JP2010526127A - ドルゾラミドの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【化1】
【化2】
【選択図】 なし
Description
(a)出発物質である高価なキラルヒドロキシスルホンの使用。出発物質であるキラルヒドロキシスルホンの製造方法は、米国特許第5,157,129、5,474,919および5,760,249に開示されている。これらの方法において、キラルヒドロキシスルホンは、対応するケトスルホンの非対称の酵素的還元、またはキラルチエニルチオブチル酸の環化によりキラルヒドロキシエステルまたはラクトンを得て、得られるケトンを立体特異的に還元することにより得られる。
本発明のもう1つの目的は、高価な試薬を使用することのない酸化プロセスを提供することにある。
本発明のもう1つの目的は、過剰量のスルホン酸を使用しなくてもよい方法を提供し、製造方法を単純化することにある。
本発明のさらにもう1つの目的は、ドルゾラミドのシス異性体を分離する方法を提供することにある。
本発明のさらにもう1つの目的は、単純、経済的、且つ産業的な規模に適した方法を提供することにある。
5,6-ジヒドロ-4H-4-ヒドロキシ-6-メチルチエノ[2,3-b]チオピラン-2-スルホンアミドの調製
メタノール中の5,6-ジヒドロ-4H-6-メチルチオ[2,3-b]チオピラン-4-オン-2-スルホンアミド(100.0 gms, 0.54モル)の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(20.0 gms, 0.52モル)を0℃〜5℃で加えた。混合物を0℃〜5℃で15分間撹拌し、その後25℃〜30℃で2時間撹拌した。50℃以下の減圧下で、反応系からメタノールを蒸発させた。反応系を25℃〜30℃に冷却し、1000 mlの水を加えた。反応系をさらに10℃に冷却し、硫酸(29.9 gms, 0.30モル)を用いてpH 2に酸性化し、15分間撹拌した。温度を10℃以下に維持しながら、10%水酸化ナトリウム溶液を用いて反応系のpHを7〜8に調整した。反応物を10℃で15分間撹拌し、その後25℃〜30℃で10分間撹拌した。生成物を1000 ml酢酸エチル中で3回抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させ、100.7 gmsの標題化合物を得た。
5,6-ジヒドロ-4H-4-ヒドロキシ-6-メチルチエノ[2,3-b]チオピラン-2-スルホンアミド-7,7-ジオキシドの調製
900ml酢酸エチルおよび100ml水中の5,6-ジヒドロ-4H-4-ヒドロキシ-6-メチルチエノ[2,3-b]チオピラン-2-スルホンアミド(100.7 gms, 0.37モル)の溶液に、タングステン酸ナトリウム(12.75 gms, 0.038モル)を25℃〜30℃で加えた。反応系を5℃に冷却した。30% H2O2 (200.0 ml, すなわち 222 gms, 1.95モル)の溶液を、温度を5℃以下に維持しながら反応系にゆっくりと加え、さらに0℃〜10℃で1時間撹拌した。温度を25℃〜30℃に昇温し、1時間撹拌した。0℃〜5℃の間で、10% 亜硫酸ナトリウム溶液(100 gms, 1000ml水中0.79モル)を加えた。反応系を25℃〜30℃で15分間撹拌した。層を分離し、水層を500 ml酢酸エチルで4回洗浄した。混合性の有機層を10 %塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下で2容積まで蒸留し、25℃〜30℃に冷却し、1時間撹拌し、ろ過により単離し、標題化合物(92.5 gms)を得た。
5,6-ジヒドロ-4H-4-アセチルアミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]チオピラン-2-スルホンアミド-7,7-ジオキシドの調製
アセトニトリル(1110 ml)中の5,6-ジヒドロ-4H-4-ヒドロキシ-6-メチルチエノ[2,3-b]チオピラン-2-スルホンアミド-7,7-ジオキシド(92.5 gms, 0.31モル)を硫酸98% (165.7 ml, 205 gms, 3.11モル)に5℃以下で滴下した。添加後、懸濁液を25℃まで温め、6時間撹拌した。10℃〜20℃で、アンモニアガスを用いて反応系のpHを9〜10に調節した。反応系をさらに25℃で1時間撹拌し、ろ過し、500 mlアセトニトリルで洗浄した。減圧下で蒸留して残留物を得た。減圧下、70〜80℃で、微量の溶媒を水で除去した。残留物を25℃〜30℃に冷却し、撹拌し、ろ過して、5,6-ジヒドロ-4H-4-アセチルアミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]チオピラン-2-スルホンアミド-7,7-ジオキシド(83.25 gms)を得た。
5,6-ジヒドロ-4H-4-エチルアミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]チオピラン-2-スルホンアミド-7,7-ジオキシドの調製
THF (832 ml)中の5,6-ジヒドロ-4H-4-アセチルアミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]チオピラン-2-スルホンアミド-7,7-ジオキシド(83.25 gms, 0.24モル)の懸濁液を0℃に冷却し、温度を5℃以下に維持しながら水素化ホウ素ナトリウム(49.11 gms, 1.29 moles)を一度に加えた。反応系を5℃で15分間撹拌し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(249.75 ml, 287.2 gms, 2.02モル)を5℃以下で加えた。反応系を0℃〜5℃で5時間撹拌した。反応系の温度を25℃〜30℃に上げ、18時間撹拌した。5℃以下の1M硫酸溶液(1082 ml)中で反応を停止させ、温度を25℃〜30℃に上げて1時間撹拌した。溶媒を減圧下、80℃で蒸留した。反応系を10℃に冷却し、50%水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを7〜8に調整した。1665 ml酢酸エチル中で1回、832 mlで2回抽出した。混合性の有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、木炭を通し(charcoalised)hyfloでろ過し、蒸留して、標題化合物(77.42 gms)を得た。
(a)5,6-ジヒドロ-4H-4-エチルアミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]チオピラン-2-スルホンアミド-7,7-ジオキシドサリチレートの調製
酢酸エチル(541.9 ml)およびアセトン(309.68 ml)に、実施例4の生成物(77.42 gms, 0.23 モル, 80% トランス)を加えた。反応系を45〜50℃に加熱して透明な溶液とし、サリチル酸(37.92 gms, 0.27モル)を45℃〜50℃で加えた。反応系を1時間還流し、25℃〜30℃に冷却し、2時間撹拌した。得られた固体をろ過により単離した。ろ過ケークを酢酸エチル:アセトン(5:3容積)の溶媒混合物中で精製し、68.10 gmsのサリチル酸塩を得た。
トランス異性体>99.9%
シス異性体<0.1%。
それ故、トランス異性体の量は、80%〜99%超である。
5,6-ジヒドロ-4H-4-エチルアミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]チオピラン-2-スルホンアミド-7,7-ジオキシド p-ヒドロキシベンゾエートを、5,6-ジヒドロ-4H-4-エチルアミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]チオピラン-2-スルホンアミド-7,7-ジオキシドおよびp-ヒドロキシ安息香酸から、70%の収率で、同様の方法により得た。
5,6-ジヒドロ-4H-4-エチルアミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]チオピラン-2-スルホンアミド-7,7-ジオキシドベンゾエートを、5,6-ジヒドロ-4H-4-エチルアミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]チオピラン-2-スルホンアミド-7,7-ジオキシドおよび安息香酸から、76%の収率で、同様の方法により得た。
5,6-ジヒドロ-4H-4-エチルアミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]チオピラン-2-スルホンアミド-7,7-ジオキシド ジ-p-トルオイル-(L)酒石酸塩
(a)実施例5(a)で調製したサリチル酸塩(68.1 gms, 0.14モル)を酢酸エチル(955.0 ml)中に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(284.0 ml)を用いて塩基性化した。反応系を25℃〜30℃で15分間撹拌し、水層を酢酸エチル(476 ml×2)で抽出し、有機層を混合し、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。透明な溶媒溶液を蒸留により完全に除去した。残留物をイソプロパノール:アセトニトリル(2:1) 476 mlの混合物中に溶解して透明な溶液を得、ジ-p-トルイル-L-酒石酸塩(62.4gms)を還流温度で加え、1時間還流した。反応系を25℃に冷却し、2時間撹拌した。生成物をろ過により単離し、イソプロパノール:アセトニトリル(500 ml)中で再結晶し、収量44.26 gmsの標題化合物を得た。
トランス(-)ドルゾラミド ジ-p-トルオイル-L-タータラート > 99.5%
トランス(+)ドルゾラミド ジ-p-トルオイル-D-タータラート < 0.5%
シス異性体 <0.1%。
5,6-ジヒドロ-4H-4-エチルアミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]チオピラン-2-スルホンアミド-7,7-ジオキシド塩酸塩
(a)実施例6で調製したドルゾラミド ジ-p-トルイル-L-酒石酸塩 (44.26 gms, 0.085 モル)を酢酸エチル(557.0 ml)に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。反応系を25℃〜30℃で15分間撹拌し、水層を酢酸エチル(278 ml×2)で抽出した。有機層を混合し、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、炭素を通した。得られた透明な溶液に、IPA + HCL (16.35 ml, 0.089モル)を加え、30分間撹拌し、大気圧、85℃における蒸留により約280 ml容積まで酢酸エチルを除去し、25〜30℃に冷却し、同じ温度で12時間撹拌し、ろ過し、26.0 gmsのドルゾラミド塩酸塩を得た。
トランス(-)ドルゾラミド塩酸塩 > 99.5%
トランス(+)ドルゾラミド塩酸塩 < 0.5%
シス異性体 <0.1%。
塩基の単離をしない5,6-ジヒドロ-4H-4-エチルアミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]チオピラン-2-スルホンアミド-7,7-ジオキシド塩酸塩の調製
実施例6で調製したドルゾラミド ジ-p-トルイル-L-タータラート(50 gms, 0.096モル)をイソプロパノール(1000 ml)と共に丸底フラスコに入れた。反応系を80℃に加熱し、IPA-HCl (20 ml)を滴下してpHを3〜4にした。反応系を加熱して、5〜10分間還流した。得られた透明の溶液を100 mlに濃縮した。反応系に300 ml酢酸エチルを加え、25℃まで冷却し、同じ温度で12〜14時間撹拌した。得られたドルゾラミド塩酸塩をろ過により単離し、酢酸エチル(50 ml)で洗浄し、減圧下、60〜65℃で5〜6時間乾燥した。収量- 30 gms。
トランス(+)ドルゾラミド塩酸塩 < 0.5%
シス異性体 <0.1%。
Claims (35)
- 請求項1に記載の方法であって、前記酸化剤は、過安息香酸、m−クロロ過安息香酸、過酢酸、ペルオキシトリフルオロ酢酸、ペルオキシ硫酸、過ホウ酸、過ギ酸、過マレイン酸およびペルオキシジクロロマレイン酸からなる群より選択される過酸である方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記酸化剤は過酸化水素である方法。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法であって、前記酸化はタングステン酸またはタングステン酸の塩により触媒される方法。
- 請求項4に記載の方法であって、前記酸化はタングステン酸ナトリウムにより触媒される方法。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法であって、前記酸化は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、tert-ブタノール、酢酸、硫酸、水、トリフルオロ酢酸、クロロホルムおよびそれらの混合物からなる群より選択される溶媒の存在下で行われる方法。
- 請求項6に記載の方法であって、前記溶媒は、水、酢酸エチルまたはそれらの混合物である方法。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法であって、過剰量の過酸が酸化終了後の反応系に存在し、前記過剰量の過酸は、亜硫酸ナトリウムまたは二酸化マンガンの溶液中で反応系を失活させることにより分解する方法。
- 請求項9に記載の方法であって、前記酸は硫酸である方法。
- 請求項10に記載の方法であって、前記変換において15モル当量未満の硫酸が使用される方法。
- 請求項9〜11のいずれか1項に記載の方法であって、前記変換の完了後に過剰量の硫酸が反応系に存在し、該過剰量の硫酸はアンモニアガスを通すことにより中和される方法。
- 請求項9〜12のいずれか1項に記載の方法であって、式(ix-a)のアセトアミドスルホンは、溶媒の濃縮、ろ過および水によるクエンチングにより単離される方法。
- 請求項13に記載の方法であって、前記単離は炭酸水素ナトリウム洗浄を含まない方法。
- 請求項9〜14のいずれか1項に記載の方法であって、前記式(viii)のヒドロキシスルホンは請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法により調製される方法。
- 請求項16に記載の方法であって、前記還元剤はNaBH4/BF3(Et2)Oである方法。
- ドルゾラミドのトランス異性体とドルゾラミドのシス異性体の混合物からドルゾラミドのシス異性体およびトランス異性体を分離する方法であって、異性体の混合物をカルボン酸と反応させることを含んでなる方法。
- 請求項18に記載の方法であって、前記カルボン酸は、フマル酸、安息香酸、酢酸、サリチル酸、およびp−ヒドロキシ安息香酸からなる群より選択される方法。
- 請求項19に記載の方法であって、前記カルボン酸はサリチル酸またはp−ヒドロキシ安息香酸である方法。
- 請求項20に記載の方法であって、前記カルボン酸はサリチル酸である方法。
- 請求項21に記載の方法であって、サリチル酸との反応後における反応混合物中のトランス異性体の含量は少なくとも99%である方法。
- 請求項18〜22のいずれか1項に記載の方法であって、前記カルボン酸との反応は、ケトン、エステル、アルコール、脂肪族炭化水素もしくは芳香族炭化水素、またはそれらの混合物から選択される有機溶媒の存在下で行われる方法。
- 請求項23に記載の方法であって、前記溶媒は、ケトン、エステルまたはそれらの混合物である方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記溶媒は、酢酸エチル、アセトン、またはそれらの混合物である方法。
- 請求項18〜24のいずれか1項に記載の方法であって、前記トランスドルゾラミド酸塩はトランス−(±)−ドルゾラミド塩基に変換される方法。
- 請求項26に記載の方法であって、前記トランス−(±)−ドルゾラミド塩基はキラル分離剤の存在下で分離される方法。
- 請求項27に記載の方法であって、前記キラル分離剤はジ−p−トルオイル−酒石酸である方法。
- 請求項27または28に記載の方法であって、前記分離は、極性のプロトン性もしくは非プロトン性溶媒または非極性溶媒またはそれらの混合物から選択される溶媒中で行われる方法。
- 請求項29に記載の方法であって、前記溶媒は極性のプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合物である方法。
- 請求項30に記載の方法であって、前記溶媒は2−プロパノールとアセトニトリルの混合物である方法。
- 請求項27〜31のいずれか1項に記載の方法であって、前記ドルゾラミドの塩は、ドルゾラミドの塩酸塩に変換される方法。
- 請求項32に記載の方法であって、前記ドルゾラミドの塩は、ドルゾラミドの遊離塩基を単離することにより、またはドルゾラミドの遊離塩基を単離することなく、ドルゾラミドの塩酸塩に変換される方法。
- 請求項18〜25のいずれか1項に記載の方法であって、ドルゾラミドのトランス異性体とドルゾラミドのシス異性体の混合物は請求項16または17に記載の方法により製造される方法。
- 実質的に実施例に記載されている方法。
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- 2009-11-03 ZA ZA2009/07695A patent/ZA200907695B/en unknown
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