CN102911160A - 一种制备和纯化达比加群酯中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备和纯化达比加群酯关键中间体3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)的方法。其中，制备的步骤包括2-(4-氰基苯胺基)乙酸(IV)在缩合剂存在下与3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯(III)反应形成缩合物，再在醋酸的催化下发生关环反应制备3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)。纯化的步骤包括将化合物(I)与琥珀酸反应形成3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯琥珀酸盐(V)，最后加碱解离得到高纯度的化合物(I)。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备和纯化达比加群酯关键中间体3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)的方法。
背景技术
达比加群酯(II)是一种由德国勃林格殷格翰制药公司研制的口服凝血酶抑制剂，2008年3月份在欧洲获得上市许可。该药物主要用于手术后的静脉血栓栓塞以及特定患者人群的。这是继华法林之后五十多年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。达比加群酯在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。该药上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。
目前有不少文献与专利介绍了达比加群酯的合成，在这些合成路线中，大都将3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)作为合成达比加群酯的一个重要中间体。
比如WO1998037075、CN100509799等使用游离态化合物(I)作为中间体来来制备化合物(II)。该方法可用下面的方案表示：
而WO2008095928、WO2009111997、WO2010045900、WO2012004396等，描述了先将游离态的化合物(I)形成盐后，经结晶提纯后再进行后续反应。这些盐有氢溴酸盐、草酸盐和盐酸盐。该方法可用下面的方案表示：
但是在研究中我们发现，现有技术存在着不少缺陷，如在完成化合物(III)和化合物(IV)的偶联反应形成缩合物后需要在大过量的醋酸溶剂中回流以得到化合物(I)。在如此剧烈的条件下，得到的化合物(I)不仅会包含较多的杂质，而且会形成化合物(I)的醋酸盐。必需通过直接柱层析或者将其解离后再柱层析的方法才能得到纯品，继续进行后续反应。
其次，按照现有技术制备化合物(I)的酸式盐的操作非常烦琐，不仅需要先除去大量的醋酸，还需要对化合物(I)的粗品进行充分的洗涤再在新的溶剂中进行成盐。相应的酸式盐会从体系中析出，从而起到提纯作用。但是这样操作不仅费时费力，造成浪费，而且得到的化合物(I)的酸式盐的收率与纯度都不高，为了提高其纯度还需进行进一步的重结晶来提纯。
比如WO2009111997介绍了制备化合物(I)的草酸盐的方法，但是收率只有70％，纯 度只有90.2％，而且必需经过重结晶后才能将纯度提高至97.8％，然而重结晶收率只有57.2％。
又比如WO2012004396介绍了制备化合物(I)的盐酸盐的方法，但是操作烦琐，收率低。在大量醋酸下形成化合物(I)后需要先减压除去大量醋酸，而后再用大量的二氯甲烷和水进行洗涤，随后减压除去二氯甲烷得到的粗品，此时粗品纯度仅75％，再在大量的异丙醇中，通入氯化氢气体，得到的化合物(I)的盐酸盐粗品，收率只有74％，纯度只有97％。为了达到99％的纯度，必需再在乙醇中对粗产物进行重结晶提纯，导致总收率只有63％。
而WO2008095928介绍了制备化合物(I)的氢溴酸盐的方法，但是整个操作相当烦琐。在乙酸丁酯中醋酸作用下高温反应形成化合物(I)后，先要降温至某个温度，而后加入大量的盐水溶液进行多次洗涤，然而由于分液困难需要有足够的时间以分离得到有机相。但由于水相中仍含有大量产物，故水相还需用乙酸丁酯充分洗涤。随后除去乙酸丁酯，加入异丙醇，再次降温至某个温度，加入氢溴酸溶液，再次降温最终使得化合物(I)的氢溴酸盐析出。但整个过程却无收率和纯度的信息。
这一切都在很大程度上影响了达比加群酯(II)的工业化开发。
发明内容
本发明的第一方面提供了一种高效制备达比加群酯关键中间体3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)的方法，包括如下步骤：
(a)2-(4-氰基苯胺基)乙酸(IV)与缩合剂反应先形成混合物；
(b)加入3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯(III)反应，蒸干得到缩合物；
(c)加入有机溶剂稀释，分液得有机相；
(d)在有机相中加入催化量的醋酸，反应完后，加入碱性水溶液洗涤，分液得到3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)。
反应式如下所示：
本发明所述从3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯(III)与2-(4- 氰基苯胺基)乙酸(IV)制备相应的3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)的反应步骤(a)先将化合物(IV))与缩合剂反应形成混合物，其中缩合剂选自N，N’-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、羰基-二-(1，2，4-三氮唑)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并三唑混合物。
本发明所述从3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯(III)与2-(4-氰基苯胺基)乙酸(IV)制备相应的3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)的反应中，在步骤(b)中需要将反应蒸干后，步骤(c)加入一种新的有机溶剂稀释，分液，其中有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁基醚。有机溶剂稀释后可选择性地加入碱性水溶液洗涤，再分液，其中碱性水溶液选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾水溶液。
本发明所述从3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯(III)与2-(4-氰基苯胺基)乙酸(IV)制备相应的3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)的反应中，在步骤(d)中需要加入催化量的醋酸，并在合适的温度下反应以得到化合物(I)，其中醋酸的量与化合物(III)或化合物(IV)的摩尔比在1∶2～5∶1之间，其中优选为2∶1；反应温度不超过使用溶剂的回流温度，其中优选为该溶剂的回流温度。使用催化量的醋酸代替醋酸作为溶剂，并且在远低于醋酸沸点的温度下进行反应，大大减少了反应体系的杂质。在步骤(d)中醋酸催化反应结束后，有机溶液需要经过碱性水溶液洗涤，碱性水溶液选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾水溶液。
根据本发明的一个实施例，从3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯(III)与2-(4-氰基苯胺基)乙酸(IV)制备相应的3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)的反应的操作过程大致如下：
在反应瓶中加入2-(4-氰基苯胺基)乙酸(IV)以及四氢呋喃，搅拌下加入缩合剂；随后加入3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯(III)，搅拌反应1-24小时；减压除去四氢呋喃后，加入一种新的有机溶剂，用碱性水溶液洗涤后分液，得有机相。加入催化量的醋酸，在合适温度下反应1-24小时；加入碱性水溶液洗涤，分液得到含有3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)的有机溶液，直接用于下一步反应。
本发明的第二个方面提供了一种纯化3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)的方法，包含以下步骤：
(a)在含有3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙 酯(I)的有机溶液中加入琥珀酸，反应得到3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯琥珀酸盐(V)，
(b)所得琥珀酸盐(V)在溶剂中用碱中和，分离得到3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)。
上述纯化过程中，优选的方案：
步骤(a)中，琥珀酸和化合物(I)的摩尔比为0.8～1.5之间，其中优选为0.9～1.1之间。
步骤(b)中，中和是在水和合适的有机溶剂所组成的混合溶剂中进行的，所选用的有机溶剂为：乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁基醚。中和反应使用的碱选自：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾。
按照本发明制备的3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯琥珀酸盐(V)不仅操作简便，收率高，而且在步骤(a)中得到的化合物(V)的纯度即可达到99％以上，无需再进行进一步的重结晶操作。
根据本发明的一个实施例，上述纯化过程的操作过程大致如下：
在上一步获得的含有3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)的有机溶液中加入琥珀酸，在合适的温度下搅拌1-24小时，固体析出，过滤，得到化合物(V)，纯度大于99％；将化合物(V)、碱、水以及有机溶剂混合，在合适的温度下，搅拌1-24小时；分出有机相，有机相经干燥后减压除去有机溶剂，得到3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)纯品，纯度大于99％。
本发明还提供的新的中间体3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯琥珀酸盐(V)。
现有技术公开的是用盐酸、氢溴酸、草酸与粗品(I)成盐精制，但实际操作复杂，收率和纯度都不理想。本发明使用琥珀酸成盐，令人惊奇地发现操作非常简便，且得到的盐收率高，纯度高。
作为一个优选的方案，本发明提供了一种以高纯度高收率的制备达比加群酯关键中间 体3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)的方法，包括以下步骤：
(a)2-(4-氰基苯胺基)乙酸(IV)在四氢呋喃中与缩合剂先形成混合物；
(b)加入3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯(III)，反应形成缩合物；
(c)减压除去四氢呋喃，并加入一种新的有机溶剂，碱性水溶液洗涤，分液得有机相；
(d)在有机相中加入催化量的醋酸，在合适的温度下反应完后，加入碱性水溶液洗涤，分液得到3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)的有机溶液备用；
(e)在含有化合物(I)的有机溶液中加入琥珀酸，反应得到3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯琥珀酸盐(V)；
(f)所得琥珀酸盐(V)在溶剂中用碱中和，分离得到3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)。
具体实施方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例一：3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)的合成
在反应瓶中加入687g2-(4-氰基苯胺基)乙酸、10L四氢呋喃，搅拌下加入632g羰基二咪唑，室温搅拌1小时。加入1334g3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯(III)，室温搅拌12小时，原料消失形成缩合物中间体。减压除去四氢呋喃，加入10L乙酸乙酯。用饱和碳酸钾溶液洗涤，萃取分出有机相。加入468g冰乙酸，回流反应12小时，缩合物中间体消失，得到化合物(I)的乙酸乙酯溶液经饱和碳酸钾溶液洗涤后，直接进行下一步反应。
如减压除去有机相，则得到1788g化合物(I)，收率95％，纯度92％。
实施例二：3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯琥珀酸盐(V)的合成
在实施例一中的含有化合物(I)的乙酸乙酯溶液中加入460g琥珀酸，室温搅拌3小时。将析出得固体过滤出，烘干得到2015g化合物(V)，两步总收率86％，纯度99％。
1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ1.10(t，J＝7.2Hz，3H)，2.39(s，4H)，2.65(t，J＝7.2Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.95(q，J＝7.2Hz，2H)，4.20(t，J＝7.2Hz，2H)，4.57(d，J＝5.6Hz，2H)，6.79(d，J＝8.0Hz，2H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(dd，J＝4.8，7.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0，1H)，7.22(t，J＝4.8，1H)，7.38(d，J＝8.0，1H)，7.42-7.46(m，3H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，8.36(d，J＝2.8，1H)，12.11(brs，2H)
实施例三3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)纯品的制备
将1000g实施例二中得化合物(V)加入至3L乙酸乙酯和3L水组成的混合溶剂中。加入230g碳酸钾，室温搅拌1小时。分液，得有机相。有机相经干燥后，减压除去有机溶剂即得780g化合物(I)纯品，收率97％，纯度99％。
实施例四：3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)的合成
在反应瓶中加入687g2-(4-氰基苯胺基)乙酸、10L四氢呋喃，搅拌下加入632g羰基二咪唑，室温搅拌1小时。加入1334g3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯(III)，室温搅拌12小时，原料消失形成缩合物中间体。减压除去四氢呋喃，加入10L乙酸乙酯。用饱和碳酸钾溶液洗涤，萃取分出有机相。加入234g冰乙酸，回流反应12小时，缩合物中间体约剩余50％。继续反应12h，缩合物中间体消失，得到化合物(I)的乙酸乙酯溶液经饱和碳酸钾溶液洗涤后，直接进行下一步反应。
实施例五：3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯琥珀酸盐(V)的合成
在实施例四中的含有化合物(I)的乙酸乙酯溶液中加入460g琥珀酸，室温搅拌3小时。将析出得固体过滤出，烘干得到2000g化合物(V)，两步总收率85％，纯度99％。
实施例六3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)纯品的制备
将1000g实施例五中得化合物(V)加入至3L二氯甲烷和3L水组成的混合溶剂中。加入280g碳酸氢钠，室温搅拌2小时。分液，得有机相。有机相经干燥后，减压除去有 机溶剂即得723g化合物(I)纯品，收率90％，纯度99％。
实施例七：3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)的合成
在反应瓶中加入687g2-(4-氰基苯胺基)乙酸、1L四氢呋喃，搅拌下加入632g羰基二咪唑，室温搅拌1小时。加入1334g3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯(III)，室温搅拌12小时，原料消失形成缩合物中间体。减压除去四氢呋喃，加入1L二氯甲烷。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，萃取分出有机相。加入468g冰乙酸，回流反应12小时，约剩余40％。继续反应10h，缩合物中间体消失，得到化合物(I)的二氯甲烷溶液经饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，直接进行下一步反应。
实施例八：3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯琥珀酸盐(V)的合成
在实施例七中的含有化合物(I)的二氯甲烷溶液中加入460g琥珀酸，室温搅拌8小时。将析出得固体过滤出，烘干得到1830g化合物(V)，两步总收率78％，纯度99％。
Claims (10)
1.一种制备3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)的方法，包括以下步骤：
(a)2-(4-氰基苯胺基)乙酸(IV)与缩合剂反应先形成混合物；
(b)加入3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯(III)反应，蒸干得到缩合物；
(c)加入有机溶剂稀释，分液得有机相；
(d)在有机相中加入催化量的醋酸，反应完后，加入碱性水溶液洗涤，分液得到3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)。
2.根据权利要求1所述制备方法，其中所述缩合剂选自N，N’-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、羰基-二-(1，2，4-三氮唑)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并三唑混合物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤(c)中的加入有机溶剂稀释后，用碱性水溶液洗涤后，再分液得有机相；碱性水溶液选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾水溶液。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤(d)中催化量的醋酸与化合物(III)或化合物(IV)的摩尔比在1∶2～5∶1之间。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤(d)中的碱性水溶液选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾水溶液。
6.化合物3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯琥珀酸盐(V)。
7.一种纯化3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)的方法，包含以下步骤：
(a)在3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)和有机溶剂的混合物中加入琥珀酸，反应得到3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯琥珀酸盐(V)，
(b)所得琥珀酸盐(V)用碱中和，分离得到3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)。
8.根据权利要求1或7所述的方法，其中权1步骤(c)和权7步骤(a)所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁基醚。
9.根据权利要求7所述的方法，其中步骤(b)所用碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾。
10.一种制备达比加群酯关键中间体3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)的方法，包括以下步骤：
(a)2-(4-氰基苯胺基)乙酸(IV)与缩合剂反应先形成混合物；
(b)加入3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯(III)反应，蒸干得到缩合物；
(c)加入有机溶剂稀释，分液得有机相；
(d)在有机相中加入催化量的醋酸，反应完后，加入碱性水溶液洗涤，分液得到3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)有机溶液。
(e)在以上含化合物(I)的有机溶液中加入琥珀酸，反应得到3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯琥珀酸盐(V)；
(f)所得琥珀酸盐(V)在溶剂中用碱中和，分离得到3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)。
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