JP6084967B2

JP6084967B2 - セピアプテリン及びテトラヒドロラクトイルプテリンの製造法

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Publication number: JP6084967B2
Application number: JP2014514717A
Authority: JP
Inventors: 博吉野; 太一薦田; 祐一城; 俊一村田; 静昭村田; 黒田　康弘; 康弘黒田
Original assignee: Shiratori Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shiratori Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-05-07
Filing date: 2013-05-07
Publication date: 2017-02-22
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Description

本発明は、医薬として有用なセピアプテリン、ラクトイルプテリン及びテトラヒドロラクトイルプテリンの製造法に関する。

テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４、サプロプテリン）は、血管内皮型の一酸化窒素生成酵素（ＮＯＳ）による一酸化窒素の生産をコントロールしていることから、ＮＯＳから生産される一酸化窒素が関与する種々の疾患、例えばパーキンソン病、脳虚血、クモ膜下出血後攣縮、虚血再灌流障害などの脳血管障害や、心筋炎、冠攣縮、心肥大、動脈硬化、高血圧、血栓、感染症、エンドトキシンショック、肝硬変、肥厚性幽門狭窄症、胃粘膜障害、肺高血圧症、腎障害、インポテンツ、血糖低下作用等の治療、改善に有効と考えられる。

また、ＢＨ４は、セロトニン、ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリンなど脳内の神経伝達物質の生合成経路において重要な役割を果たしており、細胞内でＢＨ４の欠損が起こると、中枢性精神障害（フェニルケトン尿症、うつ、過食症、自閉症、意識集中障害、認知障害など）や中枢性運動障害（筋緊張、硬直、振戦など）といった脳機能障害を引き起こすことが示唆されている。しかしながらＢＨ４の末梢投与では、ＢＨ４が血液脳関門でブロックされ脳神経細胞まで到達できないためこれらの症状の改善はみられない。

最近、セピアプテリンがＢＨ４に比べて血液脳関門を通過しやすく、組織に入りやすいことが発見された。セピアプテリンを末梢から投与すれば血液脳関門を通過し、脳内においてＢＨ４に変化して脳内ＢＨ４が増加すること、及びセピアプテリンの投与が脳機能障害予防治療薬として有用であることが報告された（特許文献１）。

ＢＨ４は多様な生理活性を有しているが、非常に水溶性が高く、投与したＢＨ４の大半はすぐに尿へ排出されてしまう性質がある。そのため細胞内に取り込まれやすいセピアプテリンの方がＢＨ４よりも生物学的利用率が高いと考えられる。また、天然物であるセピアプテリンやその類似体であるラクトイルプテリン、テトラヒドロラクトイルプテリンは安全性が高く、そして種々の活性が期待できる。

セピアプテリンの合成法としては、７，８−ジヒドロプテリンとα−ケト−β−ヒドロキシ酪酸とを塩化亜鉛の存在下に反応させる方法（非特許文献１）、及びＢＨ４を６日間空気酸化する方法（非特許文献２）が知られている。
ラクトイルプテリンの合成法としては、セピアプテリンを酸化することにより得られることが知られている（非特許文献３、４）。

国際公開第２０１１／１３２４３５号

日本化学会誌，206-208(1972) Helvetica Chimica Acta, 61(7), 2731(1978) Zoological Magazine 86, 29(1977) Biochemical genetics 17, 351(1979)

しかしながら、非特許文献１記載の方法では、痕跡量のセピアプテリンしか生成せず、安定な供給方法とはなり得ない。また、非特許文献２の方法では、原料として非常に高価なＢＨ４を用いており、これも工業的に安定供給できる方法とはなり得ない。また、非特許文献２の方法は反応時間が長く、ＢＨ４が酸化されたビオプテリン、側鎖のβ位の水酸基が脱離したデオキシセピアプテリン等の副生成物も多く生成してしまうという問題もある。また、非特許文献３及び４のラクトイルプテリンの合成法では、工業的に入手が困難なセピアプテリンを原料としており、また収率も低く、安定供給方法とはなり得ない。
従って、本発明の課題は、医薬として有用であることが最近発見されたセピアプテリン、ラクトイルプテリン及びテトラヒドロラクトイルプテリンを安定して供給可能な新規製造法を提供することにある。

そこで本発明者は、入手可能な原料を用いたセピアプテリン、ラクトイルプテリン及びテトラヒドロラクトイルプテリンの合成法を検討してきたところ、下記式（１）の化合物又は式（７）の化合物を出発原料として用いれば、セピアプテリン、ラクトイルプテリン及びテトラヒドロラクトイルプテリンが収率良く得られ、これらの化合物を初めて医薬として安定供給可能になることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、以下の〔１〕〜〔３２〕に関する。
〔１〕式（２）

で表されるラクトイルプテリン又はその塩を還元することを特徴とする式（３）

で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
〔２〕還元反応が、亜硫酸塩、次亜硫酸塩若しくはチオ硫酸塩による還元、又は塩基性条件下の接触還元である〔１〕記載の製造法。
〔３〕式（４）

で表されるテトラヒドロラクトイルプテリン又はその塩を酸化することを特徴とする式（３）

で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
〔４〕酸化反応が、過酸による酸化、又は中性若しくは塩基性条件下の空気酸化である〔３〕記載の製造法。
〔５〕式（２）

で表されるラクトイルプテリン又はその塩を還元することを特徴とする式（４）

で表されるテトラヒドロラクトイルプテリン又はその塩の製造法。
〔６〕還元反応が、ＢＨ₃系還元剤による還元、又は塩基性条件下の接触還元である〔５〕記載の製造法。
〔７〕還元反応が、酸性条件下、ＢＨ₃系還元剤による還元、又は塩基性条件下の接触還元である〔５〕記載の製造法。
〔８〕式（２）

で表されるラクトイルプテリン又はその塩を還元して式（４）

で表されるテトラヒドロラクトイルプテリン又はその塩を得、次いで当該化合物（４）を酸化することを特徴とする式（３）

で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
〔９〕還元反応が、ＢＨ₃系還元剤による還元、又は塩基性条件下の接触還元であり、酸化反応が過酸による酸化、又は中性若しくは塩基性条件下の空気酸化である〔８〕記載の製造法。
〔10〕還元反応が、酸性条件下、ＢＨ₃系還元剤による還元、又は塩基性条件下の接触還元である〔９〕記載の製造法。
〔11〕式（５）

（式中、Ｒ^a及びＲ^bは同一又は異なる保護基を示し、Ｒ^c及びＲ^dは水素原子又保護基を示す。）
で表される化合物を脱保護することを特徴とする、式（３）

で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
〔12〕脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護である〔１１〕記載の製造法。
〔13〕式（８）

（式中、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なる保護基を示し、Ｒ⁶は水素原子又は保護基を示す。）
で表される化合物を酸化して式（５−１）

（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は前記と同じ。）
で表される化合物を得、次いで得られた化合物を脱保護することを特徴とする式（３）

で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
〔14〕酸化反応が、過酸による酸化、又は中性若しくは塩基性条件下の空気酸化であり、脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護である〔１３〕記載の製造法。
〔15〕式（７）

（式中、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なる保護基を示し、Ｒ⁶は水素原子又は保護基を示す。）
で表される化合物を還元して式（５−１）

で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
〔16〕還元反応が、亜硫酸塩、次亜硫酸塩若しくはチオ硫酸塩による還元、又は塩基性条件下の接触還元であり、脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解あるいはフッ素アニオンによる脱保護である〔１５〕記載の製造法。
〔17〕式（７）

（式中、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なる保護基を示し、Ｒ⁶は水素原子又は保護基を示す。）
で表される化合物を還元して式（８）

（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は前記と同じ。）
で表される化合物を得、当該化合物（８）を酸化して式（５−１）

で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
〔18〕還元反応が、亜硫酸塩、次亜硫酸塩若しくはチオ硫酸塩による還元、又は塩基性条件下の接触還元であり、酸化反応が、過酸による酸化、又は中性若しくは塩基性条件下の空気酸化であり、脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護である〔１７〕記載の製造法。
〔19〕式（１）

（式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なる保護基を示す。）
で表される化合物を還元して式（５−２）

（式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じ。）
で表される化合物を得、当該化合物（５−２）を脱保護することを特徴とする、式（３）

で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
〔20〕還元反応が、亜硫酸塩、次亜硫酸塩若しくはチオ硫酸塩による還元、又は塩基性条件下での接触還元であり、脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護である〔１９〕記載の製造法。
〔21〕式（８）

（式中、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なる保護基を示し、Ｒ⁶は水素原子又は保護基を示す。）
で表される化合物を脱保護して式（４）

で表されるテトラヒドロラクトイルプテリンを得、当該化合物（４）を酸化することを特徴とする式（３）

で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
〔22〕脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護であり、酸化反応が、過酸による酸化、又は中性若しくは塩基性条件下の空気酸化である〔２１〕記載の製造法。
〔23〕式（７）

（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は前記と同じ。）
で表される化合物を得、当該化合物（８）を脱保護して式（４）

で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
〔24〕還元反応が、亜硫酸塩、次亜硫酸塩若しくはチオ硫酸塩による還元、又は塩基性条件下での接触還元であり、脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護であり、酸化反応が過酸による酸化、又は中性若しくは塩基性条件下の空気酸化である〔２３〕記載の製造法。
〔25〕式（１）

（式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なる保護基を示す。）
で表される化合物を脱保護して式（２）

で表されるラクトイルプテリンを得、当該化合物（２）を還元することを特徴とする式（３）

で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
〔26〕脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護であり、還元反応が、亜硫酸塩、次亜硫酸塩若しくはチオ硫酸塩による還元、又は塩基性条件下での接触還元である〔２５〕記載の製造法。
〔27〕式（１）

（式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なる保護基を示す。）
で表される化合物を脱保護することを特徴とする式（２）

で表されるラクトイルプテリン又はその塩の製造法。
〔28〕脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護である〔２７〕記載の製造法。
〔29〕式（８）

（式中、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なる保護基を示し、Ｒ⁶は水素原子又は保護基を示す。）
で表される化合物を脱保護することを特徴とする、式（４）

で表されるテトラヒドロラクトイルプテリン又はその塩の製造法。
〔30〕脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護である〔２９〕記載の製造法。
〔31〕式（７）

（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は前記と同じ。）
で表される化合物を得、当該化合物（８）を脱保護することを特徴とする、式（４）

で表されるテトラヒドロラクトイルプテリン又はその塩の製造法。
〔32〕還元反応が、亜硫酸塩、次亜硫酸塩若しくはチオ硫酸塩による還元、又は塩基性条件下での接触還元であり、脱保護反応が、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の加水分解又は加溶媒分解、あるいはフッ素アニオンによる脱保護である〔３１〕記載の製造法。

本発明によれば、医薬として有用なセピアプテリン、ラクトイルプテリン及びテトラヒドロラクトイルプテリンを入手容易な原料から、収率良く製造できる。

本発明方法を反応式で示せば次のとおりである。

（上記反応式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は前記と同じ。）

前記式（５）の化合物は、上記反応式中の式（５−１）の化合物及び式（５−２）の化合物を併せて示したものである。従って、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^C及びＲ^dは、式（５−１）及び式（５−２）中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶を併せたものである。

式（７）の化合物は、式（１）の化合物から得ることもできる。また、式（７）の化合物は、式（２）の化合物から直接得ることもできる。

上記反応式中の化合物は、水酸基の立体配置によりＳ−体、Ｒ−体及びＳＲ体が含まれる。また、式（４）のテトラヒドロラクトイルプテリンの異性体は以下のものが含まれる。

Ｒ¹〜Ｒ⁶で示される保護基としては、加水分解、加溶媒分解、フッ素アニオンによる脱保護などにより脱離する保護基が好ましい。

保護基としては、アルコキシアルキル基、アルキル基、アシル基、シリル基、アルコキシカルボニル基、トリチル基等が挙げられる。

アルコキシアルキル基としては、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル基が挙げられ、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基等が好ましい。アルキル基としては、Ｃ₃−Ｃ₈の直鎖、分岐状又は環状のアルキル基が挙げられ、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好ましい。アシル基としては、ホルミル基、Ｃ₁−Ｃ₁₂の直鎖状、分岐状又は環状のアルキルカルボニル基、Ｃ₆−Ｃ₁₄のアリールカルボニル基等が挙げられ、アセチル基、ベンゾイル基等が好ましい。シリル基としてはトリＣ₁−Ｃ₆アルキルシリル基、アルキルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基等が挙げられ、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリフェニルメチル基等が好ましい。アルコキシカルボニル基としては、Ｃ₁−Ｃ₁₄アルコキシカルボニル基が挙げられ、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。

Ｒ¹〜Ｒ⁶の保護基は、同一でもよく、それぞれ異なっていてもよい。
これらの保護基のうち、Ｒ¹、Ｒ⁴としては、アルコキシアルキル基、アルキル基、アシル基、シリル基、アルコキシカルボニル基、トリチル基等が挙げられるが、副生成物抑制の点から、中性、又は弱塩基〜酸性条件下で脱離する保護基であるアルコキシアルキル基、分岐又は環状アルキル基、アシル基、シリル基、アルコキシカルボニル基、トリチル基が好ましく、酸性条件下で脱離する保護基であるアルコキシアルキル基、分岐又は環状アルキル基、シリル基、アルコキシカルボニル基、トリチル基がより好ましい。Ｒ²、Ｒ³としては、アルコキシアルキル基、アルキル基、アシル基、シリル基、アルコキシカルボニル基、トリチル基等が挙げられるが、副生成物抑制の点から、中性、又は弱塩基〜酸性条件下で脱離する保護基であるアルコキシアルキル基、分岐又は環状アルキル基、アシル基、シリル基、アルコキシカルボニル基、トリチル基が好ましく、酸性条件下で脱離する保護基であるアルコキシアルキル基、分岐又は環状アルキル基、シリル基、アルコキシカルボニル基、トリチル基がより好ましい。Ｒ⁵、Ｒ⁶としては、アルコキシアルキル基、アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、トリチル基等が挙げられるが、副生成物抑制の点から、中性、又は弱塩基〜酸性条件下で脱離する保護基であるアルコキシアルキル基、分岐又は環状アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、トリチル基が好ましく、酸性条件下で脱離する保護基であるアルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、トリチル基がより好ましい。

原料である式（１）の化合物は、例えば次の反応式のように、本発明者が先に出願した特開２０１１−１１９７６号公報及びHeterocycles 71(4), 911(2007)に記載の方法によって製造することができる。

（式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じ。）

すなわち、ｐＫａが４．５以下の酸の存在下、極性溶媒中でエポキシアルデヒド化合物（Ａ）と式（Ｂ）の化合物を結合させて式（Ｃ）の化合物を得、これをヨウ素及び／又は過酸化水素を用いて酸化して式（Ｄ）の化合物とし、次いでこれを過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム及び４−メチルモルホリンＮ−オキシドを反応させることにより酸化して式（１）の化合物を得ることができる。なお、光学活性エポキシアルデヒド化合物（Ａ）は、例えばTetrahedron Letters 7847 (2004)に記載の方法により製造できる。また、Ｒ−乳酸誘導体を原料に用いることにより４位(保護された水酸基)の立体配置が異なる化合物（Ａ）が製造できるため、本発明では立体配置の異なるセピアプテリン、ラクトイルプテリン及びテトラヒドロラクトイルプテリンを作り分けることができる。

以下に、上記反応式の各工程（ａ）〜（ｍ）について説明する。

〔工程（ａ）及び工程（ｆ）〕
この工程は、式（１）又は（５−２）の化合物の脱保護を行う工程である。脱保護は保護基に合わせて加水分解、加溶媒分解、フッ素アニオンによる脱保護など適宜選択することができる。副生成物抑制の点から加水分解及び加溶媒分解は弱塩基性、中性又は酸性条件下での実施が好ましく、酸性条件下での実施がより好ましい。より詳細には、加水分解及び加溶媒分解は、ｐＫａ１２以下の塩基又は酸の存在下の実施が好ましく、ｐＫａ７以下の酸の存在下の実施がより好ましい。

加水分解又は加溶媒分解反応は、常法に従い、水、低級アルコール、ジメトキシエタン、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、トルエン、酢酸等の溶媒又は混液中、０℃〜還流温度で行うことができ、０．５時間〜４８時間行うことが好ましい。低級アルコールとしては、Ｃ₁−Ｃ₄アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等が用いられる。用いる水、低級アルコール等の溶媒の量は、前記原料化合物の一部を溶解できる量であればよく、式（１）又は（５−２）の化合物１質量部に対して０．１〜１０００質量部、さらに０．１〜５０質量部が好ましい。

フッ素アニオンによる脱保護反応としては、常法に従い、フッ化水素酸やフッ化水素酸ピリジン錯体等のフッ化水素酸や、テトラブチルアンモニウムフロリドのようなフッ素アンモニウム塩を用いて行う方法が挙げられる。水、低級アルコール、ジメトキシエタン、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、トルエン、酢酸等の溶媒又は混液中、０℃〜還流温度で行うことができ、０．５時間〜４８時間行うことが好ましい。

加水分解及び加溶媒分解の添加剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、t-ブトキシカリウム、リン酸カリウム、アンモニア水等の無機塩基、イミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、テトラメチルアンモニウムヒドリド、アニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基、塩酸、硫酸、硝酸、亜硝酸、塩素酸、過塩素酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、シュウ酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられるが、副生成物抑制の点から、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム、アンモニア水、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のｐＫａ１２以下の塩基又は酸の添加が好ましく、ｐＫａ７以下の酸の添加がより好ましい。これらの酸及び塩基は１種でも２種以上を組み合わせて用いてもよい。
このうち、無機酸が好ましく、特に塩酸が好ましい。具体的には、添加剤を、式（１）又は（５−２）の化合物１質量部に対して０．１〜１００質量部添加するのが好ましく、０．１〜５０質量部添加するのがより好ましい。

工程（ａ）及び工程（ｆ）において、保護基であるＲ¹、Ｒ²が異なる場合には、それぞれの保護基に適した脱保護を行うことができる。当該脱保護は段階的に行うこともでき、同時に行うこともできる。

〔工程（ｂ）及び工程（ｅ）〕
この工程は、式（１）又は（２）の化合物を還元して式（５−２）又は（３）の化合物を得る工程である。この反応は、プテリン骨格の７，８位の二重結合のみを選択的に還元する反応である。

この還元反応は、還元剤による還元、又は接触還元（触媒存在下の水素化反応）により行われる。還元剤としては、亜硫酸塩、次亜硫酸塩、チオ硫酸塩、ヒドリド還元剤及び還元性金属から選ばれる還元剤が挙げられる。亜硫酸塩としては、亜硫酸ナトリウム（Ｎａ₂ＳＯ₃）、亜硫酸カリウム（Ｋ₂ＳＯ₃）等が挙げられる。次亜硫酸塩としては、次亜硫酸ナトリウム（Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₄）、次亜硫酸カリウム（Ｋ₂Ｓ₂Ｏ₄）等が挙げられる。チオ硫酸塩としては、チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃）、チオ硫酸カリウム（Ｋ₂Ｓ₂Ｏ₃）等が挙げられる。ヒドリド還元剤としては、ＮａＢＨ₄、ＮａＢＨ₃ＣＮ、ＮａＢ（ＯＡｃ）_1-3Ｈｘ、ＮａＢ（ＯＭｅ）_1-3Ｈｘ、ＬｉＢＨ₄、ＬｉＢＨ（Ｅｔ）₃、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ、Ｋ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ、ＬｉＡｌＨ₄等（ｘは１〜３の数を示す）が挙げられる。還元性金属としては、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｈｇ、Ａｌ、Ｍｇなどが挙げられる。これらの還元剤のうち、亜硫酸塩、次亜硫酸塩、チオ硫酸塩がより好ましい。

還元剤を用いる還元反応は、水、メタノール、エタノール、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、酢酸等の溶媒中、式（１）又は（２）の化合物１モルに対して０．５〜２０モルの還元剤を添加し、０．５時間〜２４時間、０℃〜１００℃で反応を行えばよい。

接触還元（触媒存在下の水素化反応）に用いられる触媒としては、Ｐｄ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｔ、Ｎｉ、Ｃｕなどが挙げられるが、Ｐｄ、Ｐｔがより好ましい。これらの金属は、炭素等の担体に担持されていてもよい。またＰｄＯやＰｄ（ＯＨ）₂、エチレンジアミンのような窒素化合物、Ｐｈ_２Ｓのような硫黄化合物等で被毒された金属も用いられる。

接触還元（触媒存在下の水素化反応）は、水、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、トルエン、酢酸等の溶媒中で行うことができ、式（１）に対してはアルコール類、ＴＨＦ、酢酸エチル、トルエンが好ましく、式（２）に対しては水、アルコール類、ジメチルホルムアミドが好ましい。触媒は化合物１質量部に対して０．０１〜５質量部の触媒を、好ましくは０．１〜２質量部用いて行えばよい。水素圧は常圧〜１０ＭＰa、好ましくは常圧〜０．５ＭＰaであり、反応温度は０〜８０℃、好ましくは２０〜５０℃で行えばよい。反応時間は１〜７２時間、好ましくは１〜２４時間行えばよい。

また、この接触還元（触媒存在下の水素化反応）においては、塩基を添加して塩基性条件下で行うのが、反応の選択性、目的物の収率の点で好ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、t-ブトキシカリウム、リン酸カリウム、アンモニア水等の無機塩基又は、イミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、テトラメチルアンモニウムヒドリド、アニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基が挙げられるが、副生成物抑制の点から、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム、アンモニア水等のｐＫａ８〜１２の無機塩基又は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、アンモニア水等のｐＫａ８〜１２の有機塩基の添加が好ましく、アンモニア水又は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のｐＫａ８〜１２の有機塩基の添加がより好ましい。これらの塩基は単独でも２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの塩基の使用量は、式（１）又は（２）の化合物１モルに対して０．１〜１５０モルが好ましく、１〜５０モルがより好ましい。

これらの還元反応のうち、反応収率、副生成物抑制の点から亜硫酸塩、次亜硫酸塩、チオ硫酸塩の使用、接触還元（触媒存在下の水素化反応）がより好ましい。

〔工程（ｃ）〕
この工程は、式（２）のラクトイルプテリンを無保護のまま還元してテトラヒドロラクトイルプテリン（４）又はその塩を製造する工程である。

この還元反応は、テトラヒドロラクトイルプテリン（４）を選択的に得る点から、ＢＨ₃系還元剤による還元、又は塩基性条件下の接触還元が好ましい。ＢＨ₃系還元剤を用いる還元、又は塩基性条件下の接触還元を行えば、プテリジン環の還元が優先し、ラクトイル基のカルボニル基の還元反応を抑制できる。また、ラクトイル基のβ位の水酸基の脱離が生じない。ＢＨ₃系還元剤としては、Ｂ_２Ｈ_６、ＴＨＦ−ＢＨ_３、ＮＨ_３−ＢＨ_３、Ｅｔ_３−ＮＢＨ_３、ＤＥＡ−ＢＨ_３、ＤＩＥＡ−ＢＨ_３、ＳＭｅ_２−ＢＨ_３、ＰＰｈ_３−ＢＨ_３、Ｐｙ−ＢＨ₃、Ｐｉｃ−ＢＨ₃、Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ−ＢＨ_３等が挙げられるが、Ｐｙ−ＢＨ₃、Ｐｉｃ−ＢＨ₃、Ｅｔ₃Ｎ−ＢＨ₃等のアミン系化合物−ＢＨ₃が特に好ましい。

このＢＨ₃系還元剤を用いた還元反応は、酸性条件で行うのが好ましい。酸としては塩酸、硫酸、硝酸、亜硝酸、塩素酸、過塩素酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、シュウ酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられるが、塩酸やｐ−トルエンスルホン酸等のｐＫａ７以下の酸の存在下で行うのがより好ましく、入手容易性等の観点から塩酸の存在下で行うことがより好ましい。反応は、水、メタノール、エタノール等のアルコール、テトラヒドロフラン等の溶媒中で行うことができ、水、メタノール、エタノール等のアルコール、又はこれらの混合溶媒中がより好ましい。また反応は、−２０〜８０℃で、より好ましくは−２０〜１０℃で、０．５〜２４時間行えばよい。

塩基性条件下の接触還元は、前記工程（ｂ）及び工程（ｅ）の接触還元と同様の条件で行うのが好ましい。すなわち、用いる接触、反応溶媒、反応温度、反応時間も前記工程（ｂ）及び工程（ｅ）の場合と同様である。また、塩基性条件とする手段も前記工程（ｂ）及び工程（ｅ）と同様である。

〔工程（ｄ）〕
この工程は、式（４）の化合物を酸化してセピアプテリン（３）を得る工程である。
酸化反応としては、酸化剤による酸化、又は酸素酸化により行われる。酸化剤としてはクロム酸、マンガン化合物等の金属を用いた酸化、ＤＭＳＯ、キノン、アセトン、超原子価ヨウ素化合物、ＴＥＭＰＯ等の有機化合物を用いた酸化、過酸化水素、過酢酸、過安息香酸等の過酸を用いた酸化が挙げられる。酸素酸化は空気、酸素、オゾン等による酸素酸化が挙げられ、Ｐｄ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｔ、Ｎｉ、Ｃｕ等の触媒を添加して行っても良い。これら酸化反応としては過酸を用いた酸化、又は空気を用いた酸素酸化が好ましく、過酸を用いた酸化、又は中性若しくは塩基性条件下の空気を用いた酸素酸化がより好ましい。

空気を用いた酸素酸化は、中性又は塩基性条件で行うのが好ましい。中性で行う場合は、水、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル等の溶媒中、好ましくは水、アルコール等の溶媒中、空気中で１〜７２時間撹拌すればよい。また、塩基性条件で行う場合は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、t-ブトキシカリウム、リン酸カリウム、アンモニア水等の無機塩基又は、イミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、テトラメチルアンモニウムヒドリド、アニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基を添加すればよい。

過酸を用いた酸化は、過酸化水素、過酢酸、過安息香酸等の過酸が挙げられるが、過酸化水素がより好ましい。過酸の使用量は、式（４）の化合物１モルに対して、０．５〜３モルが好ましく、０．９〜１．１モルがより好ましい。反応は、水、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、酢酸等の溶媒中、好ましくは水、アルコール等の溶媒中で行うことができ、反応温度は−１５℃〜６０℃、好ましくは−１５℃〜１０℃で行い、反応時間は１〜２４時間行えばよい。

〔工程（ｇ）〕
この工程は、式（２）の化合物にＲ³Ｘ（Ｘは脱離基を示し、Ｒ³は前記と同じ）を反応させて、式（６）の化合物を得る工程である。

保護基を導入するためのＲ³Ｘとしては、例えば前記の保護基のＲ³のハロゲン化物、酸無水物を用いることができる。Ｒ³Ｘにおける脱離基としては、ハロゲン原子、酸無水物残基等が挙げられる。

式（２）の化合物とＲ³Ｘとの反応は、中性条件下又は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、t-ブトキシカリウム、リン酸カリウム、アンモニア水等の無機塩基、イミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、テトラメチルアンモニウムヒドリド、アニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基の存在下で行うことが好ましく、副生成物抑制の点から、中性条件下又は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム、アンモニア水、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のｐＫａ８〜１２の塩基の存在下で行うことがより好ましい。これらの塩基は単独でも２種以上を組み合わせて用いてもよい。塩基の使用量は、式（２）の化合物１モルに対して０．０１〜１０モルが好ましく、０．０５〜３モルがより好ましい。Ｒ³Ｘの使用量は式（２）の化合物１モルに対して１〜１０モルが好ましく、１〜５モルがより好ましい。

反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、ＨＭＰＡ等の極性溶媒中で、０℃〜還流温度で３０分〜５時間行えばよい。

〔工程（ｈ）〕
この工程は、式（６）の化合物にＲ⁴Ｘ、Ｒ⁵Ｘ、Ｒ⁶Ｘ（Ｒ⁴及びＸは前記と同じ）を反応させて、式（７）の化合物を得る工程である。

保護基を導入するためのＲ⁴Ｘ、Ｒ⁵Ｘ、Ｒ⁶Ｘとしては、例えば前記の保護基Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶のハロゲン化物、酸無水物を用いることができる。

式（６）の化合物とＲ⁴Ｘ、Ｒ⁵Ｘ、Ｒ⁶Ｘとの反応は、中性条件下又は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、t-ブトキシカリウム、リン酸カリウム、アンモニア水等の無機塩基、イミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、テトラメチルアンモニウムヒドリド、アニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基の存在下で行うことが好ましく、副生成物抑制の点から、中性条件下又は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム、アンモニア水、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のｐＫａ８〜１２の塩基の存在下で行うことがより好ましい。これらの塩基は単独でも２種以上を組み合わせて用いてもよい。塩基の使用量は、式（６）の化合物１モルに対して０．０１〜１０モルが好ましく、０．０５〜５モルがより好ましい。Ｒ⁴Ｘ、Ｒ⁵Ｘ及びＲ⁶Ｘの使用量は式（６）の化合物１モルに対して１〜１０モルが好ましく、２〜５モルがより好ましい。

工程（ｇ）は、Ｒ⁴Ｘ、Ｒ⁵Ｘ及びＲ⁶Ｘが同一の場合には、一段階の反応でよいが、Ｒ⁴Ｘ、Ｒ⁵Ｘ及びＲ⁶Ｘがそれぞれ異なる場合には２段階又は３段階の反応とすればよい。

〔工程（ｇ）及び工程（ｈ）の直接反応〕
式（７）の化合物は、式（２）の化合物の水酸基、ケトン基及びアミノ基の全てを、同一の保護基で同時に保護することによっても製造することができる。また、式（７）の化合物は、式（１）の化合物にＲ⁵Ｘ、Ｒ⁶Ｘを反応させることによっても製造することができる。
これらの保護基導入反応は、工程（ｇ）及び工程（ｈ）と同様の条件で行うことができる。

〔工程（ｊ）〕
この工程は、式（７）の化合物を還元して式（８）の化合物を得る工程である。

この還元反応は、工程（ｂ）及び工程（ｅ）と同様に行うことができる。還元反応は前記工程（ｂ）及び工程（ｅ）と同様に接触還元（触媒存在下の水素化反応）が好ましく、塩基を添加して塩基性条件下の接触還元がより好ましい。また、収率及び副生成物抑制の観点からＲ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は保護されている方が好ましい。

用いられる触媒としては、Ｐｄ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｔ、Ｎｉ、Ｃｕなどが挙げられるが、Ｐｄ、Ｐｔがより好ましい。これらの金属は、炭素等の担体に担持されていてもよい。またＰｄＯやＰｄ（ＯＨ）₂、エチレンジアミンのような窒素化合物、Ｐｈ₂Ｓのような硫黄化合物等で被毒された金属も用いられる。

接触還元（触媒存在下の水素化反応）は、水、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、トルエン酢酸等の溶媒中で行うことができ、アルコール類、ＴＨＦ、酢酸エチル、トルエンが好ましく、酢酸エチルがより好ましい。触媒は化合物１質量部に対して０．０１〜５質量部の触媒を、好ましくは０．１〜２質量部用いて行えばよい。水素圧は常圧〜１０ＭＰａ、好ましくは常圧〜０．５ＭＰａ、より好ましくは常圧であり、反応温度は０〜８０℃、好ましくは２０〜５０℃で行えばよい。反応時間は１〜７２時間、好ましくは１〜２４時間行えばよい。

また、この接触還元（触媒存在下の水素化反応）においては、塩基を添加して塩基性条件下で行うのが、反応の選択性、目的物の収率の点で好ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、リン酸カリウム、アンモニア水等の無機塩基又は、イミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、テトラメチルアンモニウムヒドリド、アニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基が挙げられるが、副生成物抑制の点から、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム、アンモニア水等のｐＫａ８〜１２の無機塩基又は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、アンモニア水等のｐＫａ８〜１２の有機塩基の添加が好ましい。これらの塩基は単独でも２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの塩基の使用量は、式（７）の化合物１モルに対して１〜５０モルが好ましい。

本工程の接触還元（触媒存在下の水素化反応）において、上記のうち炭酸カリウム等の無機塩基を添加した場合、ジアステレオ選択的に反応が進行し、単一のジアステレオマー（８ａ）が得られる。また、トリエチルアミン等の有機塩基を添加した場合、（８ａ）と（８ｂ）のジアステレオ混合物が得られる。（８ａ）と（８ｂ）はクロマトグラフィーにより分離でき、それぞれ単一の（８ａ）と（８ｂ）が得られる。（８ａ）と（８ｂ）は工程（ｍ）の方法により脱保護でき、それぞれ単一のジアステレオマー（４ａ）と（４ｂ）を得ることができる。

また、工程（ｊ）では、反応終了後、速やかに反応液を酸性にすることが、副反応を防止する点で好ましい。

〔工程（ｋ）〕
この工程は、式（８）の化合物を酸化して式（５−１）の化合物を得る工程である。この反応は、プテリン骨格の５，６位のみを選択的に酸化する反応である。

酸化反応としては、酸化剤による酸化、又は酸素酸化により行われる。酸化剤としてはクロム酸、マンガン化合物等の金属を用いた酸化、ＤＭＳＯ、キノン、アセトン、超原子価ヨウ素化合物、ＴＥＭＰＯ等の有機化合物を用いた酸化、過酸化水素、過酢酸、過安息香酸等の過酸を用いた酸化が挙げられる。酸素酸化は空気、酸素、オゾン等による酸素酸化が挙げられ、Ｐｄ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｔ、Ｎｉ、Ｃｕ等の触媒を添加して行っても良い。これら酸化反応としては過酸を用いた酸化、又は酸素酸化が好ましく、空気を用いた酸素酸化がより好ましい。
酸素酸化、例えば空気酸化は、式（８）の化合物を含有する溶液を空気中で１〜７２時間撹拌すればよい。酸素酸化は、中性又は塩基性条件で行うのが好ましい。

〔工程（ｉ）〕
この工程は、式（７）の化合物を還元して直接式（５−１）の化合物を得る工程である。
この還元反応は、工程（ｂ）及び工程（ｅ）と同様に行うことができる。還元反応は前記工程（ｂ）及び工程（ｅ）と同様に接触還元（触媒存在下の水素化反応）が好ましく、塩基を添加して塩基性条件下の接触還元がより好ましい。また、収率及び副生成物抑制の観点からＲ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は保護されている方が好ましい。

〔工程（ｍ）〕
この工程は、式（８）の化合物を脱保護して式（４）の化合物（テトラヒドロラクトイルプテリン）を得る工程である。
この工程は、工程（ａ）及び工程（ｆ）と同様にして行うことができる。

〔工程（ｌ）〕
この工程は、式（５−１）の化合物を脱保護してセピアプテリン（３）を得る工程である。
この工程は、工程（ａ）、工程（ｆ）及び工程（ｍ）と同様にして行うことができる。

また、式（４）の化合物は、優先晶析法によりジアステレオマー（４ａ）と（４ｂ）を分離することができる。例えば（４ａ）と（４ｂ）の混合物は水や塩酸等の水溶液中で撹拌、又はメタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール系溶媒やアセトン、アセトニトリル等の有機溶媒中に水や塩酸等の水溶液を添加し、撹拌、ろ過することで結晶から（４ａ）を、ろ液から（４ｂ）をそれぞれ得ることができる。

また、セピアプテリン、ラクトイルプテリン又はテトラヒドロラクトイルプテリンは、酸付加塩とすることができる。用いられる酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸等が挙げられる。酸付加塩とするには、セピアプテリン、ラクトイルプテリン又はテトラヒドロラクトイルプテリンを水やアルコール等の溶媒中で酸を添加すればよい。

反応混合液から目的とするセピアプテリン、ラクトイルプテリン、テトラヒドロラクトイルプテリン又はそれらの塩を単離するには、析出した結晶をろ取すればよく、各種クロマトグラフィー、再結晶等を行うことも可能である。

次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。

参考例１（化合物（１）の合成）

アルゴン雰囲気、ＭＳ−４Ａ存在下、アセトニトリル中、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムと４−メチルモルホリンＮ−オキシド、化合物（Ｄ）を加えて６０℃で攪拌した。１時間後、Ｃｅｌｉｔｅ^TM５４５でろ過した後、１０％塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、トルエンでデカンテーションして化合物（１）を得た。

実施例１
Ｓ−ラクトイルプテリン（２）の合成

１−（２−アミノ−４−シクロヘキシルオキシプテリジン−６−イル）−２Ｓ−メトキシメトキシプロパン−１−オン（化合物（１））２４．７ｇ（６８．２ｍｍｏｌ）にメタノール５０ｍＬ、３ｍｏｌ／Ｌ塩酸２５０ｍＬを加え、５０℃で３時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液でpH＝７とし、結晶ろ取、減圧乾燥し、Ｓ−ラクトイルプテリン１５．１ｇ（６４．２ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。
（Ｓ−ラクトイルプテリン：（２））
¹H NMR(DMSO-d₆):δ/ppm=1.32(d,3H,J=6.8Hz),5.16(br,1H),5.32(q,1H,J=6.8Hz),9.09(s,1H)

実施例２（１−（２−アミノ−４−シクロヘキシルオキシプテリジン−６−イル）−２Ｓ−ヒドロキシプロパン−１−オンの合成）

１−（２−アミノ−４−シクロヘキシルオキシプテリジン−６−イル）−２Ｓ−ｔ−ブチルジメチルシラノキシプロパン−１−オン（化合物（１））４．０ｇ（９．２７ｍｍｏｌ）にＴＨＦ４０ｍＬ、７０％テトラブチルアンモニウムフロリド６．９２ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）を加え、１０℃以下で２時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を脱水、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１−（２−アミノ−４−シクロヘキシルオキシプテリジン−６−イル）−２Ｓ−ヒドロキシプロパン−１−オン２．０９ｇ（６．５９ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。
¹H NMR(DMSO-d₆):δ/ppm=1.38(d,3H,J=6.6Hz),1.37-1.79(m,8H),1.98-1.99(m,2H),5.20(d,1H,J=6.3Hz),5.34(d.q.,1H,J=6.6Hz),5.29-5.37(m,1H),7.68(br,1H),7.82(br,1H),9.22(s,1H)

実施例３
Ｓ−ラクトイルプテリン塩酸塩の合成

Ｓ−ラクトイルプテリン５００ｍｇ（２．１３ｍｍｏｌ）に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸１．２５ｍＬ、エタノール１０ｍＬを加え、３０分間撹拌し、結晶をろ取、減圧乾燥し、Ｓ−ラクトイルプテリン塩酸塩４６５ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
（Ｓ−ラクトイルプテリン塩酸塩）
¹H NMR(DMSO-d₆):δ/ppm=1.34(d,3H,J=6.9Hz),3.91(br,3H),5.34(q,1H,J=6.9Hz),9.12(s,1H)

実施例４（２−アミノ−６−（２Ｓ−ヒドロキシプロピオニル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−プテリジン−４−オン（Ｓ−セピアプテリン）の合成）

Ｓ−ラクトイルプテリン５００ｍｇ（２．１３ｍｏｌ）にメタノール１２５ｍＬ、トリエチルアミン２．０８ｍＬ（１４．９ｍｍｏｌ）、８．４％Ｐｄ／Ｃ（Ｐｈ₂Ｓ）（５０％含水）２５０ｍｇを加え、外温４０℃、水素添加反応を３時間行った。反応終了後、反応液を室温下、空気中で１時間攪拌後、反応液から触媒をろ別、減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで分離精製しＳ−セピアプテリン２９６ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。
（Ｓ−セピアプテリン：（３））
¹H NMR(DMSO-d₆):δ/ppm=1.21(d,3H,J=6.6Hz),4.11(s,2H),4.89(d,1H,J=6.6Hz),5,10(quin.,1H,J=6.6Hz),6.81(br-s,2H),7.51(s,1H),10.26(s,1H)

実施例５
Ｓ−ラクトイルプテリン２０ｍｇ（０．０８５ｍｍｏｌ）に飽和重曹水２ｍＬ、亜ジチオン酸ナトリウム７６ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間撹拌したところ、Ｓ−セピアプテリンを混合物として与えた。

実施例６
Ｓ−ラクトイルプテリン２０ｍｇ（０．０８５ｍｍｏｌ）より飽和重曹水をホウ酸ナトリウム水溶液に変えた以外は実施例５と同様の方法で反応を行い、Ｓ−セピアプテリンを混合物として与えた。

実施例７
Ｓ−セピアプテリン塩酸塩の合成

Ｓ−セピアプテリン６２０ｍｇ（２．６１ｍｍｏｌ）に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸２．５ｍＬ、エタノール５．０ｍＬを加え、０℃で３０分間撹拌した。結晶ろ取、減圧乾燥し、Ｓ−セピアプテリン塩酸塩６５０ｍｇ（２．３８ｍｍｏｌ，収率９１％）を得た。
（Ｓ−セピアプテリン塩酸塩）
¹H NMR(DMSO-d⁶):δ/ppm=1.22(d,3H,J=6.9Hz),4.14(s,2H),4.89(d,1H,J=6.6Hz),5.11(q,1H,J=6.9Hz),7.40(br-s,4H),7.80(br-s,1H)

実施例８（２−アミノ−６−（２Ｓ−ヒドロキシプロピオニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−プテリジン−４−オン（Ｓ−テトラヒドロラクトイルプテリン）二塩酸塩の合成）

Ｓ−ラクトイルプテリン１．００ｇ（４．２５ｍｍｏｌ）にメタノール５０ｍＬ、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸５ｍＬ、ボランピリジン錯体５９３ｍｇ（６．３８ｍｍｏｌ）を加え、外温０℃で１時間撹拌した。反応終了後、アセトン５ｍＬを加え、減圧濃縮、エタノールで共沸脱水後、エタノールを加え、結晶ろ取、減圧乾燥し、Ｓ−テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩（４ａ）と（４ｂ）の混合物１．１２ｇ（３．５９ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
（６Ｓ−Ｓ−テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩：（４ａ））
¹H NMR (DMSO-d⁶): δ/ppm = 1.24 (d, 3H, J=6.9Hz), 3.45 (dd, 1H, J=7.2, 13.5Hz), 3.87 (dd, 1H, J=3.3, 13.5Hz), 4.34 (q, 1H, J=6.9Hz), 4.53 (dd, 1H, J=3.3, 7.2Hz), 7.03 (br-s, 4H), 7.67 (br-s, 1H)
（６Ｒ−Ｓ−テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩：（４ｂ））
¹H NMR (DMSO-d⁶): δ/ppm = 1.24 (d, 3H, J=6.9Hz), 3.45 (dd, 1H, J=6.9, 13.5Hz), 3.91 (dd, 1H, J=3.3, 13.5Hz), 4.31 (q, 1H, J=6.6Hz), 4.55 (dd, 1H, J=3.3, 6.9Hz), 7.12 (br-s, 3H), 7.71 (br-s, 2H)

実施例９
Ｓ−ラクトイルプテリン３．００ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）にメタノール１５０ｍＬ、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸１５ｍＬ、ボランピリジン錯体１．７８ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）を加え、外温０℃で１時間撹拌した。反応終了後、濃塩酸４５ｍＬを加え、同温度で一晩撹拌し、結晶ろ取、減圧乾燥し、６Ｓ−Ｓ−テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩（４ａ）１．６３ｇ（５．２ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。また、ろ液を減圧濃縮、エタノールで共沸脱水後、エタノールを加え、結晶ろ取、減圧乾燥し、６Ｒ−Ｓ−テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩（４ｂ）１．３８ｇ（４．４ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。得られた化合物は実施例８に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。

実施例１０
Ｓ−ラクトイルプテリン１００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）にメタノール５ｍＬ、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸０．５ｍＬ、ボランピリジン錯体５９ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を加え、外温０℃で一晩撹拌した。析出した結晶をろ取、減圧乾燥し、６Ｓ−Ｓ−テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩（４ａ）４６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。得られた化合物は実施例８に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。

実施例１１
Ｓ−ラクトイルプテリン２００ｍｇ（０．８５ｍｏｌ）にメタノール５０ｍＬ、ジエチルアミン０．６２ｍＬ（５．９５ｍｍｏｌ）、８．４％Ｐｄ／Ｃ（Ｐｈ₂Ｓ）（５０％含水）１００ｍｇを加え、外温４０℃、水素添加反応を２．５時間行った。反応終了後、濃塩酸を加え、触媒をろ別、減圧濃縮し、エタノールで共沸脱水後、エタノールを加え、結晶ろ取、減圧乾燥し、Ｓ−テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩（４ａ）と（４ｂ）の混合物１２２ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。得られた化合物は実施例８に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。

実施例１２（２−アミノ−６−（２Ｓ−ヒドロキシプロピオニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−プテリジン−４−オン（Ｓ−テトラヒドロラクトイルプテリン）二トルエンスルホン酸塩の合成）

Ｓ−ラクトイルプテリン１００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）にメタノール５ｍＬ、水０．５ｍＬ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物５６６ｍｇ（２．９８ｍｍｏｌ）、ボランピリジン錯体５９ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を加え、外温０℃で１時間撹拌した。反応終了後、アセトン０．５ｍＬを加え、減圧濃縮、エタノールで共沸脱水後、アセトンを加え、結晶ろ取、減圧乾燥し、Ｓ−テトラヒドロラクトイルプテリン二トルエンスルホン酸塩１５８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。
（Ｓ−テトラヒドロラクトイルプテリン二トルエンスルホン酸塩）
¹H NMR (DMSO-d⁶): δ/ppm = 1.25 (d, 3H, J=7.2Hz), 2.29 (S, 6H), 3.35 (dd, 1H, J=7.5, 13.5Hz), 3.84 (dd, 1H, J=3.0, 13.5Hz), 4.35 (q, 1H, J=6.9Hz), 4.49 (dd, 1H, J=3.0, 7.5Hz), 6.72 (br-s, 2H), 7.13 (d, 4H, J=8.1Hz), 7.49 (d, 4H, J=8.1Hz), 7.62 (br-s, 1H), 10.66 (br-s, 1H)
¹H NMR (DMSO-d⁶): δ/ppm = 1.25 (d, 3H, J=7.2Hz), 2.29 (S, 6H), 3.33 (dd, 1H, J=7.5, 13.5Hz), 3.84 (dd, 1H, J=3.0, 13.5Hz), 4.32 (q, 1H, J=6.9Hz), 4.49 (dd, 1H, J=3.0, 7.5Hz), 6.72 (br-s, 2H), 7.13 (d, 4H, J=8.1Hz), 7.49 (d, 4H, J=8.1Hz), 7.62 (br-s, 1H), 10.66 (br-s, 1H)

実施例１３（２−アミノ−６−（２Ｓ−ヒドロキシプロピオニル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−プテリジン−４−オン（Ｓ−セピアプテリン）の合成）

Ｓ−テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩１．００ｇ（３．２０ｍｍｏｌ）に水６ｍＬ、エタノール６ｍＬを加え、外温−１０℃で３０％過酸化水素水３６３ｍｇ（３．２０ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２時間攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、結晶ろ取、減圧乾燥し、Ｓ−セピアプテリン６７６ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。得られた化合物は実施例４に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。

実施例１４
Ｓ−テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）から３０％過酸化水素を３６％過酢酸６８ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）とした以外は実施例１３と同様の方法によりＳ−セピアプテリン４６ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。得られた化合物は実施例４に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。

実施例１５
Ｓ−テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）から３０％過酸化水素をｍ−ＣＰＢＡ８５ｍｇ（含量６５％，０．３２ｍｍｏｌ）とした以外は実施例１３と同様の方法によりＳ−セピアプテリン３５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。得られた化合物は実施例４に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。

実施例１６
Ｓ−テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩２００ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）にメタノール２０ｍＬ、トリエチルアミン０．８９ｍＬ（６．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温下、空気中で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加え、結晶ろ取、減圧乾燥し、Ｓ−セピアプテリン１０５ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。得られた化合物は実施例４に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。

実施例１７
Ｓ−テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩２００ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）にメタノール２０ｍＬを加え、８ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液０．１６ｍＬ（１．２８ｍｍｏｌ）で中和し、室温下、空気中で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加え、結晶ろ取、減圧乾燥し、Ｓ−セピアプテリン８７ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。得られた化合物は実施例４に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。

実施例１８（１−（２−アミノ−４−シクロヘキシルオキシ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−２Ｓ−メトキシメトキシプロパン−１−オンの合成）

１−（２−アミノ−４−シクロヘキシルオキシプテリジン−６−イル）−２Ｓ−メトキシメトキシプロパン−１−オン１．００ｇ（２．７７ｍｍｏｌ）に酢酸エチル６０ｍＬ、１０％Ｐｄ−Ｃ５００ｍｇ、炭酸カリウム３．８２ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）を加え、外温５０℃、水素添加反応を３時間行った。触媒をろ別後、反応液を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで分離精製し、１−（２−アミノ−４−シクロヘキシルオキシ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−２Ｓ−メトキシメトキシプロパン−１−オン２５７ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ/ppm = 1.33-1.47 (m, 3H), 1.44 (d, 3H, J=6.9Hz), 1.54-1.63 (m, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 4.36 (d, 1H, J=15.6), 4.43 (d, 1H, J=15.6), 4.71 (d, 1H, J=6.6Hz), 4.74 (d, 1H, J=6.6Hz), 4.90 (br-s, 2H), 5.00 (br-s, 1H), 5.05-5.11 (m, 1H), 5.34 (q, 1H, J=6.9Hz)

実施例１９（１−（２−アミノ−４−シクロヘキシルオキシ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−２Ｓ−メトキシエトキシメトキシプロパン−１−オンの合成）

アスコルビン酸１００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を量りとり、水２ｍＬを加えた。溶液のｐＨを１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を用いて中性にした後、メタノール２ｍＬに溶かした１−（２−アミノ−４−シクロヘキシルオキシプテリジン−６−イル）−２Ｓ−メトキシエトキシメトキシプロパン−１−オン２０ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。これにＮａ₂Ｓ₂Ｏ₄８０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を加え１時間室温で撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を脱水後、減圧下溶媒を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して１−（２−アミノ−４−シクロヘキシルオキシ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−２Ｓ−メトキシエトキシメトキシプロパン−１−オン４．４ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ/ppm = 1.13 (m, 1H), 1.44 (d, 3H, J = 6.8 Hz),1.63 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.70 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.40 (m, 2H), 4.81 (m, 2H), 5.11 (t.t, J = 3.9, 8.5 Hz, 1H), 5.35 (q, J = 6.8 Hz, 1H)

実施例２０
Ｓ−セピアプテリン（３）の合成

１−（２−アミノ−４−シクロヘキシルオキシ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−２Ｓ−メトキシメトキシプロパン−１−オン（化合物（５−２））１０ｍｇに濃塩酸０．１ｍＬを加え、加温した。反応液を水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液でpH６〜７へ中和し、析出した結晶をろ別した。ろ液を減圧濃縮し、Ｓ−セピアプテリンを混合物として得た。得られた化合物は実施例４に記載のスペクトルデータと一致した。

実施例２１
Ｓ−セピアプテリン（３）の合成

メタノール２ｍＬ中に１−（２−アミノ−４−シクロヘキシルオキシ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−２Ｓ−メトキシエトキシメトキシプロパン−１−オン４．０ｍｇ（９．８μｍｏｌ）、アスコルビン酸３．０ｍｇを入れ、この中に３ｍｏｌ／Ｌ塩酸２ｍＬを加え、５０℃で遮光しながら６時間撹拌した。２８％アンモニア水でｐＨ７とし、酢酸エチルで洗浄した後、フロリジルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｓ−セピアプテリン２．０ｍｇ（８．４μｍｏｌ、収率８６％）を得た。これをＨＰＬＣ測定したところ、保持時間及びそのピークのＵＶ波形は標品のＳ−セピアプテリンと一致した。

実施例２２（２−アミノ−６−［２Ｓ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−プロピオニル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン（６）の合成）

Ｓ−ラクトイルプテリン３．００ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）にＤＭＦ３０ｍＬ、イミダゾール２．６１ｇ（３８．３ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ３．８４ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１時間撹拌した。反応液に水を加え、結晶ろ取、減圧乾燥し、２−アミノ−６−［２Ｓ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−プロピオニル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン（６）３．９１ｇ（１１．２ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。
¹H NMR (DMSO-d⁶): δ/ppm = 0.01 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.36 (d, 3H, J=6.9Hz), 5.55 (q, 1H, J=6.9Hz), 9.10 (s, 1H), 11.73 (br-s, 1H)

実施例２３（２−アミノ−６−［２Ｓ−（トリイソプロピルシラニル）−プロピオニル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン（６）の合成）

Ｓ−ラクトイルプテリン３００ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）からＴＢＳＣｌをＴＩＰＳＣｌに変えたこと以外は実施例２２と同様の方法により２−アミノ−６−［２Ｓ−（トリイソプロピルシラニル）−プロピオニル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン（６）３３９ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。
¹H NMR (DMSO-d⁶): δ/ppm = 0.89-1.15 (m, 21H), 1.40 (d, 3H, J=6.9Hz), 5.71 (q, 1H, J=6.9Hz), 9.13 (s, 1H), 11.74 (br-s, 1H)

実施例２４（２−アミノ−６−［２Ｓ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニル）−プロピオニル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン（６）の合成）

Ｓ−ラクトイルプテリン３００ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）からＴＢＳＣｌをＴＢＤＰＳＣｌに変えたこと以外は実施例２２と同様の方法により２−アミノ−６−［２Ｓ−（トリイソプロピルシラニル）−プロピオニル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン（６）４９８ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。
¹H NMR (DMSO-d⁶): δ/ppm = 1.03 (s, 9H), 1.38 (d, 3H, J=6.9Hz), 5.71 (q, 1H, J=6.9Hz), 7.23-7.33 (m, 3H), 7.37-7.45 (m, 3H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.61-7.71 (m, 2H), 8.96 (s, 1H), 11.67 (br-s, 1H)

実施例２５（１−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノプテリジン−６−イル］−２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシプロパン−１−オン（７）の合成）

２−アミノ−６−［２Ｓ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−プロピオニル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン１．５０ｇ（４．２９ｍｍｏｌ）に酢酸エチル７５ｍＬ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４．６８ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン５２ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を水洗し、有機層を脱水、減圧濃縮し、２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）−アミノ−６−［２Ｓ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−プロピオニル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン（７）２．１８ｇ（３．３５ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。
¹H NMR (DMSO-d⁶): δ/ppm = 0.01 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.75 (s, 9H), 1.40 (d, 3H, J=6.6Hz), 1.48 (s, 18H), 1.71 (s, 9H), 5.59 (q, 1H, J=6.6Hz), 9.53 (s, 1H)

実施例２６（１−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノプテリジン−６−イル］−２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシプロパン−１−オン（７）の合成）

Ｓ−ラクトイルプテリン１．００ｇ（４．２５ｍｍｏｌ）にＴＨＦ５０ｍＬ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４．６４ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン３０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで分離精製し、１−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノプテリジン−６−イル］−２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシプロパン−１−オン（７）０．３０ｇ（０．４７ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ/ppm = 1.26 (s, 9H), 1.27 (d, 3H, J=7.2Hz), 1.45 (s, 18H), 1.71 (s, 9H), 6.11 (q, 1H, J=7.2Hz), 6.73 (s, 1H)

実施例２７（１−［４−シクロヘキシルオキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノプテリジン−６−イル］−２Ｓ−メトキシメトキシプロパン−１−オンの合成）

１−（２−アミノ−４−シクロヘキシルオキシプテリジン−６−イル）−２Ｓ−メトキシメトキシプロパン−１−オン１．００ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）にＴＨＦ２０ｍＬ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１．２７ｇ（５．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン３．４ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、１−［４−シクロヘキシルオキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）アミノプテリジン−６−イル］−２Ｓ−メトキシメトキシプロパン−１−オン（７）１．５５ｇ（２．７６ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
¹H NMR (DMSO-d⁶): δ/ppm = 1.45-1.88 (m, 8H), 1.53 (s, 18H), 1.58 (d, 3H, J=6.9Hz), 2.10-2.14 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 4.78 (d, 1H, J=6.9Hz), 4.84 (d, 1H, J=6.9Hz), 5.36-5.45 (m, 1H), 5.55 (q, 1H, J=6.9Hz), 9.65 (s, 1H)

実施例２８（１−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル］−２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシプロパン−１−オンの合成）

１−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノプテリジン−６−イル］−２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシプロパン−１−オン１．３１ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）に酢酸エチル１３０ｍＬ、１０％Ｐｄ−Ｃ６５５ｍｇ、炭酸カリウム２．７８ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）を加え、外温５０℃、常圧下（Ｈ₂バルーン）、水素添加反応を１時間行った。触媒をろ別後、反応液を室温下、空気中で一晩撹拌し、反応液を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで分離精製し、１−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル］−２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシプロパン−１−オン６８４ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。
¹H NMR (DMSO-d⁶): δ/ppm = 0.01 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 1.24 (d, 3H, J=6.6Hz), 1.42 (s, 18H), 1.53 (s, 9H), 4.23 (d, 1H, J=16.5Hz), 4.32 (d, 1H, J=16.5Hz), 5.39 (q, 1H, J=6.6Hz), 7.92 (s, 1H)

実施例２９（２−アミノ−６Ｓ−（２Ｓ−ヒドロキシプロピオニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−プテリジン−４−オン（６Ｓ−Ｓ−テトラヒドロラクトイルプテリン）二塩酸塩の合成）

１−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノプテリジン−６−イル］−２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシプロパン−１−オン４．９２ｇ（７．５７ｍｍｏｌ）に酢酸エチル２５０ｍＬ、１０％Ｐｄ−Ｃ２．４６ｇ、Ｋ₂ＣＯ₃ １０．５ｇ（７６．０ｍｍｏｌ）を加え、外温５０℃、常圧下（Ｈ₂バルーン）、水素添加反応を１時間行った。触媒をろ別後、反応液を減圧濃縮し、濃塩酸４９ｍＬを加え、減圧濃縮した。濃縮物にエタノールを加え、結晶ろ取、減圧乾燥し、６Ｓ−Ｓ−テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩（４ａ）１．７９ｇ（５．７３ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。得られた化合物は実施例８に記載のスペクトルデータと一致した。

実施例３０
１−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノプテリジン−６−イル］−２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシプロパン−１−オン５００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）から１０％Ｐｄ／Ｃの量を１００ｍｇとした以外は実施例２９と同様の方法により６Ｓ−Ｓ−テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩（４ａ）１６４ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。得られた化合物は実施例８に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。

実施例３１（１−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−６−イル］−２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシプロパン−１−オンの合成）

１−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノプテリジン−６−イル］−２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシプロパン−１−オン１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）に酢酸エチル１０ｍＬ、１０％Ｐｄ−Ｃ２０ｍｇ、トリエチルアミン１５６ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）を加え、外温５０℃、常圧下（Ｈ２バルーン）、水素添加反応を１時間行った。触媒をろ別後、反応液を減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで分離精製し、１−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−６Ｓ−イル］−２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシプロパン−１−オン（８ａ）３０ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ、収率３０％）及び１−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−６Ｒ−イル］−２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシプロパン−１−オン（８ｂ）３０ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。
（８ａ）
¹H NMR (DMSO-d⁶): δ/ppm = 0.08 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.21 (d, 3H, J=6.6Hz), 1.37 (s, 18H), 1.49 (s, 9H), 3.56-3.67 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.42 (q, 1H, J=6.6Hz), 4.79 (s, 1H), 7.00 (s, 1H)
（８ｂ）
¹H NMR (DMSO-d⁶): δ/ppm = 0.08 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.23 (d, 3H, J=6.6Hz), 1.37 (s, 18H), 1.49 (s, 9H), 3.40-3.53 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.44 (q, 1H, J=6.6Hz), 4.93 (s, 1H), 7.09 (s, 1H)

実施例３２（１−［４−シクロヘキシルオキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−６−イル］−２Ｓ−メトキシメトキシプロパン−１−オンの合成）

１−［４−シクロヘキシルオキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノプテリジン−６−イル］−２Ｓ−メトキシメトキシプロパン−１−オン２００ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）より実施例２９と同様の方法により１−［４−シクロヘキシルオキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−６−イル］−２Ｓ−メトキシメトキシプロパン−１−オン７６ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ，収率＝３８％）を得た。
¹H NMR (DMSO-d⁶): δ/ppm = 1.21 (d, 3H, J=6.9Hz), 1.32-1.37 (m, 3H), 1.38 (s, 18H), 1.43-1.51 (m, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.89-1.91 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.51-3.56 (m, 2H), 4.33-4.35 (m, 1H), 4.41 (q, 1H, J=6.9Hz), 4.59 (d, 1H, J=6.9Hz), 4.67 (d, 1H, J=6.9Hz), 4.86-4.89 (m, 1H), 4.95 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.08 (s, 1H)
¹H NMR (DMSO-d⁶): δ/ppm = 1.24 (d, 3H, J=6.9Hz), 1.32-1.37 (m, 3H), 1.38 (s, 18H), 1.43-1.51 (m, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.89-1.91 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.51-3.56 (m, 2H), 4.33-4.35 (m, 1H), 4.39 (q, 1H, J=6.9Hz), 4.59 (d, 1H, J=6.9Hz), 4.67 (d, 1H, J=6.9Hz), 4.86-4.89 (m, 1H), 5.01 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.08 (s, 1H)

実施例３３（２−アミノ−６−（２Ｓ−ヒドロキシプロピオニル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−プテリジン−４−オン（Ｓ−セピアプテリン）の合成）

１−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル］−２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシプロパン−１−オン３００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）にアセトニトリル３ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸６ｍＬを加え、外温４０℃で３時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液でpH＝７とし、結晶ろ取、減圧乾燥し、Ｓ−セピアプテリン９６ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。得られた化合物は実施例４に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。

実施例３４（２−アミノ−６Ｒ−（２Ｓ−ヒドロキシプロピオニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−プテリジン−４−オン（６Ｒ−Ｓ−テトラヒドロラクトイルプテリン）二塩酸塩の合成）

１−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−６Ｒ−イル］−２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシプロパン−１−オン（８ｂ）３９３ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）に濃塩酸１０ｍＬを加え、減圧濃縮した。濃縮物にエタノールを加え、結晶ろ取、減圧乾燥し、６Ｒ−Ｓ−テトラヒドロラクトイルプテリン二塩酸塩（４ｂ）１０６ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。得られた化合物は実施例８に記載のスペクトルデータと一致した。

Claims

式（２）

で表されるラクトイルプテリン又はその塩を、亜硫酸塩、次亜硫酸塩若しくはチオ硫酸塩による還元、又は塩基性条件下の接触還元することを特徴とする式（３）

で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
式（４）

で表されるテトラヒドロラクトイルプテリン又はその塩を、過酸による酸化、又は中性若しくは塩基性条件下の空気酸化することを特徴とする式（３）

で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
式（２）

で表されるラクトイルプテリン又はその塩を、ＢＨ_３系還元剤による還元、又は塩基性条件下の接触還元することを特徴とする式（４）

で表されるテトラヒドロラクトイルプテリン又はその塩の製造法。
還元反応が、酸性条件下、ＢＨ_３系還元剤による還元、又は塩基性条件下の接触還元である請求項５記載の製造法。
式（２）

で表されるラクトイルプテリン又はその塩を、ＢＨ_３系還元剤による還元、又は塩基性条件下の接触還元して式（４）

で表されるテトラヒドロラクトイルプテリン又はその塩を得、次いで当該化合物（４）を、過酸による酸化、又は中性若しくは塩基性条件下の空気酸化することを特徴とする式（３）

で表されるセピアプテリン又はその塩の製造法。
還元反応が、酸性条件下、ＢＨ_３系還元剤による還元、又は塩基性条件下の接触還元である請求項８記載の製造法。