CN115160217A - 一种吡仑帕奈的制备方法、合成中间体及降解杂质的制备方法 - Google Patents
一种吡仑帕奈的制备方法、合成中间体及降解杂质的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种吡仑帕奈的制备方法、合成中间体及降解杂质的方法。本发明属于药物合成技术领域，具体涉及吡仑帕奈及其降解杂质的制备方法以及中间体及其中间体的制备方法。本发明提供了一种吡仑帕奈的合成方法：采用3‑异色酮作为起始物料，原料价廉易得；反应路线不涉及金属催化偶联反应，反应条件温和；反应过程中避免了钯等昂贵重金属催化剂的使用，产品中的金属含量容易控制达到商业化生产要求；制备路线生产成本低，产品纯度高、适宜大规模工业化生产。本发明还提供了两种吡仑帕奈降解杂质的制备方法以及一种吡仑帕奈中间体及其中间体的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于吡仑帕奈合成技术领域，具体涉及一种吡仑帕奈的制备方法、吡仑帕奈合成的中间体及吡仑帕奈降解杂质的制备方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
癫痫是一种由神经元异常放电所致的反复发作的慢性综合征，为常见疾病。全球患病率约为5‰-10‰，除部分患者能通过手术等方式针对病因进行治疗外，大部分患者需要长期服用抗癫痫药物。虽然目前世界上批准上市的抗癫痫药物有20余种，但目前抗癫痫药物单药或联合治疗后，仍有约1/3的患者呈现药物抵抗，为难治性癫痫。
吡仑帕奈，化学名称为3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮，其化学结构如下：
吡仑帕奈，英文名Perampanel,商品名Fycopa,日本卫材公司研发上市。吡仑帕奈是FDA批准的首个、也是唯一一个非竞争性AMPA受体抑制剂，通过抑制突触后AMPA受体谷氨酸活性，减少神经元过度兴奋而起作用。于2012年10月22日获得美国FDA批准上市，临床用于12岁及以上癫痫患者部分性发作的辅助治疗，无论患者是否伴有继发性全面发作。
目前吡仑帕奈的合成路线主要有以下几种：
专利US6949571B2于2005年9月27日公开了一种吡仑帕奈的制备方法，其合成路线如下：
上述合成路线存在的缺陷为：物料2-氰基苯硼酸酯价格较贵；反应路线两次涉及四(三苯基膦)钯催化，催化剂价格昂贵且重金属残留高；所用2-吡啶三丁基锡毒性大，操作安全性差，环境危害性大；反应路线长、终产品需柱层析分离；使用三甲基氯硅烷脱甲基需要无水操作，反应涉及多步金属催化偶联反应，反应条件苛刻，不利于工业化生产。
专利WO2007072868A1于2007年6月28日公开了一种吡仑帕奈的制备方法，其合成路线如下：
上述合成路线存在的缺陷为：物料2-氰基苯硼酸酯价格较贵；反应路线多次涉及贵金属催化，重金属残留高；反应过程中使用液溴、丁基锂等试剂，操作安全性差，环境危害性大；反应涉及多步金属催化偶联反应，反应条件苛刻，不利于工业化生产。
专利US8304548B2于2012年11月6日公开了一种吡仑帕奈的制备方法，其合成路线如下：
上述合成路线虽然较专利US6949571B2有所改善，但仍然存在缺陷：物料2-氰基苯硼酸酯价格较贵；反应路线多次涉及贵金属催化，重金属残留高；所用2-吡啶三丁基锡毒性大，操作安全性差，环境危害性大；反应收率较低；反应涉及多步金属催化偶联反应，反应条件苛刻，不利于工业化生产。
专利WO2016132343A1于2016年8月25日公开了一种吡仑帕奈的制备方法，其合成路线如下：
上述合成路线虽然避免了金属催化偶联反应，但仍然存在缺陷：反应路线较长，反应收率较低；合成路线涉及格氏反应，反应条件苛刻。
专利WO2016147104A1于2016年9月22日公开了一种吡仑帕奈的制备方法，其合成路线如下：
上述合成路线存在的缺陷为：起始物料5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮价格较贵；反应路线同样多次涉及贵金属催化，重金属残留高；操作繁琐、收率较低；反应涉及多步金属催化偶联反应，反应条件苛刻，不利于工业化生产。
专利WO2015013520A1于2015年1月29日公开了一种吡仑帕奈的制备方法，其合成路线如下：
上述合成路线存在的缺陷为：起始物料2-氰基苯乙酸价格较贵且市场上无大宗原料供应，难以满足工业化生产需求。
专利CN103980188于2014年5月30日公开了一种吡仑帕奈的制备方法，其合成路线如下：
上述合成路线存在的缺陷为：起始物料2-氯-5-乙酰基吡啶或2-甲氧基-5-乙酰基吡啶及2-氰基苯硼酸酯价格较贵；反应路线多次涉及贵金属催化，重金属残留高；操作繁琐、三废高、反应原子经济性差；反应涉及多步金属催化偶联反应，反应条件苛刻，不利于工业化生产。
专利CN110028442于2019年7月11日公开了一种吡仑帕奈的制备方法，其合成路线如下：
上述合成路线存在的缺陷为：两个起始物料吡啶-2-乙腈及2-氰基苯乙酸乙酯价格较贵且市场上无大宗原料供应，难以满足工业化生产需求；反应温度较高，造成生产成本高。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的之一在于提供一种起始物料价廉易得、反应条件温和、产品纯度高、生产成本低、金属残留符合商业化要求、适宜大规模工业化生产的吡仑帕奈制备新路线。
为了实现上述技术目的，本发明提供的技术方案如下：
本发明第一方面，提供一种吡仑帕奈的制备方法，所述制备方法的合成路线如下1)-7)所示：
1)3-异色酮(式A)与苯胺在酸性条件下反应，制备得到中间体B：
2)中间体B的羟基采用耐碱性的保护基保护，得到中间体C：
3)中间体C与Vinamidinum盐在碱性催化条件下加热反应，制备得到中间体D：
4)将中间体D中的羟基保护基脱保护，得到中间体E：
5)中间体E经氧化剂氧化得到中间体F：
6)中间体F经官能团转换，制备得到中间体G：
7)中间体G经脱水剂脱水，制备得到吡仑帕奈：
上述步骤1)中：
一种优选的方案中，所述酸采用低分子量的有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种或几种；本发明验证的一种实施方式中，酸采用乙酸。
又一种优选的方案中，所述3-异色酮与苯胺的摩尔比为1：0.8～1.5。
上述优选方案的一种具体实施方式中，所述步骤1)的合成方式如下：将3-异色酮溶于乙酸中，室温搅拌条件下加入苯胺，加热反应体系至78～85℃并保持该温度反应1.5～2.5h；反应结束后向体系中加水并过滤得到固体部分即为中间体B。
上述步骤2)中：
所述羟基的保护基团R采用耐碱性的保护基团，如二氢吡喃基、三苯甲基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、苄基、萘甲基、烯丙基或甲氧基甲基；优选的方案中，所述步骤2)的具体合成方式如下：将中间体B溶于有机溶剂中，搅拌条件下加入对甲苯磺酸一水合物及二氢吡喃，室温反应0.4～0.6h后浓缩反应体系并加入乙酸乙酯及正己烷进行重结晶，得到中间体C。
进一步的，所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环中的一种或几种；更进一步的，为二氯甲烷。
进一步的，所述中间体B、对甲苯磺酸一水合物及二氢吡喃的摩尔比为18～22:1:25～35。
进一步的，所述乙酸乙酯、正己烷的体积比为1:3～5。
上述步骤3)中具体的合成方式如下：将中间体C及Vinamidinum盐溶于有机溶剂中，65～75℃加热条件下加入碱性催化剂反应5～7h；反应结束后向反应体系中加入乙酸乙酯、水静置分液，将水相采用乙酸乙酯萃取后与有机相合并，减压浓缩后得到中间体D。
进一步的，所述有机溶剂为DMSO、DMF、DMAc中的一种或几种，更优选为DMSO。
进一步的，所述中间体C、Vinamidinum盐和碱性催化剂的摩尔比为1：0.8～1.5：0.5～5.0。
进一步的，所述碱性催化条件采用的催化剂为叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇锂、氢化钠、氨基钠、N,N-二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂中的一种或几种，更优选为甲醇锂或氢化钠。
进一步的，所述Vinamidinum盐中的X-为四氟硼酸根离子、高氯酸根离子或六氟磷酸根离子。
上述步骤4)中，所述中间体D的羟基保护基在酸性条件下加热脱除，具体步骤如下：将中间体D溶于甲醇溶液中，加入盐酸溶液升温至75～85℃反应0.8～1.2h；反应停止后浓缩反应体系加入无水乙醇重结晶得到中间体E。
上述步骤5)的具体反应方式如下：中间体E溶于有机溶剂中，加入氧化剂室温下反应0.8～1.2h。
进一步的，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯中的一种或几种。
进一步的，所述氧化剂为戴斯-马丁氧化剂、活性二氧化锰、DMSO-草酰氯体系、双氧水、过氧乙酸、次氯酸钠中的一种或几种。
进一步的，所述中间体E与氧化剂的摩尔比为1：0.8～1.5。
上述步骤6)的具体反应方式如下：中间体F溶于DMSO中，加入盐酸羟胺升温至75～85℃反应0.8～1.2h，反应停止后向反应体系中加水、乙酸乙酯进行分液，获取其中有机相部分加入乙酸乙酯-正己烷重结晶并干燥，得到所述中间体G。
本发明第二方面，提供一种吡仑帕奈合成中间体，所述中间体具有如下式所示的结构：
化合物1-苯基-3-(2'-甲羧基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮(式H)和1-苯基-3-(2'-甲酰胺基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮(式I)为吡仑帕奈原料药及其制剂在生产及贮存过程中容易产生的两个降解杂质。为了实现对吡仑帕奈化学原料及制剂进行质量监控，本发明还提供了上述两种杂质的制备方法，可作为杂质对照品对样品中杂质含量进行监控。
本发明第三方面，提供一种吡仑帕奈降解杂质的制备方法，所述降解杂质为1-苯基-3-(2'-甲羧基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮(式H)和1-苯基-3-(2'-甲酰胺基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮(式I)，其制备方法包括如下的合成路线：
1)中间体E经氧化剂氧化得到降解杂质H：
2)降解杂质H在氨源及活化剂的存在下经酰胺化反应制备得到降解杂质I：
上述步骤1)的具体合成方式如下：将中间体E溶于有机溶剂，加入氧化剂缓慢升温至95～105℃，反应10～12h；反应完成后，反应体系浓缩并进行柱层析得到降解杂质H；
进一步的，所述有机溶剂为醋酸、水、1,4-二氧六环或乙腈中的一种或几种。
进一步的，所述中间体E与氧化剂的摩尔比为1：1.0～5.0。
进一步的，所述氧化剂为高锰酸钾、二氧化硒、重铬酸钾或三氧化铬中的一种或几种，优选高锰酸钾。
上述步骤2)的具体合成方式如下：降解杂质H与活化剂在75～85℃加热反应1.5～2.5h，反应完毕后对反应体系进行浓缩并加入四氢呋喃中，降温至-2～2℃缓慢加入氨源，保持上述温度条件反应0.4～0.6h，浓缩反应体系并过滤，得到白色固体部分即为降解杂质I。
进一步的，所述活化剂为氯化亚砜、三氯氧磷、氯甲酸异丁酯、N,N-羰基二咪唑和EDCI中的一种或几种。
进一步的，所述氨源为氨水、氨甲醇溶液、氯化铵、碳酸铵和碳酸氢铵中的一种或几种。
以上一个或多个技术方案的有益效果是：
1、本发明采用3-异色酮作为起始物料，原料价廉易得；反应路线不涉及金属催化偶联反应，反应条件温和；反应过程中避免了钯等昂贵重金属催化剂的使用，产品中的金属含量容易控制达到商业化生产要求；制备路线生产成本低，产品纯度高、适宜大规模工业化生产，具有较好的经济效益，因此具有良好的实际应用之价值。
2、相应的，基于上述合成路线，本发明还提供了吡仑帕奈的中间体B、中间体C、中间体D、中间体E及其制备方法。
3、本发明还提供了两种吡仑帕奈降解杂质的制备方法。所述制备方法反应简便高效、成本低，上述技术方案为吡仑帕奈原料药及其制剂的杂质分析及研究提供便利，为吡仑帕奈原料药及其制剂的生产和用药安全提供检测方法及判定依据，因此具有良好的实际应用之价值。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为制备得到的吡仑帕奈中间体B的核磁共振氢谱(1H-NMR)图；
图2为制备得到的吡仑帕奈中间体B的核磁共振碳谱(13C-NMR)图；
图3为制备得到的吡仑帕奈中间体C的核磁共振氢谱(1H-NMR)图；
图4为制备得到的吡仑帕奈中间体C的核磁共振碳谱(13C-NMR)图；
图5为制备得到的吡仑帕奈中间体E的核磁共振氢谱(1H-NMR)图；
图6为制备得到的吡仑帕奈中间体E的核磁共振碳谱(13C-NMR)图；
图7为制备得到的吡仑帕奈中间体F的核磁共振氢谱(1H-NMR)图；
图8为制备得到的吡仑帕奈中间体F的核磁共振碳谱(13C-NMR)图；
图9为制备得到的吡仑帕奈中间体G的核磁共振氢谱(1H-NMR)图；
图10为制备得到的吡仑帕奈中间体G的核磁共振碳谱(13C-NMR)图；
图11为制备得到的吡仑帕奈降解杂质H的核磁共振氢谱(1H-NMR)图；
图12为制备得到的吡仑帕奈降解杂质H的核磁共振碳谱(13C-NMR)图；
图13为制备得到的吡仑帕奈降解杂质I的核磁共振氢谱(1H-NMR)图；
图14为制备得到的吡仑帕奈降解杂质I的核磁共振碳谱(13C-NMR)图；
图15为制备得到的吡仑帕奈的核磁共振氢谱(1H-NMR)图；
图16为制备得到的吡仑帕奈的核磁共振碳谱(13C-NMR)图；
图17为制备得到的吡仑帕奈的高效液相谱(HPLC)图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1中间体B的合成
500ml圆底烧瓶中将3-异色酮(式A)(35.52g,240mmol)悬浮于乙酸(60ml)，室温搅拌下加入苯胺(33.48g,360mmol)。加热至80℃，保温反应2.0h。停止加热，冷却至室温后滴加纯化水(300ml)，继续搅拌0.5h后过滤，纯化水(100ml)淋洗。60℃鼓风干燥得中间体B(41.64g,72％)；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,2H),7.41(d,J＝7.0Hz,1H),7.33–7.19(m,5H),7.03(t,J＝7.3Hz,1H),5.23(t,J＝5.4Hz,1H),4.60(d,J＝5.4Hz,2H),3.72(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.08,140.54,139.06,133.54,129.86,128.61,127.37,126.75,126.49,123.10,118.95,61.04。
实施例2中间体C的合成
500ml圆底烧瓶中将中间体B(14.46g,60mmol)悬浮于二氯甲烷(150ml)，室温搅拌下依次加入对甲苯磺酸一水合物(0.57g,3.0mmol)及二氢吡喃(7.56g,90mmol)。室温搅拌反应0.5h后过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液(150ml)、饱和氯化钠溶液(150ml)洗涤，无水硫酸钠干燥、减压浓缩后用乙酸乙酯：正己烷(100ml,1:4)重结晶，60℃鼓风干燥得中间体C(17.16g,88％)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.45(d,J＝7.5Hz,1H),7.43–7.33(m,4H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(t,J＝7.8Hz,2H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),4.94(d,J＝11.1Hz,1H),4.80–4.70(m,1H),4.52(d,J＝11.1Hz,1H),4.03–3.92(m,1H),3.89–3.74(m,2H),3.66–3.53(m,1H),1.83–1.70(m,2H),1.58–1.46(m,4H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.33,138.15,135.54,134.85,130.82,130.71,129.23,128.79,127.63,123.98,119.71,99.54,68.77,63.55,41.84,30.68,25.24,20.06。
实施例3中间体D的合成
1000ml圆底烧瓶中将中间体C(9.75g,30mmol)及Vinamidinum盐(15.71g,45mmol)溶于二甲亚砜(120ml)，70℃搅拌下加入中甲醇锂(4.56g,120mmol)。6.0h后停止加热自然降温，向反应体系中依次加入乙酸乙酯(240ml)、纯化水(240ml)。静止分液，水相用乙酸乙酯(120ml)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(250ml)洗涤，无水硫酸钠干燥、减压浓缩后得中间体D粗品。
实施例4中间体E的合成
500ml圆底烧瓶中将上步所得中间体D粗品溶于甲醇(60ml)，室温搅拌下加入6MHCl(10ml)。升温至80℃搅拌反应1.0h，停止加热自认冷却至室温，减压浓缩后加入乙酸乙酯(120ml)，依次用饱和碳酸氢钠溶液(150ml)、饱和氯化钠溶液(150ml)洗涤，无水硫酸钠干燥、减压浓缩后无水乙醇(30ml)重结晶，60℃鼓风干燥得中间体E(8.28g,78％for2steps)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝4.5Hz,1H),8.30(d,J＝2.3Hz,1H),8.13(d,J＝2.6Hz,1H),7.74(t,J＝7.7Hz,1H),7.60–7.43(m,8H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),7.34(d,J＝7.5Hz,1H),7.22(dd,J＝7.1,5.0Hz,1H),4.50(s,2H),4.29(s,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ162.50,153.02,149.80,141.02,140.01,138.66,137.13,136.84,136.01,133.54,130.68,130.41,129.47,129.17,128.96,128.30,126.69,122.20,118.73,64.12。
实施例5中间体F的合成
500ml圆底烧瓶中将中间体E(4.15g,11.7mmol)溶于二氯甲烷(80ml)，室温搅拌下加入戴斯-马丁氧化剂(5.96g,14.1mmol)。1.0h后停止反应，过滤，二氯甲烷(30ml)洗涤。母液依次用饱和碳酸氢钠溶液(150ml)、饱和氯化钠溶液(150ml)洗涤，无水硫酸钠干燥、减压浓缩后用乙酸乙酯：正己烷(100ml,1:4)重结晶，60℃鼓风干燥得中间体F(3.76g,91％)；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ10.06(s,1H),8.64–8.56(m,1H),8.31(d,J＝2.5Hz,1H),8.17(d,J＝2.6Hz,1H),7.99(d,J＝7.7Hz,1H),7.74(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.68–7.62(m,1H),7.60–7.48(m,7H),7.48–7.43(m,1H),7.24–7.18(m,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ191.43,191.34,161.17,153.05,149.77,140.96,138.98,138.13,137.41,137.11,134.86,133.63,131.28,130.75,129.42,128.80,128.65,128.62,126.65,122.10,118.60。
实施例6中间体G的合成
500ml圆底烧瓶中将中间体F(3.34g,9.5mmol)溶于二甲亚砜(50ml)，室温搅拌下加入盐酸羟胺(0.99g,14.2mmol)。升温至80℃搅拌反应1.0h，停止加热自认冷却至室温，向反应体系中依次加入纯化水(100ml)、乙酸乙酯(100ml)，分液，有机相用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥、减压浓缩后乙酸乙酯-正己烷重结晶，60℃鼓风干燥得中间体G(3.10g,89％)；1HNMR(600MHz,DMSO)δ11.19(s,1H),8.57(d,J＝4.2Hz,1H),8.48(d,J＝2.4Hz,1H),8.25(d,J＝2.5Hz,1H),7.99(t,J＝3.9Hz,2H),7.83(dd,J＝18.0,8.0Hz,2H),7.57(d,J＝4.3Hz,4H),7.50(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.43(ddd,J＝19.4,13.3,7.4Hz,3H),7.29(dd,J＝7.1,5.0Hz,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO)δ159.97,152.49,149.32,147.05,141.08,138.13,137.49,137.24,136.46,131.60,130.90,130.74,129.13,129.08,128.46,128.08,127.00,125.03,122.03,119.03,117.17。
实施例7吡仑帕奈的合成
所述吡仑帕奈的核磁数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝4.1Hz,1H),8.32(d,J＝2.6Hz,1H),8.30(d,J＝2.6Hz,1H),7.78(dd,J＝10.5,3.8Hz,2H),7.74(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.63(ddd,J＝12.3,9.4,4.5Hz,2H),7.53(d,J＝4.0Hz,4H),7.46(ddd,J＝8.5,7.0,4.8Hz,2H),7.21(dd,J＝6.7,4.9Hz,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ160.60,153.14,149.86,141.02,140.43,139.01,138.12,137.27,133.33,132.43,131.20,129.52,129.06,128.96,128.37,126.80,122.24,118.93,118.71，118.41，112.59.
实施例8降解杂质H的合成
250mL三口圆底烧瓶中，将中间体E(3.54g,10.0mmol)溶于1,4-二氧六环(60mL),室温搅拌下少量多次加入二氧化硒(3.33g,30.0mmol)，加毕缓慢升温至100℃，保持该温度继续搅拌反应12.0h，TLC检测反应完成。降温至40℃过滤，滤液减压浓缩柱层析，得到吡仑帕奈降解杂质H(2.28g，62％)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),8.62–8.54(m,1H),8.39(d,J＝2.5Hz,1H),8.25(d,J＝2.5Hz,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.84(dd,J＝10.8,4.7Hz,2H),7.68–7.62(m,1H),7.59–7.53(m,2H),7.53–7.44(m,5H),7.33–7.26(m,1H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ168.44,160.30,152.65,149.21,141.18,137.29,137.21,136.33,134.78,133.50,132.25,131.68,130.92,129.15,129.10,128.32,127.94,126.87,121.97,119.05,117.19。
实施例9降解杂质I的合成
50mL单口圆底烧瓶中，将吡仑帕奈降解杂质H(3.68g,10.0mol)及氯化亚砜(15mL)于80℃下加热反应2.0h，反应完毕后，自然降温至室温，减压浓缩至干。将残余物溶于四氢呋喃(25mL)，0℃下缓慢滴加氨水(10mL)，滴加完毕保温反应0.5h，TLC检测反应完成。减压浓缩，过滤，滤饼水洗，60℃真空干燥得到吡仑帕奈降解杂质I白色固体(3.45g，94％)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.60–8.55(m,1H),8.36(d,J＝2.6Hz,1H),8.21(d,J＝2.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.82(td,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.61(s,1H),7.59–7.54(m,3H),7.53–7.45(m,5H),7.43(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.30–7.25(m,1H),7.16(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.36,160.08,152.81,149.30,141.27,137.19,136.91,136.21,135.73,135.60,132.76,130.73,129.60,129.07,128.23,127.58,127.41,126.86,121.89,118.91,117.17。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种吡仑帕奈的制备方法，其特征在于，所述制备方法的合成路线如下1)-7)所示：
1)3-异色酮与苯胺在酸性条件下反应，制备得到中间体B：
2)中间体B的羟基采用耐碱性的保护基保护，得到中间体C：
3)中间体C与Vinamidinum盐在碱性催化条件下加热反应，制备得到中间体D：
4)将中间体D中的羟基保护基脱保护，得到中间体E：
5)中间体E经氧化剂氧化得到中间体F：
6)中间体F经官能团转换，制备得到中间体G：
7)中间体G经脱水剂脱水，制备得到吡仑帕奈：
2.如权利要求1所述吡仑帕奈的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中：所述酸采用低分子量的有机酸，包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种或几种；进一步的，所述酸采用乙酸；
或，所述3-异色酮与苯胺的摩尔比为1：0.8～1.5；
或，所述步骤1)的合成方式如下：将3-异色酮溶于乙酸中，室温搅拌条件下加入苯胺，加热反应体系至78～85℃并保持该温度反应1.5～2.5h；反应结束后向体系中加水并过滤得到固体部分即为中间体B。
3.如权利要求1所述吡仑帕奈的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述羟基的保护基团R采用耐碱性的保护基团，包括但不限于二氢吡喃基、三苯甲基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、苄基、萘甲基、烯丙基或甲氧基甲基；
优选的，所述步骤2)的具体合成方式如下：将中间体B溶于有机溶剂中，搅拌条件下加入对甲苯磺酸一水合物及二氢吡喃，室温反应0.4～0.6h后浓缩反应体系并加入乙酸乙酯及正己烷进行重结晶，得到中间体C；
进一步的，所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环中的一种或几种；更进一步的，为二氯甲烷；
进一步的，所述中间体B、对甲苯磺酸一水合物及二氢吡喃的摩尔比为18～22:1:25～35；
进一步的，所述乙酸乙酯、正己烷的体积比为1:3～5。
4.如权利要求1所述吡仑帕奈的制备方法，其特征在于，步骤3)中具体的合成方式如下：将中间体C及Vinamidinum盐溶于有机溶剂中，65～75℃加热条件下加入碱性催化剂反应5～7h；反应结束后向反应体系中加入乙酸乙酯、水静置分液，将水相采用乙酸乙酯萃取后与有机相合并，减压浓缩后得到中间体D；
优选的，所述有机溶剂为DMSO、DMF、DMAc中的一种或几种，更优选为DMSO；
优选的，所述中间体C、Vinamidinum盐和碱性催化剂的摩尔比为1：0.8～1.5：0.5～5.0；
优选的，所述碱性催化条件采用的催化剂为叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇锂、氢化钠、氨基钠、N,N-二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂中的一种或几种，更优选为甲醇锂或氢化钠；
优选的，所述Vinamidinum盐中的X-为四氟硼酸根离子、高氯酸根离子或六氟磷酸根离子。
5.如权利要求1所述吡仑帕奈的制备方法，其特征在于，步骤4)中，所述中间体D的羟基保护基在酸性条件下加热脱除，具体步骤如下：将中间体D溶于甲醇溶液中，加入盐酸溶液升温至75～85℃反应0.8～1.2h；反应停止后浓缩反应体系加入无水乙醇重结晶得到中间体E；
或，步骤5)的具体反应方式如下：中间体E溶于有机溶剂中，加入氧化剂室温下反应0.8～1.2h；
优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯中的一种或几种；
优选的，所述氧化剂为戴斯-马丁氧化剂、活性二氧化锰、DMSO-草酰氯体系、双氧水、过氧乙酸、次氯酸钠中的一种或几种；
优选的，所述中间体E与氧化剂的摩尔比为1：0.8～1.5。
6.如权利要求1所述吡仑帕奈的制备方法，其特征在于，步骤6)的具体反应方式如下：中间体F溶于DMSO中，加入盐酸羟胺升温至75～85℃反应0.8～1.2h，反应停止后向反应体系中加水、乙酸乙酯进行分液，获取其中有机相部分加入乙酸乙酯-正己烷重结晶并干燥，得到所述中间体G。
7.一种吡仑帕奈合成中间体，其特征在于，所述中间体具有如下式所示的结构：
8.一种吡仑帕奈降解杂质的制备方法，其特征在于，所述降解杂质为1-苯基-3-(2'-甲羧基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮和1-苯基-3-(2'-甲酰胺基苯基)-5-(2'-吡啶基)-2-吡啶酮，其制备方法包括如下的合成路线：
1)中间体E经氧化剂氧化得到降解杂质H：
2)降解杂质H在氨源及活化剂的存在下经酰胺化反应制备得到降解杂质I：
9.如权利要求8所述吡仑帕奈降解杂质的制备方法，其特征在于，步骤1)的具体合成方式如下：将中间体E溶于有机溶剂，加入氧化剂缓慢升温至95～105℃，反应10～12h；反应完成后，反应体系浓缩并进行柱层析得到降解杂质H；
优选的，所述有机溶剂为醋酸、水、1,4-二氧六环或乙腈中的一种或几种；
优选的，所述中间体E与氧化剂的摩尔比为1：1.0～5.0；
优选的，所述氧化剂为高锰酸钾、二氧化硒、重铬酸钾或三氧化铬中的一种或几种，优选高锰酸钾。
10.如权利要求8所述吡仑帕奈降解杂质的制备方法，其特征在于，步骤2)的具体合成方式如下：降解杂质H与活化剂在75～85℃加热反应1.5～2.5h，反应完毕后对反应体系进行浓缩并加入四氢呋喃中，降温至-2～2℃缓慢加入氨源，保持上述温度条件反应0.4～0.6h，浓缩反应体系并过滤，得到白色固体部分即为降解杂质I；
优选的，所述活化剂为氯化亚砜、三氯氧磷、氯甲酸异丁酯、N,N-羰基二咪唑和EDCI中的一种或几种；
优选的，所述氨源为氨水、氨甲醇溶液、氯化铵、碳酸铵和碳酸氢铵中的一种或几种。
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