CN1329373C

CN1329373C - （2s.3r）－n－苄氧羰基－3－氨基－1－氯－4－苯硫基－2－丁醇的生产方法

Info

Publication number: CN1329373C
Application number: CNB2003101092784A
Authority: CN
Inventors: 张关永; 郑戈
Original assignee: ANJI BIOTECH Co Ltd SHANGHAI
Current assignee: ANJI BIOTECH Co Ltd SHANGHAI
Priority date: 2003-12-11
Filing date: 2003-12-11
Publication date: 2007-08-01
Anticipated expiration: 2023-12-11
Also published as: CN1626512A

Abstract

本发明公开了抗艾滋病药物奈非那韦(Nelfinavir)的关键中间体(2S.3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇的一种生产方法。本发明的生产方法，工艺简便，原料易得，适于工业化生产，产品总收率达47%，产品光学纯度达98.5%，可用于合成奈非那韦药物。由于生产过程中不使用有毒的原料和有机溶剂，因此生产过程安全、可靠。

Description

（2S.3R）-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇的生产方法

技术领域

本发明涉及抗艾滋病药物奈非那韦(Nelfinavir)的关键中间体一(2S.3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇的制备方法。

背景技术

(2S.3R)N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇是抗艾滋病药物奈非那韦(Nelfinavir)的关键中间体，奈非那韦是一种最有效的人体免疫缺乏(HIV)病毒的蛋白酶抑制剂之一，1997年被美国FDA批准用于临床中。由于它的结构复杂，原料及中间体的价格昂贵，因此开发新的制备工艺，降低生产成本引起人们广泛的关注。众多的专利和文献报道了各自的制备方法：

(EP604185A1)报道的合成方法需要进行三次快速层析，然后在-78℃的低温下用CH₂Cl₂重结晶纯化，收率仅26.2％；

WO2002064553A1，EP0774453，WO9845271A1披露的方法或工艺路线长，或大量使用易燃易爆的化学品，因此人们仍在不断探索新的合成工艺，以满足医疗领域的需要。

发明内容

本发明需要解决的结束问题是提供一种(2S.3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯4-苯硫基-2-丁醇的生产方法，以克服现有结束存在的收率低、工艺路线长，或大量使用易燃易爆的化学品的缺陷。

本发明的方法包括如下步骤：

(1)将三乙胺和酸活化剂加入含有N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸有机溶剂中，在温度为-40～-20℃的条件下反应0.5～2小时，加入重氮甲烷的乙醚溶液，反应1～4小时，即获得中间体化合物(2)；

所说的有机溶剂包括四氢呋喃、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯中的一种或一种以上；

有机溶剂中优选的N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸的重量百分比浓度为5～10％；

N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸∶重氮甲烷∶三乙胺∶酸活化剂＝1∶1～2∶1～2∶1～2，摩尔比。

所述的酸活化剂包括氯甲酸酯、氯甲酸乙酯、异丁基、氯甲酸酯或PCl₃、PCl₅、SO₂Cl₂等中的一种；其反应通式为：

(2)将干燥的HCl气体通入溶解有化合物(2)的有机溶剂中，在-20～-40℃的温度下反应1～2小时，蒸去溶剂即得化合物(3)；

化合物(2)与HCl的摩尔比为1∶1～2；

所说的有机溶剂包括四氢呋喃、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯；其反应通式为：

(3)将还原剂慢慢加入含有化合物(3)有机溶剂，在-20～-40℃的条件下反应0.5～3个小时，然后用无机酸酸化反应产物至pH＝2～5，再采用常规的方法从反应产物中收集本发明的目标产物-(2S.3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇；

化合物(3)与还原剂的摩尔比为1∶1～2；

所述还原剂包括KBH₄、NaBH₄或LiBH₄，所述及的无机酸包括HCl、H₂SO₄、稀H₃PO₄等中的一种；

所述及的有机溶剂包括四氢呋喃、丙酮、甲醇或乙醇中的一种；其反应通式为：

按照本发明优选的技术方案，所有反应均在无水的条件下进行，因此，所采用的溶剂以及参与反应的物料均先进行脱水处理；

按照本发明优选的技术方案，步骤(3)在反应结束后，加入与反应溶液等体积的石油醚，静置8～16小时，然后过滤、洗涤、干燥，即获得(2S.3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇的精制品。

本发明的生产方法，工艺简便，原料易得，适于工业化生产，产品总收率达47％，产品光学纯度达98.5％，可用于合成奈非那韦药物。由于生产过程中不使用有毒的原料和有机溶剂，因此生产过程安全、可靠。

实施例1

将8公斤N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸溶于100升乙酸乙酯中，将其冷全-20℃，保持在该温度以下，加入4.3升三乙胺和3升氯甲酸乙酯，半小时后，慢慢加入重氮甲烷的乙醚溶液。TLC显示反应已进行完全后，加入3升稀醋酸破坏多余的重氮甲烷，将反应液自然升温至室温，用等体积饱和氯化钠水溶液洗涤两次，减压蒸去溶剂，得到化合物(2)。

实施例2

将15公斤化合物(2)溶解于300升干燥的乙酸乙酯中，将其冷却到-20℃，保持该温度的情况下，通入氯化氢气体。TLC显示，反应完成后，自然升温至室温，，减压蒸去溶剂，即得到化合物(3)的粗品。

实施例3

将20公斤化合物(3)的粗品溶解在300升四氢呋喃中，冷却至-20℃，慢加入8公斤硼氢化钾，TLC显示反应已经完成后，用10％浓度的盐酸调溶液pH到3，然后加入300升石油醚，搅拌5分钟后，静止放置8小时，然后将料液过滤，滤饼用石油醚洗涤后烘干，得到光学纯度为98.5％的目标产物，三步总收率为47％。

Claims

1.(2S.3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇的生产方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将三乙胺和酸活化剂加入含有N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸的有机溶剂中，在温度为-40～-20℃的条件下反应，再加入重氮甲烷的乙醚溶液反应，获得中间体化合物(2)；

所述的酸活化剂选自氯甲酸酯或PCl₃、PCl₅、SO₂Cl₂中的一种；其反应通式为：

(2)将HCl气体通入溶解有化合物(2)的有机溶剂中，在-20～-40℃的温度下反应，蒸去溶剂即得化合物(3)；其反应通式为：

(3)将还原剂加入含有化合物(3)的有机溶剂，在-20～-40℃的条件下反应，然后用无机酸酸化反应产物至pH＝2～5，再加入与反应产物等体积的石油醚，静置8～16小时，然后过滤、洗涤、干燥，收集目标产物-(2S.3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇，所述还原剂选自KBH₄或NaBH₄，反应通式为：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将三乙胺和酸活化剂加入含有N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸的有机溶剂中，反应0.5～2小时，再加入重氮甲烷的乙醚溶液反应1～4小时。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所说的有机溶剂选自四氢呋喃、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯中的一种或一种以上。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸∶重氮甲烷∶三乙胺∶酸活化剂＝1∶1～2∶1～2∶1～2，摩尔比。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将HCl气体通入溶解有化合物(2)的有机溶剂中，反应1～2小时；化合物(2)与HCl的摩尔比为1∶1～2，步骤(2)所说的有机溶剂选自四氢呋喃、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯中的一种。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将还原剂加入含有化合物(3)有机溶剂，反应0.5～3个小时。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物(3)与还原剂的摩尔比为1∶1～2，所述还原剂选自KBH₄、NaBH₄或LiBH₄，所述及的无机酸选自HCl、H₂O₄、稀H₃PO₄中的一种，所述及的有机溶剂选自四氢呋喃、丙酮、甲醇或乙醇中的一种。

8.根据权利要求1～7任一项所述的方法，其特征在于，所有反应均在无水的条件下进行。