冷却（−１５〜０℃）溶
液にＶをゆっくりと加えた後、約０℃で約０．５〜２時
間撹拌することからなる。濃硫酸でｐＨ３〜５に調整
し、有機層を分離し、水で希釈し、濃縮して結晶化させ
ることにより、生成物を単離する。
【００１７】段階Ｅは約−５〜約＋５℃で乾燥ＴＨＦ中
のＶＩ及びホウ水素化ナトリウムのスラリーを撹拌下に
ルイス酸（例えば三フッ化ホウ素エーテル錯化合物又は
塩化アルミニウム）又は無水強酸（例えばメタンスルホ
ン酸又はトリフルオロ酢酸）をゆっくりと加えた後、約
４〜６時間約−５〜＋５℃、次いで１２〜１８時間約２
５〜４０℃で撹拌することにより化合物ＶＩのアミドカ
ルボニルを還元する。完了後、反応混合物を冷却希酸に
ゆっくりと加え、その後、所望に応じて常法により単離
する。当業者には予想されるように、乾燥ＴＨＦ中のホ
ウ水素化ナトリウムと酸（例えば三フッ化ホウ素エーテ
ル錯化合物又はメタンスルホン酸）との上記反応によ
り、化合物ＶＩＩを形成する過程でボラン−テトラヒド
ロフランが生成される。あるいは、酸を使用せずに化合
物ＶＩをボラン−テトラヒドロフラン又はボラン−硫化
ジメチルで還元することにより化合物ＶＩＩを形成する
こともできる。
のＶＩ及びホウ水素化ナトリウムのスラリーを撹拌下に
ルイス酸（例えば三フッ化ホウ素エーテル錯化合物又は
塩化アルミニウム）又は無水強酸（例えばメタンスルホ
ン酸又はトリフルオロ酢酸）をゆっくりと加えた後、約
４〜６時間約−５〜＋５℃、次いで１２〜１８時間約２
５〜４０℃で撹拌することにより化合物ＶＩのアミドカ
ルボニルを還元する。完了後、反応混合物を冷却希酸に
ゆっくりと加え、その後、所望に応じて常法により単離
する。当業者には予想されるように、乾燥ＴＨＦ中のホ
ウ水素化ナトリウムと酸（例えば三フッ化ホウ素エーテ
ル錯化合物又はメタンスルホン酸）との上記反応によ
り、化合物ＶＩＩを形成する過程でボラン−テトラヒド
ロフランが生成される。あるいは、酸を使用せずに化合
物ＶＩをボラン−テトラヒドロフラン又はボラン−硫化
ジメチルで還元することにより化合物ＶＩＩを形成する
こともできる。
【００１８】マレイン酸塩ＶＩＩＩを常法により形成
し、粗塩酸塩Ｉに変換し、再結晶化させ、純粋なＩを形
成する。
し、粗塩酸塩Ｉに変換し、再結晶化させ、純粋なＩを形
成する。
【００１９】これらの反応段階を以下の実施例により具
体的に説明する。
体的に説明する。
【００２０】本発明の新規方法の生成物は高眼圧の治療
に有用な局所的に有効な炭酸脱水酵素阻害剤である。該
生成物は通常約０．１〜１５重量％の化合物を含有する
溶液として１回に１〜２滴ずつ１日に１〜４回を眼に局
所投与する。
に有用な局所的に有効な炭酸脱水酵素阻害剤である。該
生成物は通常約０．１〜１５重量％の化合物を含有する
溶液として１回に１〜２滴ずつ１日に１〜４回を眼に局
所投与する。
【００２１】
【実施例】ヒドロキシスルホンＩＩ（Ｒ１＝ＣＨ３）か
らの純粋なアミノスルホンアミド塩酸塩Ｉ（Ｒ＝Ｒ１＝
ＣＨ３）の合成実施例１ 段階Ａ：硫酸リッター反応 ヒドロキシスルホンＩＩ（２５．０ｇ， ０．１１４ｍ
ｏｌ； ９８：２トランス／シス）のアセトニトリル
（３００ｍＬ）溶液を冷却（−５±５℃）して機械的に
撹拌し、内部温度を−５±５℃に維持しながらこの溶液
に３０分間かけて濃硫酸（１８Ｍ，８６ｍＬ，１．５２
ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０±５℃に昇
温させ、この温度で１２〜１８時間、又はＨＰＬＣによ
り反応が完了したと判断されるまで撹拌した。
らの純粋なアミノスルホンアミド塩酸塩Ｉ（Ｒ＝Ｒ１＝
ＣＨ３）の合成実施例１ 段階Ａ：硫酸リッター反応 ヒドロキシスルホンＩＩ（２５．０ｇ， ０．１１４ｍ
ｏｌ； ９８：２トランス／シス）のアセトニトリル
（３００ｍＬ）溶液を冷却（−５±５℃）して機械的に
撹拌し、内部温度を−５±５℃に維持しながらこの溶液
に３０分間かけて濃硫酸（１８Ｍ，８６ｍＬ，１．５２
ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０±５℃に昇
温させ、この温度で１２〜１８時間、又はＨＰＬＣによ
り反応が完了したと判断されるまで撹拌した。
【００２２】アッセイ手順： アリコート（０．１ｍ
Ｌ）をＨ2Ｏで５０．０ｍＬに希釈し、以下のＨＰＬＣ
法により分析した。
Ｌ）をＨ2Ｏで５０．０ｍＬに希釈し、以下のＨＰＬＣ
法により分析した。
【００２３】機器： Ｓｐｅｃｔｒａ Ｐｈｙｓｉｃｓ
８８００ カラム： ４．１×２５０ｍｍ Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒ
ｅ Ｃ−８（ＡｌｔｅｘＩｎｃ．） 溶離液Ａ： Ｈ2Ｏ（０．１％ｖ／ｖＨ3ＰＯ4） 溶離液Ｂ： ＭｅＣＮ 一定組成： ７分間８７：１３ Ａ：Ｂ、次いで 勾配： １４分間かけて８７：１３→３５：６５ Ａ：
Ｂ 流量： ２．０ｍＬ／分 温度： ４５℃ 注入： １０．０μＬ 検出： ＵＶ（２３０ｎｍ） 保持時間： ヒドロキシスルホンＩＩ（シス異性体） ６．０分 ヒドロキシスルホンＩＩ（トランス異性体） ６．６分 アセトアミドスルホンＩＩＩ（シス異性体） ７．６分 アセトアミドスルホンＩＩＩ（トランス異性体）８．５分。
８８００ カラム： ４．１×２５０ｍｍ Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒ
ｅ Ｃ−８（ＡｌｔｅｘＩｎｃ．） 溶離液Ａ： Ｈ2Ｏ（０．１％ｖ／ｖＨ3ＰＯ4） 溶離液Ｂ： ＭｅＣＮ 一定組成： ７分間８７：１３ Ａ：Ｂ、次いで 勾配： １４分間かけて８７：１３→３５：６５ Ａ：
Ｂ 流量： ２．０ｍＬ／分 温度： ４５℃ 注入： １０．０μＬ 検出： ＵＶ（２３０ｎｍ） 保持時間： ヒドロキシスルホンＩＩ（シス異性体） ６．０分 ヒドロキシスルホンＩＩ（トランス異性体） ６．６分 アセトアミドスルホンＩＩＩ（シス異性体） ７．６分 アセトアミドスルホンＩＩＩ（トランス異性体）８．５分。
【００２４】ヒドロキシスルホンＩＩの残留量が（アセ
トアミドスルホンＩＩＩ生成物に対して）１％未満にな
ったら反応は完了したとみなした。反応終了時点で、ア
セトアミドスルホンＩＩＩ生成物のトランス／シス比は
９２．４：７．６であった。
トアミドスルホンＩＩＩ生成物に対して）１％未満にな
ったら反応は完了したとみなした。反応終了時点で、ア
セトアミドスルホンＩＩＩ生成物のトランス／シス比は
９２．４：７．６であった。
【００２５】反応の完了後、酢酸エチル（１．７Ｌ）と
水（８００ｍＬ）からなる反応停止用混合物を機械的に
撹拌し、予備冷却（０〜５℃）し、この混合物に反応混
合物をゆっくりと加えた。同時に、ｐＨを３〜５に維持
し且つ内部温度を２５℃未満に維持するような速度で５
０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液（１８５ｍＬ）
を反応停止した混合物に加えた。次に、水酸化ナトリウ
ムを追加してｐＨを７．０〜７．５に調整し、混合物を
１時間３０℃で撹拌した。混合物を濾過して硫酸ナトリ
ウムを除去し、フィルターケーキを酢酸エチル（３００
ｍＬ）で洗った。濾液及びケーキ洗液を合わせ、混合物
を分配した。水（下部）相を酢酸エチルで１回抽出し
た。有機（上部）相を合わせた後、容量１００ｍＬまで
減圧下（１０ｍＢａｒ，５０℃）で濃縮した。ヘキサン
（３００ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物を１時間２０
〜２２℃で撹拌した。混合物を濾過し、生成物ケーキを
ヘキサン（１ベッド容量）で洗った。生成物を風乾後、
一定重量になるまで減圧下（１００ｍＢａｒ、窒素掃
引、３０〜３５℃）で乾燥した。
水（８００ｍＬ）からなる反応停止用混合物を機械的に
撹拌し、予備冷却（０〜５℃）し、この混合物に反応混
合物をゆっくりと加えた。同時に、ｐＨを３〜５に維持
し且つ内部温度を２５℃未満に維持するような速度で５
０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液（１８５ｍＬ）
を反応停止した混合物に加えた。次に、水酸化ナトリウ
ムを追加してｐＨを７．０〜７．５に調整し、混合物を
１時間３０℃で撹拌した。混合物を濾過して硫酸ナトリ
ウムを除去し、フィルターケーキを酢酸エチル（３００
ｍＬ）で洗った。濾液及びケーキ洗液を合わせ、混合物
を分配した。水（下部）相を酢酸エチルで１回抽出し
た。有機（上部）相を合わせた後、容量１００ｍＬまで
減圧下（１０ｍＢａｒ，５０℃）で濃縮した。ヘキサン
（３００ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物を１時間２０
〜２２℃で撹拌した。混合物を濾過し、生成物ケーキを
ヘキサン（１ベッド容量）で洗った。生成物を風乾後、
一定重量になるまで減圧下（１００ｍＢａｒ、窒素掃
引、３０〜３５℃）で乾燥した。
【００２６】収量： 白色固体として粗アセトアミドス
ルホンＩＩＩ３１．０ｇ（ＨＰＬＣ重量％純度を基にし
て９５％）。粗生成物は更に少量のアセトアミド及び酢
酸ナトリウムを含有する。
ルホンＩＩＩ３１．０ｇ（ＨＰＬＣ重量％純度を基にし
て９５％）。粗生成物は更に少量のアセトアミド及び酢
酸ナトリウムを含有する。
【００２７】1Ｈ ＮＭＲ： （ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．
５７（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ８．５３
（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ７．９６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ７．９４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．０Ｈｚ）， ６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ），５．２１−５．１４（ｍ，２Ｈ）， ３．８４−
３．７６（ｍ，２Ｈ）， ２．５１−２．３６（ｍ，２
Ｈ）， ２．２９−２．２（ｍ，２Ｈ）， １．８４
（ｓ，３Ｈ）， １．７５（ｓ，３Ｈ）， １．３５
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， １．３２（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈ）。
５７（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ８．５３
（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ７．９６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ７．９４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．０Ｈｚ）， ６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ），５．２１−５．１４（ｍ，２Ｈ）， ３．８４−
３．７６（ｍ，２Ｈ）， ２．５１−２．３６（ｍ，２
Ｈ）， ２．２９−２．２（ｍ，２Ｈ）， １．８４
（ｓ，３Ｈ）， １．７５（ｓ，３Ｈ）， １．３５
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， １．３２（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈ）。
【００２８】 ＨＰＬＣ： ９３：７トランス／シス（上記方法） 微量分析： Ｃ10Ｈ13ＮＯ3Ｓ2の計算値： Ｃ，４６．
３２； Ｈ，５．０５；Ｎ，５．４０； Ｓ，２４．７
３。実測値： Ｃ，４６．４１； Ｈ，４．９４；
Ｎ，５．３４； Ｓ，２４．５５。
３２； Ｈ，５．０５；Ｎ，５．４０； Ｓ，２４．７
３。実測値： Ｃ，４６．４１； Ｈ，４．９４；
Ｎ，５．３４； Ｓ，２４．５５。
【００２９】段階Ａ（別法）： 硫酸／発煙硫酸リッター反応 ヒドロキシスルホンＩＩ（１０．０ｇ，４５．８ｍｍｏ
ｌ； ９８：２トランス／シス）のアセトニトリル（５
０ｍＬ）溶液を機械的に撹拌し、冷却（−５±５℃）
し、内部温度を＜１０℃に維持しながらこの溶液に濃硫
酸（１８Ｍ，９．０ｍＬ，１６２ｍｍｏｌ）をゆっくり
と加え、次いで３０％発煙硫酸（１．２ｍＬ）を加え
た。混合物を１５〜２０℃で２時間、次いで２０〜２２
℃で３時間撹拌した［＞２５℃の温度では多量のアセト
アミドが形成される］。反応の進行をＨＰＬＣ（実施例
１に記載の方法）により監視した。ヒドロキシスルホン
ＩＩの残留量が（アセトアミドスルホンＩＩＩ生成物に
対して）１％未満になったら反応は完了したとみなし
た。反応終了時点で、アセトアミドスルホンＩＩＩ生成
物のトランス／シス比は９３．５：６．５であった。反
応の完了後、混合物を氷（１００ｇ）に注ぎ、５０％水
酸化ナトリウム水溶液（約２０ｍＬ）をゆっくりと加え
ることにより混合物のｐＨを３．５〜５．５に調整し
た。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し
た。酢酸エチル抽出物を合わせてブライン（１×５０ｍ
Ｌ）で洗浄した。次に溶液を容量２０ｍＬまで減圧下
（１００ｍＢａｒ，３５〜４０℃）で濃縮した。酢酸エ
チル（１００ｍＬ）を加え、濃縮を繰り返し（最終容量
２０ｍＬ）、アセトニトリルの完全除去を確実とした。
ヘキサン（１００ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物を２
０〜２２℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、生成物
ケーキをヘキサン（１ベッド容量）で洗った。生成物を
風乾後、一定重量になるまで減圧下（１００ｍＢａｒ、
窒素掃引、３０〜３５℃）で乾燥した。
ｌ； ９８：２トランス／シス）のアセトニトリル（５
０ｍＬ）溶液を機械的に撹拌し、冷却（−５±５℃）
し、内部温度を＜１０℃に維持しながらこの溶液に濃硫
酸（１８Ｍ，９．０ｍＬ，１６２ｍｍｏｌ）をゆっくり
と加え、次いで３０％発煙硫酸（１．２ｍＬ）を加え
た。混合物を１５〜２０℃で２時間、次いで２０〜２２
℃で３時間撹拌した［＞２５℃の温度では多量のアセト
アミドが形成される］。反応の進行をＨＰＬＣ（実施例
１に記載の方法）により監視した。ヒドロキシスルホン
ＩＩの残留量が（アセトアミドスルホンＩＩＩ生成物に
対して）１％未満になったら反応は完了したとみなし
た。反応終了時点で、アセトアミドスルホンＩＩＩ生成
物のトランス／シス比は９３．５：６．５であった。反
応の完了後、混合物を氷（１００ｇ）に注ぎ、５０％水
酸化ナトリウム水溶液（約２０ｍＬ）をゆっくりと加え
ることにより混合物のｐＨを３．５〜５．５に調整し
た。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し
た。酢酸エチル抽出物を合わせてブライン（１×５０ｍ
Ｌ）で洗浄した。次に溶液を容量２０ｍＬまで減圧下
（１００ｍＢａｒ，３５〜４０℃）で濃縮した。酢酸エ
チル（１００ｍＬ）を加え、濃縮を繰り返し（最終容量
２０ｍＬ）、アセトニトリルの完全除去を確実とした。
ヘキサン（１００ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物を２
０〜２２℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、生成物
ケーキをヘキサン（１ベッド容量）で洗った。生成物を
風乾後、一定重量になるまで減圧下（１００ｍＢａｒ、
窒素掃引、３０〜３５℃）で乾燥した。
【００３０】収量：白色固体として粗アセトアミドスル
ホンＩＩＩ１１．５ｇ（９７％）。この場合、粗生成物
はアセトアミド及び酢酸ナトリウムを含まない。
ホンＩＩＩ１１．５ｇ（９７％）。この場合、粗生成物
はアセトアミド及び酢酸ナトリウムを含まない。
【００３１】1Ｈ ＮＭＲ： 一致 ＨＰＬＣ： ９３．５：６．５トランス／シス（上記方
法）。
法）。
【００３２】段階Ｂ：スルホニル化手順 クロロスルホン酸（７０ｍＬ，１．０５ｍｏｌ）を機械
的に撹拌して冷却（０℃）し、内部温度を＜２０℃に維
持するような速度で該クロロスルホン酸に粗アセトアミ
ドスルホンアミドＩＩＩ（２９．７ｇ， ０．１１４ｍ
ｏｌ； ９３：７トランス／シス）を少量ずつ加えた。
暗色のスルホニル化反応混合物を５０℃に１２時間、又
はＨＰＬＣにより反応が完了したと判断されるまで加熱
した。［注： 反応中に塩化水素（０．１１４ｍｏｌ）
が発生した。］ アッセイ手順： アリコート（０．１ｍＬ）をＨ2Ｏで
１００．０ｍＬに希釈し、その後、以下のＨＰＬＣ法に
より分析した。
的に撹拌して冷却（０℃）し、内部温度を＜２０℃に維
持するような速度で該クロロスルホン酸に粗アセトアミ
ドスルホンアミドＩＩＩ（２９．７ｇ， ０．１１４ｍ
ｏｌ； ９３：７トランス／シス）を少量ずつ加えた。
暗色のスルホニル化反応混合物を５０℃に１２時間、又
はＨＰＬＣにより反応が完了したと判断されるまで加熱
した。［注： 反応中に塩化水素（０．１１４ｍｏｌ）
が発生した。］ アッセイ手順： アリコート（０．１ｍＬ）をＨ2Ｏで
１００．０ｍＬに希釈し、その後、以下のＨＰＬＣ法に
より分析した。
【００３３】 機器： Ｓｐｅｃｔｒａ Ｐｈｙｓｉｃｓ ８８００ カラム： ４．１×２５０ｍｍ Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒ
ｅ Ｃ−８（ＡｌｔｅｘＩｎｃ．） 溶離液Ａ： Ｈ2Ｏ（０．１％ｖ／ｖＨ3ＰＯ4） 溶離液Ｂ： ＭｅＣＮ 勾配： ２５分間かけて９７：３→３５：６５ Ａ：Ｂ 流量： ２．０ｍＬ／分 温度： ４５℃ 注入： １０．０μＬ 検出： ＵＶ（２３０ｎｍ） 保持時間： スルホン酸ＩＶ（シス／トランス異性体） ５．０分 アセトアミドスルホンＩＩＩ（シス異性体） ９．０分 アセトアミドスルホンＩＩＩ（トランス異性体） １０．０分。
ｅ Ｃ−８（ＡｌｔｅｘＩｎｃ．） 溶離液Ａ： Ｈ2Ｏ（０．１％ｖ／ｖＨ3ＰＯ4） 溶離液Ｂ： ＭｅＣＮ 勾配： ２５分間かけて９７：３→３５：６５ Ａ：Ｂ 流量： ２．０ｍＬ／分 温度： ４５℃ 注入： １０．０μＬ 検出： ＵＶ（２３０ｎｍ） 保持時間： スルホン酸ＩＶ（シス／トランス異性体） ５．０分 アセトアミドスルホンＩＩＩ（シス異性体） ９．０分 アセトアミドスルホンＩＩＩ（トランス異性体） １０．０分。
【００３４】アセトアミドスルホンＩＩＩの残留量が
（スルホン酸ＩＶ生成物に対して）１％未満になったら
スルホニル化反応は完了したとみなした。
（スルホン酸ＩＶ生成物に対して）１％未満になったら
スルホニル化反応は完了したとみなした。
【００３５】段階Ｃ： クロロスルホニル化手順 段階Ｂの反応の完了後、混合物を２０℃に冷却した。次
に、塩化水素（０．１１４ｍｏｌ）及び二酸化硫黄
（０．１１４ｍｏｌ）の発生を抑制するような速度で塩
化チオニル（７０ｍＬ，０．９６ｍｏｌ）をゆっくりと
加えた。添加後、混合物を５０℃に６時間、又はＨＰＬ
Ｃにより反応が完了したと判断されるまで加熱した。
に、塩化水素（０．１１４ｍｏｌ）及び二酸化硫黄
（０．１１４ｍｏｌ）の発生を抑制するような速度で塩
化チオニル（７０ｍＬ，０．９６ｍｏｌ）をゆっくりと
加えた。添加後、混合物を５０℃に６時間、又はＨＰＬ
Ｃにより反応が完了したと判断されるまで加熱した。
【００３６】アッセイ手順： アリコート（０．１ｍ
Ｌ）をアセトニトリルで５０．０ｍＬに希釈し、その直
後（塩化スルホニルＶ生成物の加水分解を最小限にする
ため）、上記ＨＰＬＣ法により分析した。
Ｌ）をアセトニトリルで５０．０ｍＬに希釈し、その直
後（塩化スルホニルＶ生成物の加水分解を最小限にする
ため）、上記ＨＰＬＣ法により分析した。
【００３７】 保持時間： スルホン酸ＩＶ（シス／トランス異性体） ５．０分 塩化スルホニルＶ（シス／トランス異性体） １９分。
【００３８】スルホン酸ＩＶの残留量が（塩化スルホニ
ルＶ生成物に対して）１％未満になったら反応は完了し
たとみなした。反応の完了後、混合物を１５〜２０℃に
冷却し、その後、０〜５℃に予備冷却した水（１．４
Ｌ）を激しく撹拌しながら、温度を＜５℃に維持するよ
うな速度で混合物をゆっくりと水に加えた。［注： 塩
化スルホニルＶ生成物の加水分解を最小限にするよう
に、内部温度は５℃を越えてはならない。］約１０％の
反応混合物を加えた後、反応停止用混合物を更に−５±
５℃まで冷却してもよい。反応停止中、多量の塩酸及び
亜硫酸が発生した。混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、
濾過し、その後、生成物ケーキを冷水（５℃、１Ｌ）で
洗った。できるだけ水を除去するようにケーキを十分に
吸引した。
ルＶ生成物に対して）１％未満になったら反応は完了し
たとみなした。反応の完了後、混合物を１５〜２０℃に
冷却し、その後、０〜５℃に予備冷却した水（１．４
Ｌ）を激しく撹拌しながら、温度を＜５℃に維持するよ
うな速度で混合物をゆっくりと水に加えた。［注： 塩
化スルホニルＶ生成物の加水分解を最小限にするよう
に、内部温度は５℃を越えてはならない。］約１０％の
反応混合物を加えた後、反応停止用混合物を更に−５±
５℃まで冷却してもよい。反応停止中、多量の塩酸及び
亜硫酸が発生した。混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、
濾過し、その後、生成物ケーキを冷水（５℃、１Ｌ）で
洗った。できるだけ水を除去するようにケーキを十分に
吸引した。
【００３９】収量： 湿潤固体（含水率約４０重量％）
として６８ｇの粗塩化スルホニルＶを得、次段階で直接
使用した。
として６８ｇの粗塩化スルホニルＶを得、次段階で直接
使用した。
【００４０】1Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ3）δ７．７４
（ｓ，１Ｈ）， ８．０７（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ）， ５．４５−５．３５（ｍ，１Ｈ）， ３．
６３−３．５６（ｍ，１Ｈ）， ２．６４−２．５６
（ｍ，２Ｈ）， ２．０９（ｓ，３Ｈ）， １．５７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
（ｓ，１Ｈ）， ８．０７（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ）， ５．４５−５．３５（ｍ，１Ｈ）， ３．
６３−３．５６（ｍ，１Ｈ）， ２．６４−２．５６
（ｍ，２Ｈ）， ２．０９（ｓ，３Ｈ）， １．５７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【００４１】段階Ｄ： アミド化手順 濃アンモニア水（１５Ｍ，４３ｍＬ，０．６５ｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，３００ｍＬ）溶液を機
械的に撹拌し、冷却（−１０±５℃）し、内部温度を＜
０℃に維持するような速度でこの溶液に粗塩化スルホニ
ルＶ（湿潤重量６８ｇ，約４０．９ｇ，０．１１４ｍｏ
ｌ）を少量ずつ加えた。添加の完了後、混合物を０〜５
℃で１時間、又はＨＰＬＣにより反応が完了したと判断
されるまで撹拌した。
のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，３００ｍＬ）溶液を機
械的に撹拌し、冷却（−１０±５℃）し、内部温度を＜
０℃に維持するような速度でこの溶液に粗塩化スルホニ
ルＶ（湿潤重量６８ｇ，約４０．９ｇ，０．１１４ｍｏ
ｌ）を少量ずつ加えた。添加の完了後、混合物を０〜５
℃で１時間、又はＨＰＬＣにより反応が完了したと判断
されるまで撹拌した。
【００４２】アッセイ手順： アリコート（０．１ｍ
Ｌ）をアセトニトリルで５０．０ｍＬに希釈し、その直
後（塩化スルホニルＶ出発物質の加水分解を最小限にす
るため）、実施例３に記載したＨＰＬＣ法により分析し
た。
Ｌ）をアセトニトリルで５０．０ｍＬに希釈し、その直
後（塩化スルホニルＶ出発物質の加水分解を最小限にす
るため）、実施例３に記載したＨＰＬＣ法により分析し
た。
【００４３】 保持時間： アセトアミドスルホンアミドＶＩ（シス異性体） ９．０分 アセトアミドスルホンアミドＶＩ（トランス異性体）１０．０分 塩化スルホニルＶ（シス／トランス異性体） １９分。
【００４４】塩化スルホニルＶの残留量が（アセトアミ
ドスルホンアミドＶＩ生成物に対して）１％未満になっ
たら反応が完了したとみなした。反応の完了後、内部温
度を＜２０℃に維持しながら濃硫酸（１８Ｍ、約１２．
２ｍＬ，０．２１８ｍｏｌ）を滴下することにより混合
物のｐＨを３〜５に調整した。混合物を静置し、層を分
離した。水（下部）相をＴＨＦ（７０ｍＬ）で抽出し
た。２つの有機層を合わせた後、水（２５０ｍＬ）で希
釈した。次に容量１２５ｍＬまで蒸留することにより溶
液を濃縮した。濃縮中、生成物は自然に結晶化した。ス
ラリーを容量２５０ｍＬまで水で希釈し、次いで混合物
を２０〜２５℃で１２〜１８時間撹拌した。混合物を濾
過し、生成物ケーキを水洗（１５０ｍＬ）した。生成物
を風乾した後、一定重量まで減圧下（１００ｍＢａｒ，
窒素掃引，５５℃）で乾燥した。
ドスルホンアミドＶＩ生成物に対して）１％未満になっ
たら反応が完了したとみなした。反応の完了後、内部温
度を＜２０℃に維持しながら濃硫酸（１８Ｍ、約１２．
２ｍＬ，０．２１８ｍｏｌ）を滴下することにより混合
物のｐＨを３〜５に調整した。混合物を静置し、層を分
離した。水（下部）相をＴＨＦ（７０ｍＬ）で抽出し
た。２つの有機層を合わせた後、水（２５０ｍＬ）で希
釈した。次に容量１２５ｍＬまで蒸留することにより溶
液を濃縮した。濃縮中、生成物は自然に結晶化した。ス
ラリーを容量２５０ｍＬまで水で希釈し、次いで混合物
を２０〜２５℃で１２〜１８時間撹拌した。混合物を濾
過し、生成物ケーキを水洗（１５０ｍＬ）した。生成物
を風乾した後、一定重量まで減圧下（１００ｍＢａｒ，
窒素掃引，５５℃）で乾燥した。
【００４５】収量： 白色結晶固体としてのアセトアミ
ドスルホンアミドＶＩ２９．５ｇ（ヒドロキシスルホン
ＩＩからの収率７６％）。
ドスルホンアミドＶＩ２９．５ｇ（ヒドロキシスルホン
ＩＩからの収率７６％）。
【００４６】 ＨＰＬＣ： ９５：５トランス／シス（上記方法）。
【００４７】1Ｈ ＮＭＲ： （ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．
６５（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）， ８．６０
（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）， ８．０５（ｂ
ｒ ｓ，４Ｈ）， ７．４２（ｓ，１Ｈ）， ７．３１
（ｓ，１Ｈ）， ５．３２−５．１５（ｍ，２Ｈ），
４．１０−３．８０（ｍ，２Ｈ）， ２．５３−２．４
１（ｍ，２Ｈ）， ２．３４−２．１８（ｍ，２Ｈ），
１．９１（ｓ，３Ｈ）， １．８７（ｓ，３Ｈ），
１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， １．３４
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
６５（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）， ８．６０
（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）， ８．０５（ｂ
ｒ ｓ，４Ｈ）， ７．４２（ｓ，１Ｈ）， ７．３１
（ｓ，１Ｈ）， ５．３２−５．１５（ｍ，２Ｈ），
４．１０−３．８０（ｍ，２Ｈ）， ２．５３−２．４
１（ｍ，２Ｈ）， ２．３４−２．１８（ｍ，２Ｈ），
１．９１（ｓ，３Ｈ）， １．８７（ｓ，３Ｈ），
１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， １．３４
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【００４８】微量分析： Ｃ10Ｈ14Ｏ5Ｎ2Ｓ3の計算
値： Ｃ，３５．４９； Ｈ，４．１７； Ｎ，８．２
８； Ｓ，２８．４２。実測値： Ｃ，３５．６０；
Ｈ，４．０４； Ｎ，８．２１； Ｓ，２８．４０。
値： Ｃ，３５．４９； Ｈ，４．１７； Ｎ，８．２
８； Ｓ，２８．４２。実測値： Ｃ，３５．６０；
Ｈ，４．０４； Ｎ，８．２１； Ｓ，２８．４０。
【００４９】段階Ｅ： ボラン発生ｉｎ ｓｉｔｕ手順による還元 アセトアミドスルホンアミドＶＩ（２９．５ｇ，８７．
１ｍｍｏｌ； ９５：５トランス／シス）及びホウ水素
化ナトリウム（１６．９ｇ，４４７ｍｍｏｌ）を乾燥Ｔ
ＨＦ（２９０ｍＬ）に溶解してなるスラリーを機械的に
撹拌し、冷却（０〜５℃）し、このスラリーに内部温度
を＜５℃に維持しながら三フッ化ホウ素エーテル錯化合
物（８．１３Ｍ，７３ｍＬ，５９３ｍｍｏｌ）をそのま
まで３０分間かけて加えた。［注意： ホウ水素化ナト
リウム及び／又はジボランがスルホンアミドプロトンと
反応する反応中に水素が発生する。］添加の完了後、混
合物を０〜５℃で５時間撹拌し、次いで３０〜３５℃で
１２〜１８時間、又はＨＰＬＣにより反応が完了したと
判断されるまで撹拌した。
１ｍｍｏｌ； ９５：５トランス／シス）及びホウ水素
化ナトリウム（１６．９ｇ，４４７ｍｍｏｌ）を乾燥Ｔ
ＨＦ（２９０ｍＬ）に溶解してなるスラリーを機械的に
撹拌し、冷却（０〜５℃）し、このスラリーに内部温度
を＜５℃に維持しながら三フッ化ホウ素エーテル錯化合
物（８．１３Ｍ，７３ｍＬ，５９３ｍｍｏｌ）をそのま
まで３０分間かけて加えた。［注意： ホウ水素化ナト
リウム及び／又はジボランがスルホンアミドプロトンと
反応する反応中に水素が発生する。］添加の完了後、混
合物を０〜５℃で５時間撹拌し、次いで３０〜３５℃で
１２〜１８時間、又はＨＰＬＣにより反応が完了したと
判断されるまで撹拌した。
【００５０】アッセイ手順： アリコート（０．１ｍ
Ｌ）をＨ２Ｏで５０．０ｍＬに希釈後、実施例１、段階
Ｂに記載のＨＰＬＣ法により分析する。
Ｌ）をＨ２Ｏで５０．０ｍＬに希釈後、実施例１、段階
Ｂに記載のＨＰＬＣ法により分析する。
【００５１】 保持時間： アミノスルホンアミドＶＩＩ（シス異性体） ４．５分 アミノスルホンアミドＶＩＩ（トランス異性体） ５．０分 アセトアミドスルホンアミドＶＩ（シス異性体） ９．０分 アセトアミドスルホンアミドＶＩ（トランス異性体）１０．０分 アミン−ボラン錯体 １４〜２０分。
【００５２】アセトアミドスルホンアミドＶＩの残留量
が（アミノスルホンアミドＶＩＩ生成物に対して）１％
未満になったら反応は完了したとみなした。反応の完了
後、１Ｍ硫酸水溶液（４００ｍＬ）を機械的に撹拌し、
予備冷却（０〜５℃）し、この溶液に内部温度を＜２０
℃に維持するような速度で反応混合物をゆっくりと加え
た。［注意： 反応停止中に水素が発生する。］混合物
を２０〜２５℃で２時間、又は水素の発生が停止するま
で撹拌した。次に容量４００ｍＬまで蒸留（１気圧）す
ることにより混合物を濃縮した。得られた水溶液を１０
℃に冷却し、内部温度を＜２０℃に維持しながら５０％
水酸化ナトリウム水溶液（約３７ｍＬ，０．７ｍｏｌ）
を滴下することによりｐＨを注意深く４〜５に調整し
た。酢酸エチル（６００ｍＬ）を加え、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液（約７５ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）を加えるこ
とによりｐＨを更に７．５〜８．０に調整した。混合物
を濾過して第一回ｐＨ調整中に発生した硫酸ナトリウム
を除去し、フィルターケーキを酢酸エチル（１００ｍ
Ｌ）で洗った。濾液とケーキ洗液を合わせ、得られた混
合物を分配した。水（下部）相を酢酸エチル（１００ｍ
Ｌ）で抽出した。有機層を合わせた後、ブライン（１０
０ｍＬ）で洗った。粗アミノスルホンアミドＶＩＩ生成
物（約２７．９ｇ）を含有するこの溶液を次段階で「そ
のまま」使用した。
が（アミノスルホンアミドＶＩＩ生成物に対して）１％
未満になったら反応は完了したとみなした。反応の完了
後、１Ｍ硫酸水溶液（４００ｍＬ）を機械的に撹拌し、
予備冷却（０〜５℃）し、この溶液に内部温度を＜２０
℃に維持するような速度で反応混合物をゆっくりと加え
た。［注意： 反応停止中に水素が発生する。］混合物
を２０〜２５℃で２時間、又は水素の発生が停止するま
で撹拌した。次に容量４００ｍＬまで蒸留（１気圧）す
ることにより混合物を濃縮した。得られた水溶液を１０
℃に冷却し、内部温度を＜２０℃に維持しながら５０％
水酸化ナトリウム水溶液（約３７ｍＬ，０．７ｍｏｌ）
を滴下することによりｐＨを注意深く４〜５に調整し
た。酢酸エチル（６００ｍＬ）を加え、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液（約７５ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）を加えるこ
とによりｐＨを更に７．５〜８．０に調整した。混合物
を濾過して第一回ｐＨ調整中に発生した硫酸ナトリウム
を除去し、フィルターケーキを酢酸エチル（１００ｍ
Ｌ）で洗った。濾液とケーキ洗液を合わせ、得られた混
合物を分配した。水（下部）相を酢酸エチル（１００ｍ
Ｌ）で抽出した。有機層を合わせた後、ブライン（１０
０ｍＬ）で洗った。粗アミノスルホンアミドＶＩＩ生成
物（約２７．９ｇ）を含有するこの溶液を次段階で「そ
のまま」使用した。
【００５３】 ＨＰＬＣ： ９５：５トランス／シス（上記方法）段階Ｆ： マレイン酸塩形成手順 段階ＥからのアミノスルホンアミドＶＩＩ（約２７．９
ｇ，８６ｍｍｏｌ；９５：５トランス／シス）を含有す
る酢酸エチル溶液を容量７０ｍＬまで蒸留（１気圧）す
ることにより濃縮した。アセトン（２５０ｍＬ）を加
え、容量７０ｍＬまで濃縮を繰り返した。操作を繰り返
し、この回では容量１６０ｍＬに濃縮した。マレイン酸
（９．９８ｇ，９６ｍｍｏｌ）を加えた。塩が結晶化す
るまで混合物を撹拌した後、２０〜２２℃で１２〜１８
時間撹拌した。混合物を濾過し、生成物ケーキをアセト
ン（１ベッド容量）で洗った。生成物を風乾した後、一
定重量になるまで減圧下（１００ｍＢａｒ， 窒素掃
引、７５℃）で乾燥した。
ｇ，８６ｍｍｏｌ；９５：５トランス／シス）を含有す
る酢酸エチル溶液を容量７０ｍＬまで蒸留（１気圧）す
ることにより濃縮した。アセトン（２５０ｍＬ）を加
え、容量７０ｍＬまで濃縮を繰り返した。操作を繰り返
し、この回では容量１６０ｍＬに濃縮した。マレイン酸
（９．９８ｇ，９６ｍｍｏｌ）を加えた。塩が結晶化す
るまで混合物を撹拌した後、２０〜２２℃で１２〜１８
時間撹拌した。混合物を濾過し、生成物ケーキをアセト
ン（１ベッド容量）で洗った。生成物を風乾した後、一
定重量になるまで減圧下（１００ｍＢａｒ， 窒素掃
引、７５℃）で乾燥した。
【００５４】収量： 白色結晶固体としてのマレイン酸
塩ＶＩＩＩ３３．０ｇ（９２％）。
塩ＶＩＩＩ３３．０ｇ（９２％）。
【００５５】 ＨＰＬＣ： ９９：１トランス／シス（上記方法）。
【００５６】1Ｈ ＮＭＲ： （ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．
１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ７．８１（ｓ，１Ｈ），
６．０５（ｓ，２Ｈ）， ４．６１（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）， ４．０８−４．００（ｍ，１Ｈ）， ３．２４
−３．１４（ｍ，１Ｈ）， ３．０６−２．９３（ｍ，
１Ｈ）， ２．７−２．４５（ｍ，２Ｈ）， １．３９
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）， １．２０（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ７．８１（ｓ，１Ｈ），
６．０５（ｓ，２Ｈ）， ４．６１（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）， ４．０８−４．００（ｍ，１Ｈ）， ３．２４
−３．１４（ｍ，１Ｈ）， ３．０６−２．９３（ｍ，
１Ｈ）， ２．７−２．４５（ｍ，２Ｈ）， １．３９
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）， １．２０（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【００５７】微量分析： Ｃ14Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓ3の計算
値： Ｃ，３８．１７； Ｈ，４．５８； Ｎ，６．３
９； Ｓ，２１．８３。実測値： Ｃ，３８．１９；
Ｈ，４．５８； Ｎ，６．２９； Ｓ，２１．６０。
値： Ｃ，３８．１７； Ｈ，４．５８； Ｎ，６．３
９； Ｓ，２１．８３。実測値： Ｃ，３８．１９；
Ｈ，４．５８； Ｎ，６．２９； Ｓ，２１．６０。
【００５８】段階Ｇ： 粗塩酸塩形成手順 酢酸エチル（２５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶
液（１２０ｍＬ）の混合物を機械的に撹拌しながら、こ
の混合物にマレイン酸塩ＶＩＩＩ（３３．０ｇ，７５ｍ
ｍｏｌ； ９９：１トランス／シス）を加えた。固体全
体が溶解し、２相が透明になるまで混合物を２０〜２５
℃で撹拌した。混合物を静置し、層を分離した。水（下
部）相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を
合わせた後、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で
洗浄した。酢酸エチル溶液を十分に撹拌し、この溶液に
濃塩酸（１２Ｍ，６．２５ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）をゆっ
くりと加えた。添加中に生成物は結晶化した。溶液の含
水量が容量１５０ｍＬで０．１ｍｇ／ｍＬ未満になるま
で、必要に応じて酢酸エチルで置換しながら混合物を減
圧下（２００ｍＢａｒ，４５℃）で濃縮した。混合物を
２０〜２２℃に冷却した後、この温度で１２〜１８時間
撹拌した。混合物を濾過し、生成物ケーキを酢酸エチル
（２×２５ｍＬ）で洗った。生成物を風乾後、一定重量
まで減圧下（１００ｍＢａｒ、窒素掃引、４５〜５０
℃）で乾燥した。
液（１２０ｍＬ）の混合物を機械的に撹拌しながら、こ
の混合物にマレイン酸塩ＶＩＩＩ（３３．０ｇ，７５ｍ
ｍｏｌ； ９９：１トランス／シス）を加えた。固体全
体が溶解し、２相が透明になるまで混合物を２０〜２５
℃で撹拌した。混合物を静置し、層を分離した。水（下
部）相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を
合わせた後、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で
洗浄した。酢酸エチル溶液を十分に撹拌し、この溶液に
濃塩酸（１２Ｍ，６．２５ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）をゆっ
くりと加えた。添加中に生成物は結晶化した。溶液の含
水量が容量１５０ｍＬで０．１ｍｇ／ｍＬ未満になるま
で、必要に応じて酢酸エチルで置換しながら混合物を減
圧下（２００ｍＢａｒ，４５℃）で濃縮した。混合物を
２０〜２２℃に冷却した後、この温度で１２〜１８時間
撹拌した。混合物を濾過し、生成物ケーキを酢酸エチル
（２×２５ｍＬ）で洗った。生成物を風乾後、一定重量
まで減圧下（１００ｍＢａｒ、窒素掃引、４５〜５０
℃）で乾燥した。
【００５９】収量： 白色結晶固体としての粗アミノス
ルホンアミド塩酸塩Ｉ２６．４ｇ（収率９８％； ヒド
ロキシスルホンＩＩからの全体収率６４％）。
ルホンアミド塩酸塩Ｉ２６．４ｇ（収率９８％； ヒド
ロキシスルホンＩＩからの全体収率６４％）。
【００６０】ＨＰＬＣ： ＞９９％（上記ＨＰＬＣ
法）。
法）。
【００６１】段階Ｈ： 再結晶化手順 粗アミノスルホンアミド塩酸塩Ｉ（２６．４ｇ，７３ｍ
ｍｏｌ）を水（７０ｍＬ）に懸濁してなる懸濁液を機械
的に撹拌し、全固体が溶解するまで９０〜９５℃に加熱
した。熱溶液に活性炭（Ｄａｒｃｏ ＫＢ，０．２６
ｇ）を加え、混合物を９０〜９５℃で１５分間撹拌し
た。濾過助剤（ＳｕｐｅｒＣｅｌ）の十分に洗浄したベ
ッドにより混合物を熱時（８５〜９０℃）濾過した。フ
ィルターケーキを沸騰水（９ｍＬ）で洗った。濾液及び
ケーキ洗液を合わせ、十分に撹拌した溶液を６０℃に冷
却すると生成物が結晶化した。混合物を６０℃で１時
間、又は生成物が熱力学的により安定な半水和物結晶形
に変換されるまで撹拌した。次に混合物を３℃までゆっ
くりと冷却し、この温度で１時間撹拌した。ケーキを濯
ぐために母液を使用して混合物を冷時濾過した。生成物
を風乾した後、一定重量になるまで減圧下（１００ｍＢ
ａｒ，窒素掃引、４５〜５０℃）で乾燥した。
ｍｏｌ）を水（７０ｍＬ）に懸濁してなる懸濁液を機械
的に撹拌し、全固体が溶解するまで９０〜９５℃に加熱
した。熱溶液に活性炭（Ｄａｒｃｏ ＫＢ，０．２６
ｇ）を加え、混合物を９０〜９５℃で１５分間撹拌し
た。濾過助剤（ＳｕｐｅｒＣｅｌ）の十分に洗浄したベ
ッドにより混合物を熱時（８５〜９０℃）濾過した。フ
ィルターケーキを沸騰水（９ｍＬ）で洗った。濾液及び
ケーキ洗液を合わせ、十分に撹拌した溶液を６０℃に冷
却すると生成物が結晶化した。混合物を６０℃で１時
間、又は生成物が熱力学的により安定な半水和物結晶形
に変換されるまで撹拌した。次に混合物を３℃までゆっ
くりと冷却し、この温度で１時間撹拌した。ケーキを濯
ぐために母液を使用して混合物を冷時濾過した。生成物
を風乾した後、一定重量になるまで減圧下（１００ｍＢ
ａｒ，窒素掃引、４５〜５０℃）で乾燥した。
【００６２】収量： 白色結晶固体としての純粋なアミ
ノスルホンアミド塩酸塩Ｉ２４．２ｇ（収率９２％，ヒ
ドロキシスルホンＩＩからの全体収率５９％）。
ノスルホンアミド塩酸塩Ｉ２４．２ｇ（収率９２％，ヒ
ドロキシスルホンＩＩからの全体収率５９％）。
【００６３】 ＨＰＬＣ： ９９．９面積％（２５４ｎｍ） 外部標準に対して９９．６重量％ Ｎ−ＴＦＡ誘導体として＞９９％（４Ｓ，６Ｓ）。
【００６４】比旋光度： ［α］589＝−１７．１°
（ｃ＝１．００，Ｈ2Ｏ） ＭＰ： ２３８℃分解（ＤＳＣ，２℃／分勾配）1 Ｈ ＮＭＲ： （ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．９１（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）， ９．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ８．２
１（ｓ，２Ｈ）， ８．０２（ｓ，１Ｈ）， ４．６８
（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ４．３７（ｍ，２Ｈ）， ３．
１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ３．０４（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）， ２．８０（ｄ，１Ｈ）， ２．５５（ｍ，１
Ｈ）， １．３９（ｄ，３Ｈ）， １．２９（ｄ，３
Ｈ），13Ｃ ＮＭＲ： （ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４９．
７（ｓ）， １４１．９（ｓ）， １３７．４（ｓ），
１３０．７（ｓ）， ５１．６（ｓ）， ４９．２
（ｓ）， ４０．８（ｓ）， ３０．７（ｓ）， １
１．１（ｓ）， １０．０（ｓ）。
（ｃ＝１．００，Ｈ2Ｏ） ＭＰ： ２３８℃分解（ＤＳＣ，２℃／分勾配）1 Ｈ ＮＭＲ： （ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．９１（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）， ９．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ８．２
１（ｓ，２Ｈ）， ８．０２（ｓ，１Ｈ）， ４．６８
（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ４．３７（ｍ，２Ｈ）， ３．
１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ３．０４（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）， ２．８０（ｄ，１Ｈ）， ２．５５（ｍ，１
Ｈ）， １．３９（ｄ，３Ｈ）， １．２９（ｄ，３
Ｈ），13Ｃ ＮＭＲ： （ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４９．
７（ｓ）， １４１．９（ｓ）， １３７．４（ｓ），
１３０．７（ｓ）， ５１．６（ｓ）， ４９．２
（ｓ）， ４０．８（ｓ）， ３０．７（ｓ）， １
１．１（ｓ）， １０．０（ｓ）。
【００６５】微量分析： Ｃ10Ｈ17Ｎ2Ｏ4Ｓ3Ｃｌの計
算値： Ｃ，３３．２８； Ｈ，４．７５； Ｎ，７．
７６； Ｓ，２６．６６； Ｃｌ，９．８４。実測値：
Ｃ，３３．３３； Ｈ，４．７０； Ｎ，７．６７；
Ｓ，２６．６０； Ｃｌ，９．７７。
算値： Ｃ，３３．２８； Ｈ，４．７５； Ｎ，７．
７６； Ｓ，２６．６６； Ｃｌ，９．８４。実測値：
Ｃ，３３．３３； Ｈ，４．７０； Ｎ，７．６７；
Ｓ，２６．６０； Ｃｌ，９．７７。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイビツド・ジエイ・マスレ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08558、スキルマン、グランドビユー・ ロード・317 (72)発明者 トーマス・ジエイ・ブラツクロツク アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07066、クラーク、バレー・ロード・493 (56)参考文献 特開 平４−226992（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開452151（ＥＰ，Ａ １) 欧州特許出願公開296879（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 495/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) (54)【発明の名称】 ５，６−ジヒドロ−（Ｓ）−４−（エチルアミノ）−（Ｓ）−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２, ３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド７，７−ジオキシド及び関連化合物のエナンチオ選択 的合成
Claims (5)
- 【請求項１】 構造式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｃ−６におけるキラリティは固定しており、Ｃ
−４及びＣ−６置換基間のトランス立体化学的関係は維
持されており、化合物は結晶質であり、Ｒ及びＲ１は同
一又は異なり、Ｃ１−３アルキルである）の化合物及び
その塩酸塩の製造方法であって、 Ａ）使用される酸に依存して含水量が約０．５〜約１０
重量％となるように、式ＩＩ： 【化２】 の化合物を式ＲＣＮのニトリル及び強酸で処理し、構造
ＩＩＩ： 【化３】 の化合物を形成する段階と、 Ｂ）ＩＩＩをクロロスルホン酸で処理し、構造ＩＶ： 【化４】 の化合物を形成する段階と、 Ｃ）ＩＶを塩化チオニルで処理し、構造Ｖ： 【化５】 の化合物を形成する段階と、 Ｄ）Ｖをアンモニアで処理し、構造ＶＩ： 【化６】 の化合物を形成する段階と、 Ｅ）ＶＩを水素化ホウ素ナトリウムと強酸或いはボラン
−テトラヒドロフラン又はボラン−硫化ジメチルで処理
し、構造ＶＩＩ： 【化７】 の化合物を形成する段階と、 Ｆ）ＶＩＩをマレイン酸塩ＶＩＩＩとして単離する段階
と、 Ｇ）ＶＩＩＩをＩの塩酸塩に変換する段階と、 Ｈ）Ｉの塩酸塩を精製する段階とを含む方法。 - 【請求項２】 Ｒ及びＲ１がメチルである請求項１に記
載の方法。 - 【請求項３】 Ｒがメチルであり、Ｒ１がｎ−プロピル
である請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 強酸が濃硫酸又は濃硫酸と発煙硫酸、メ
タンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素エ
ーテラート（borotrifluoride etherate）もしくは塩化
アルミニウムの混合物であり、含水量が約１〜約２重量
％である請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】 式Ｉの粗生成物を約９０〜約９５℃の温
度で水溶液に溶解し、活性炭を加え、混合物を撹拌し、
濾過助剤ベッドで混合物を濾過し、フィルターケーキを
熱水溶液で洗浄し、濾液とケーキ洗液を合わせ、溶液を
約１〜５℃に冷却しながら式Ｉを結晶化させ、混合物を
濾過し、ケーキを集め、ケーキを乾燥することにより、
構造式Ｉの化合物を結晶化させる請求項１に記載の方
法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3552393A | 1993-03-22 | 1993-03-22 | |
| US19588694A | 1994-02-10 | 1994-02-10 | |
| US195886 | 1994-02-10 | ||
| US035523 | 1994-02-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06298767A JPH06298767A (ja) | 1994-10-25 |
| JP3273096B2 true JP3273096B2 (ja) | 2002-04-08 |
Family
ID=26712200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04730794A Expired - Lifetime JP3273096B2 (ja) | 1993-03-22 | 1994-03-17 | ５，６−ジヒドロ−（Ｓ）−４−（エチルアミノ）−（Ｓ）−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド７，７−ジオキシド及び関連化合物のエナンチオ選択的合成 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5688968A (ja) |
| EP (1) | EP0617037B1 (ja) |
| JP (1) | JP3273096B2 (ja) |
| KR (1) | KR0157162B1 (ja) |
| CN (1) | CN1046732C (ja) |
| AT (1) | ATE163291T1 (ja) |
| AU (1) | AU673409B2 (ja) |
| BR (1) | BR9406017A (ja) |
| CA (1) | CA2119218C (ja) |
| CY (1) | CY2108B1 (ja) |
| CZ (1) | CZ281390B6 (ja) |
| DE (1) | DE69408550T2 (ja) |
| DK (1) | DK0617037T3 (ja) |
| ES (1) | ES2112482T3 (ja) |
| FI (1) | FI107384B (ja) |
| GR (1) | GR3026178T3 (ja) |
| HK (1) | HK1009063A1 (ja) |
| HR (1) | HRP940182B1 (ja) |
| HU (1) | HU217363B (ja) |
| NO (1) | NO313240B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ263092A (ja) |
| PL (1) | PL176373B1 (ja) |
| RO (1) | RO115264B1 (ja) |
| SI (1) | SI9420016B (ja) |
| SK (1) | SK280831B6 (ja) |
| TW (1) | TW265343B (ja) |
| UA (1) | UA41921C2 (ja) |
| WO (1) | WO1994021645A1 (ja) |
| YU (1) | YU48951B (ja) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5760249A (en) * | 1995-08-29 | 1998-06-02 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of hydroxysulfone and related compounds |
| ES2177415B1 (es) * | 2000-09-04 | 2004-10-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de 4-alquilamino-5, 6-dihidro-4h-tieno-(2,3b)-tiopiran-2-sulfonamida-7-dioxidos, e intermedios. |
| ES2204306B1 (es) * | 2002-08-16 | 2005-08-01 | Ragactives, S.L. | Formas polimorficas de clorhidrato de dorzolamida, su obtencion y composiciones farmaceuticas que las contienen. |
| EP1611138A1 (en) * | 2003-04-07 | 2006-01-04 | Hetero Drugs Limited | A novel crystalline form of dorzolamide hydrochloride |
| WO2006038222A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-04-13 | Fdc Ltd | AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5,6 -DIHYDRO -4H-4(S)-ETHYLAMINO-6(S)-METHYLTHIENO[2,3-b] THIOPYRAN-2-SULFONAMIDE- 7,7 -DIOXIDE AND ITS SALT |
| ES2253112B1 (es) * | 2004-11-05 | 2007-03-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de derivados de 4-(n-alquilamino)-5, 6-dihidro-4h-tieno-(2,3-b)-tiopirano. |
| WO2006070387A1 (en) * | 2004-12-28 | 2006-07-06 | Council Of Scientific And Industrial Research | PROCESS FOR PREPARING 5,6-DIHYDRO-4-(S)-(ETHYLAMINO)-6-(S) METHYL-4H-THIENO[2,3b]THIOPYRAN-2-SULPHONAMIDE-7,7-DIOXIDE HCI |
| US7109353B2 (en) | 2004-12-28 | 2006-09-19 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for preparing 5,6-dihydro-4-(S)-(ethylamino)-6-(S) methyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulphonamide-7,7-dioxide HCl |
| WO2006074230A2 (en) * | 2005-01-06 | 2006-07-13 | Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Method of making dorzolamide hydrochloride |
| JP2008526780A (ja) * | 2005-01-18 | 2008-07-24 | テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ | ドルゾルアミド塩酸塩の非晶質および結晶質の形態およびそれらを製造する方法 |
| JP2010526127A (ja) | 2007-05-07 | 2010-07-29 | シプラ・リミテッド | ドルゾラミドの製造方法 |
| US8927740B2 (en) | 2011-03-10 | 2015-01-06 | Zach System S.P.A. | Asymmetric reduction process |
| ITMI20121165A1 (it) * | 2012-07-03 | 2014-01-04 | Zach System Spa | Processo di riduzione asimmetrica |
| MX2016004940A (es) * | 2013-10-17 | 2016-06-28 | Dow Agrosciences Llc | Proceso para la preparacion de compuestos plaguicidas. |
| US9102655B2 (en) * | 2013-10-17 | 2015-08-11 | Dow Agrosciences Llc | Processes for the preparation of pesticidal compounds |
| CN103497202B (zh) * | 2013-10-23 | 2015-12-02 | 武汉武药科技有限公司 | 盐酸多佐胺中间体的合成方法 |
| CN108822127B (zh) * | 2018-05-30 | 2020-05-15 | 沈阳药科大学 | 4-羟亚胺基噻吩并[2,3-b]噻喃-2-甲酰胺类化合物及其用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4863922A (en) * | 1984-12-12 | 1989-09-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents, compositions and use |
| US4797413A (en) * | 1986-05-14 | 1989-01-10 | Merck & Co., Inc. | Thieno thiopyran sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and use |
| US4968814A (en) * | 1990-04-18 | 1990-11-06 | Merck & Co., Inc. | (S)-Alkyl 3-(thien-2-ylthio)butyrate and analogs and synthesis thereof |
| US5091409A (en) * | 1990-05-17 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | 4-alkylamino-6-(C3-5 -hydrocarbyl)thieno[2,3-B]thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxides |
-
1994
- 1994-03-15 TW TW083102219A patent/TW265343B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-03-16 BR BR9406017A patent/BR9406017A/pt unknown
- 1994-03-16 PL PL94310633A patent/PL176373B1/pl unknown
- 1994-03-16 KR KR1019950703996A patent/KR0157162B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-16 RO RO95-01639A patent/RO115264B1/ro unknown
- 1994-03-16 SI SI9420016A patent/SI9420016B/sl unknown
- 1994-03-16 UA UA95094239A patent/UA41921C2/uk unknown
- 1994-03-16 NZ NZ263092A patent/NZ263092A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-16 WO PCT/US1994/002852 patent/WO1994021645A1/en active IP Right Grant
- 1994-03-16 CN CN94191502A patent/CN1046732C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-16 CZ CZ952418A patent/CZ281390B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-16 HU HU9502772A patent/HU217363B/hu unknown
- 1994-03-16 SK SK1169-95A patent/SK280831B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-16 CA CA002119218A patent/CA2119218C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-17 ES ES94301933T patent/ES2112482T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 AT AT94301933T patent/ATE163291T1/de active
- 1994-03-17 DE DE69408550T patent/DE69408550T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 EP EP94301933A patent/EP0617037B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 DK DK94301933.1T patent/DK0617037T3/da active
- 1994-03-17 JP JP04730794A patent/JP3273096B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 AU AU57871/94A patent/AU673409B2/en not_active Expired
- 1994-03-21 HR HR08/195,886A patent/HRP940182B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-21 YU YU13194A patent/YU48951B/sh unknown
-
1995
- 1995-01-06 US US08/369,557 patent/US5688968A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-20 FI FI954438A patent/FI107384B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-21 NO NO19953733A patent/NO313240B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-19 GR GR980400202T patent/GR3026178T3/el unknown
- 1998-07-23 CY CY9800020A patent/CY2108B1/xx unknown
- 1998-08-07 HK HK98109764A patent/HK1009063A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3273096B2 (ja) | ５，６−ジヒドロ−（Ｓ）−４−（エチルアミノ）−（Ｓ）−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド７，７−ジオキシド及び関連化合物のエナンチオ選択的合成 | |
| EP1353928B1 (en) | Process for preparing clopidogrel | |
| JP2009029805A (ja) | クロピドグレルの製造方法 | |
| JP2001525818A (ja) | 新規な中間体およびその製造方法 | |
| WO2007094006A1 (en) | Process for preparation of clopidogrel bisulfate form 1 | |
| ES2362660T3 (es) | Cristalización de formas sólidas de sales de adición de clopidogrel. | |
| US5091409A (en) | 4-alkylamino-6-(C3-5 -hydrocarbyl)thieno[2,3-B]thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxides | |
| RU2114851C1 (ru) | Способ получения 7,7-диоксида 5,6-дигидро-(s)-4-(алкиламино)-(s)-6-алкил-4н-тиено(2,3-b)тиопиран-2- сульфонамида и 7,7-диоксида 5,6-дигидро-(s)-4-(ациламидо)-(s)-6-алкил-4н-тиено(2,3-b)тиопирана | |
| AU704210B2 (en) | Synthesis of (S)-3-(2-thienylthio) butyric acid and analogs | |
| JP2002526468A (ja) | （−）−α−ジフルオロメチルオルニチン・モノハイドロクロライド・一水和物の製造方法 | |
| KR20020093090A (ko) | (5Ｒ)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4Ｈ-이미다조[4,5,1-ｉｊ]퀴놀린-2(1Ｈ)-티온 | |
| KR100834967B1 (ko) | 여액의 라세미화 반응에 의한 ｓ-(＋)-클로피도그렐의고수율 제조방법 | |
| KR20070068043A (ko) | 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법 | |
| KR20000070367A (ko) | (1ｓ, 4ｒ)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온 및 (1ｒ, 4ｓ)-1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-온의 제조 방법 | |
| JP2007516166A (ja) | 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法 | |
| JPH0625208A (ja) | ラセミ体分割の為の試薬、その製造方法およびその用途 | |
| ZA200208181B (en) | (5R)-(methylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinoline-2(1H)-thione. | |
| KR20070113197A (ko) | 5,6-디하이드로-4-(에스)-(에틸아미노)-6-(에스)메틸-4에이치-티에노[2,3비]티오피란-2-술폰아미드-7,7-디옥사이드염산의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080125 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090125 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090125 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100125 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110125 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110125 Year of fee payment: 9 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110125 Year of fee payment: 9 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110125 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120125 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130125 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140125 Year of fee payment: 12 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140125 Year of fee payment: 12 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |