CN101600709A - 制备苯并咪唑衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备式1化合物的方法，其为在合成药物活性物质达比加群酯中有价值的中间产物。

Description

制备苯并咪唑衍生物的方法
本发明涉及一种制备式1化合物的方法
Figure A20088000395100041
该化合物为在合成药物活性物质达比加群酯(dabigatran etcxilate)中有价值的中间产物。
现有技术
达比加群酯在现有技术中为已知的，且其最初公开于国际专利申请WO98/37075中。制备达比加群酯的方法也已知于WO 2006/000353或Hauel等人(J.Med.Chem，2002，45，1757ff)中。
从WO 2006/000353可知，式1化合物在合成达比加群酯中作为中间产物非常重要。
本发明的目标在于提供适于式1化合物的改良的大规模工业合成的方法。
发明详述
本发明涉及一种大规模工业制备下式化合物的方法：
Figure A20088000395100042
该化合物任选呈其酸加成盐形式，优选呈其对甲苯磺酸盐的形式，
其特征在于在第一步骤中式2的二胺与羧酸3在合适偶联试剂的存在下反应，
Figure A20088000395100051
形成式4化合物
Figure A20088000395100052
在不经分离的情况下将其转化为式4-Br氢溴酸盐
Figure A20088000395100053
最终将其转化为式1的脒。
为了使式2化合物反应以形成式4化合物，根据本发明优选采用以下步骤。
首先将式2化合物溶解于适宜的溶剂中。本发明的适宜的溶剂优选为选自下列的溶剂：二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、二噁烷及其混合物，其中优选二甲基甲酰胺和四氢呋喃。根据本发明，在作为溶剂这一点上，四氢呋喃尤其重要。
每使用1mol的式2化合物，优选使用0.5-1升，尤其优选0.65-0.85升，更优选0.7-0.8升的上述溶剂。
除上述溶液外，也制备含有式3羧酸以及上述偶联试剂的另一溶液。为此，根据本发明，优选首先将偶联试剂全部溶解于溶剂中，该溶剂优选选自上面提及的溶剂。优选地，使用与溶解式2化合物所用的相同的溶剂。偶联试剂优选选自N，N′-二环己基碳二亚胺、N，N′-羰基二咪唑和羰基-二-(1，2，4-三唑)，而根据本发明，优选N，N′-羰基二咪唑和羰基-二-(1，2，4-三唑)，羰基-二-(1，2，4-三唑)尤其重要。
每使用1mol的式2化合物，优选使用1-2mol，尤其优选1-1.5mol，更优选1.05-1.25mol的上述偶联试剂。优选地，每放入1mol的式2化合物，优选使用1-3升，尤其优选1.5-2.5升，更优选1.8-2.2升的上述溶剂以将偶联试剂溶解于上述的溶剂中。
将由此制得的偶联试剂溶液在环境温度下搅拌或在搅拌下加热至约25-50℃，优选30-40℃，尤其优选32-38℃，且随后与式3的化合物混合。式3化合物优选以0.25至4小时，优选以0.5至3小时，尤其优选以1至2小时的时间分批添加。化合物3的添加优选以现有溶液在恒温下进行。
每放入1mol的式2化合物，优选使用1-2mol，尤其优选1-1.5mol，更优选1.05-1.15mol的上述式3化合物。
在添加式3化合物后，将由此获得的偶联试剂与3的溶液任选再搅拌0.25至4小时，优选0.5至3小时，尤其优选0.5至1小时。在此期间，优选将溶液的温度保持在上述温度范围之一，而该温度尤其优选保持恒定。
接着，将由此的溶液添加至已经制备好的式2化合物的溶液中。优选将上述的化合物2的溶液在搅拌下预先加热至约30-65℃，优选40-60℃，尤其优选47-53℃的温度范围。
以0.5-5小时，优选1-4小时，尤其优选2-3小时，将所制备的偶联试剂与化合物3的溶液优选计量加入至化合物2的溶液中。在此期间，优选使化合物2的现有溶液的温度保持恒定。
在添加完由3及偶联试剂所制得的溶液后，任选通过添加溶剂进一步稀释反应溶液。若添加更多的溶剂，则优选使用上述溶剂之一，而尤其优选使用已用于制备化合物2的溶液的溶剂。
若进一步稀释溶液，则每使用1mol的式2化合物，优选使用0.1-0.5升，尤其优选0.2-0.3升的上述的溶剂。
在添加完由3及偶联试剂所制得的溶液以及添加完任何其它溶液后，将所获得的溶液再搅拌至少1-8小时，优选至少2-7小时，尤其优选至少3-6小时。优选使该溶液保持于上述温度范围之一，且尤其优选使该温度保持恒定。
接着，大量溶剂任选在减压下蒸馏除去，每使用1mol的化合物2，尤其优选通过蒸馏除去1-1.8升，尤其优选1.2-1.7升，更优选1.4-1.5升的上述溶剂。
溶剂的蒸馏优选在约40-65℃，尤其优选50-60℃的温度范围内进行。若因溶剂的选择而使溶剂不可能在此温度范围内常压下蒸馏除去，则将压力降低直至在指定温度范围内成功地发生蒸馏。
任选通过添加另一溶剂以有利地带走在蒸馏残余物中存在的任何残余量的最初所用的溶剂。若(例如)将四氢呋喃用作上述反应的溶剂，则证实使用乙酸正丁酯为有利的。若在此使用乙酸正丁酯，则其与四氢呋喃一起在减压下在约50-85℃的温度下蒸馏除去。进行蒸馏以使得几乎完全移除先前所用的四氢呋喃且仅剩乙酸正丁酯作为溶剂，蒸馏完成后，将剩余溶液与乙酸混合，优选地，在此使用浓乙酸，尤其是冰乙酸(约99％乙酸)。
每使用1mol的式2化合物，优选使用100-200g(克)，尤其优选120-170g，更优选130-145g的上述浓乙酸。
接着，在搅拌下将混合物加热至约65-100℃，优选75-95℃，尤其优选85-90℃，且在恒温下搅拌至少0.5-5小时，优选1.4小时，尤其优选2.3小时。
接着，将混合物优选升温至约45-85℃，优选55-80℃，尤其优选65-75℃，且使其与水混合以进一步处理。每使用1mol的式2化合物，尤其优选添加0.5-2升，尤其优选0.75-1.5升，更优选0.9-1.1升的水。
任选地，除水以外，也添加NaCl水溶液。若亦添加NaCl，则每使用1mol的式2化合物，优选使用20-80g(克)，尤其优选30-60g，更优选40-50g的NaCl。
将由此获得的相混合物充分混合且使用常规方法分离除去水相。任选地，将所分离的相以先前所用的有机溶剂再次萃取。通过在减压下蒸馏自有机相移除溶剂。
溶剂的蒸馏优选在低于80℃，优选在约60-80℃，尤其优选在70-80℃进行。若因溶剂的选择而使溶剂不可能在此温度范围内在常压下蒸馏除去，则将压力降低直至成指定温度范围内功地在发生蒸馏。
剩余的蒸馏残余物含有式4化合物，根据本发明，在不经分离的情况下使用下文所述的步骤使其直接进一步反应，以获得式4-Br化合物。
将蒸馏残余物与醇混合，优选与乙醇或异丙醇混合，尤其优选与异丙醇混合，且任选略微加热。每使用1mol的式2化合物，优选添加0.5-3升，尤其优选1-2.5升，更优选1.5-2升的上述的醇。
若将所得混合物加热，则选择优选约25-50℃，优选30-40℃，尤其优选32-38℃的温度。
添加氢溴酸水溶液。尤其优选使用浓氢溴酸水溶液。举例而言，可使用48％氢溴酸水溶液。在恒温下在搅拌下添加足量氢溴酸直至所获得的混合物的pH值小于3，优选小于2，且尤其优选该pH值在0.6-1.3的范围内。在使用上文提及的48％氢溴酸的情况下，例如，每使用1mol的式2化合物，添加0.1-0.3kg，优选0.15-0.25kg，尤其优选0.17-0.21kg的氢溴酸(48％)。
在添加完氢溴酸后，将所获得的混合物再搅拌至少5至60分钟，优选至少10至45分钟，尤其优选至少20至30分钟。在此期间，优选使溶液的温度保持在上述温度范围之一，而该温度尤其优选保持恒定。接着，优选将所得混合物冷却至0至20℃，优选5至15℃，尤其优选7至13℃，且在此温度下再搅拌至少0.5至2小时，优选至少0.75至1.5小时，尤其优选至少1小时。
接着，通过离心将所得的4-Br于醇中的悬浮液除去溶剂，且将剩余的残余物任选以上述的醇之一洗涤。接着将所获得的4-Br在不超过30-65℃，优选不超过50-60℃的温度下真空干燥。
本发明进一步涉及如此获得的式4-Br氢溴酸盐
Figure A20088000395100091
已意外地发现，此式4化合物的盐尤其易于分离，这使得在工业规模的反应期间分离此中间产物相当简单。在本发明的范围内的易于分离是指通过过滤、抽滤、离心或类似分离方法自溶剂释放所得结晶产物的能力。分离质量的改良对于该方法的生产量具有直接作用，且因此非常重要，尤其是当反应以工业规模进行时。具有较好分离质量的产物可更快地分离，更快且更好地洗涤，且因此更快地干燥。
可使用以下步骤自化合物4-Br获得式1化合物。
首先优选将4-Br添加至与适宜的酸混合的有机溶剂中。根据本发明，该酸优选为氢氯酸且该溶剂优选为醇。尤其优选使用异丙醇或乙醇，尤其优选使用乙醇。已证实本发明尤其优选使用5-12摩尔浓度，尤其优选9-11摩尔浓度的氢氯酸的乙醇溶液(ethanolic hydrochloric acid)。作为本发明尤其优选地，若使用10摩尔浓度的氢氯酸的乙醇溶液，则每使用1mol的化合物4-Br，优选使用0.4-1.5kg，优选0.6-1.0kg，尤其优选0.75-0.85kg的10摩尔浓度的氢氯酸的乙醇溶液。
优选地，在约20-25℃的温度范围内，优选在环境温度(23℃)下，在搅拌下将4-Br添加至本发明的含酸醇中，优选地，根据本发明，将式1化合物制成酸加成盐形式。尤其优选地，将式1化合物制成其对甲苯磺酸盐的形式。若式1化合物以对甲苯磺酸加成盐的形式获得，证实在此阶段添加对甲苯磺酸是有利地。因此，在上述含酸(优选氢氯酸)的醇中添加4-Br的溶液后，也添加对甲苯磺酸。对甲苯磺酸优选以其水合物的形式添加。
上述步骤的替代性步骤，首先可添加所有的对甲苯磺酸，随后将化合物4-Br添加至含酸的醇中。每使用1mol的式4-Br化合物，优选添加180-300g(克)，尤其优选200-300g，更优选245-255g的上述的对甲苯磺酸水溶液。
在添加结束后，将混合物在搅拌下优选调节至约23-40℃，优选25-35℃，尤其优选28-29℃，且将其在恒温下再搅拌至多12-36小时，优选至多20-28小时，尤其优选至多23-25小时。
接着，任选通过添加溶剂来进一步稀释反应溶液。若添加更多的溶剂，则优选使用上述醇之一，而尤其优选使用已用于制备化合物4-Br溶液的特定醇。因此，此处优选也使用乙醇。
若将溶液进一步稀释，则每使用1mol的式4-Br化合物，优选使用0.5-1.5升，尤其优选0.8-1.0升的上述的溶剂，优选为醇，尤其优选为乙醇。
接着，在搅拌下将混合物冷却至约-10至15℃，优选-5至+5℃，尤其优选1至3℃，并与氨水溶液混合。尤其优选使用20-30％，优选20-25％的氨水溶液，而根据本发明优选使用25％的氨水溶液。若使用25％的氨水溶液，则每使用1mol的式4-Br化合物，优选使用0.5-1.5kg，尤其优选0.6-1.0kg，更优选0.7-0.8kg的上述的25％的氨水溶液。
优选在使得温度保持在约0-15℃，优选0-10℃的范围内，添加氨水溶液。尤其优选控制添加以保持温度恒定。优选将溶液的pH值升高至9-10.5，优选至9.3-10。
在添加结束后，将混合物在搅拌下优选加热至约20-30℃，优选22-27℃，尤其优选约25℃，且将其在恒温下再搅拌至少2-8小时，优选至少2.4-6小时，尤其优选至少3-5小时。
接着，大量溶剂任选在减压下蒸馏除去。每使用1mol的化合物4-Br，尤其优选通过蒸馏除去0.2-0.8升，尤其优选0.3-0.7升，更优选0.4-0.5升的上述溶剂。
溶剂的蒸馏优选在约40-65℃，尤其优选50-60℃的温度范围内进行。若因溶剂的选择而使溶剂不可能在此温度范围内在常压下蒸馏除去，则将压力降低直至在指定温度范围内成功地发生蒸馏。
接着，在恒温(约50-60℃)下将混合物与水混合以用于进一步处理。每使用1mol的化合物4-Br，尤其优选添加2-8升，尤其优选4-7升，更优选5-6升水。除添加水外，亦可添加NaOH水溶液，优选30-60％，尤其优选40-50％的NaOH溶液。根据本发明，尤其优选添加50％的NaOH水溶液。
若添加50％NaOH溶液，则每使用1mol的化合物4-Br，优选添加50-200ml，尤其优选70-150ml，更优选90-110ml的50％的NaOH溶液。
在添加结束后，将混合物在搅拌下优选调节至约40-70℃，优选50-60℃，尤其优选约55℃，且在恒温下再搅拌至少0.5-1.5小时，优选至少0.6-1.25小时，尤其优选至少0.75-1小时。
接着，将混合物任选冷却至约0-30℃，优选5-20℃，尤其优选10-15℃，且在恒温下将其再搅拌至少0.5-2小时，优选至少0.75-1.5小时，尤其优选至少1小时。
将所获得的晶体分离，用水以及任选的有机溶剂洗涤，且接着在至多50-90℃，优选至多60-70℃的温度下真空干燥。
以下实施例用于以实施例的方式示例性地说明所进行的合成方法。其仅意欲作为可能步骤的实施例而非将本发明限制于其内容。
实施例1-式4-Br化合物的大规模工业合成
取用88kg羰基-二-(1，2，4-三唑)且将其与920升四氢呋喃混合。在搅拌下将设备的内容物加热至35℃。接着在35℃下，在1至2小时内分批添加90kg化合物3。
将160kg化合物2置于第二反应容器中，接着添加350升四氢呋喃，且将混合物在搅拌下加热至50℃。
在2至3小时内，在47℃-53℃下将3的溶液计量加入2的溶液中，且将所获得的溶液用115升四氢呋喃稀释。
接着，在47℃-53℃(优选50℃)下将混合物再搅拌4小时。接着在真空中在50℃-60℃下蒸馏除去670升-695升的四氢呋喃。接着将235升乙酸正丁酯通入残余物中。此后，在真空中在50℃-85℃下蒸馏除去600升-630升的乙酸丁酯/THF混合物。在蒸馏期间，计量加入700升的乙酸丁酯。
将65kg乙酸通入残余物中，将内容物加热至85℃-90℃，并在此温度下至少再搅拌2.5小时。接着将混合物冷却至65℃-75℃。向该内容物中添加165升水与20kg食盐的溶液，并将混合物用300升水冲洗。接着将温度调节至60℃-70℃，并将混合物在此温度下搅拌最少15分钟。为进行相分离，使搅拌器停止，并将混合物静置至少15分钟。将水相排至含有120升乙酸正丁酯的另一反应容器中。将混合物在搅拌下加热至60℃-70℃，并搅拌至少10分钟。在相分离后，将水相排入化学废弃物排水管中。将乙酸丁酯相与用于冲洗的20升的乙酸丁酯混合。在真空下在80℃的最大内部温度下自此内容物蒸馏除去590升-620升的乙酸正丁酯。
将880升异丙醇通入蒸馏残余物中，且将内容物调节至32℃-38℃。随后在32℃-38℃下计量加入约90kg的48％氢溴酸，直至pH值为0.6至1.3。将混合物在32℃-38℃下搅拌最少20分钟，接着冷却至7℃-13℃，且在此温度下搅拌至少1小时。将所得悬浮液离心，用总共840升异丙醇洗涤，且在最高55℃下真空干燥。
产量：211kg-250kg。M.p.：200-215℃(分解)。
化合物4-HBr可使用任何标准市售的离心机分离。
实施例2-式1化合物(呈对甲苯磺酸加成盐的形式)的大规模工业合成
在23℃下，在搅拌下将330kg化合物4-Br及147kg对甲苯磺酸(水溶液形式)添加至470kg的10摩尔浓度的氢氯酸的乙醇溶液中。接着将混合物加热至28℃-29℃，且在此温度下搅拌23小时。将反应混合物以693升乙醇稀释，并转移至第二反应容器内。将此反应容器的内容物用另外536升乙醇稀释，并冷却至2℃。同时使用进一步冷却并搅拌使温度保持在约10℃下，计量加入440kg的25％的氨水溶液，直至获得9.3至10的pH值。将设备的内容物加热至25℃，并在此温度下搅拌4小时。接着将内容物加热至50至60℃，并真空除去248升-261升的乙醇。接着在50℃-60℃的内部温度下添加1220升水。将设备的内容物等量(约1450升)分配于两个相同大小的反应容器中。在两个设备中平行(同时)继续处理。在各种情况下，添加950升水与31升氢氧化钠溶液(50％)的溶液。将两个设备的内容物调节至50至60℃(优选55℃)的温度，并搅拌45分钟。接着将混合物在3小时内冷却至10℃-15℃，并在此温度下再搅拌60分钟。
经两个离心机分离出晶体悬浮液。将产物首先用水洗涤，接着用丙酮洗涤，且随后在最高70℃的温度真空干燥。
产量：314kg-371kg；熔点：209-211℃。

Claims (9)

1.一种制备下式化合物的方法：
Figure A2008800039510002C1
该化合物任选呈其酸加成盐形式，
其特征在于在第一步骤中式2的二胺与羧酸3在合适偶联试剂的存在下反应，
Figure A2008800039510002C2
形成式4化合物
Figure A2008800039510002C3
在不经分离的情况下将其转化为式4-Br氢溴酸盐，
最终将其转化为式1的脒。
2.权利要求1的方法，其特征在于2与3的反应在选自下列的溶剂中进行：二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、二噁烷及其混合物。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于该偶联试剂选自N，N′-二环己基碳二亚胺、N，N′-羰基二咪唑和羰基-二-(1，2，4-三唑)。
4.权利要求1-3中之一项的方法，其特征在于添加乙酸以用于制备式4化合物。
5.权利要求1-4中之一项的方法，其特征在于式4-Br化合物通过添加氢溴酸水溶液从式4化合物获得。
6.权利要求1-5中之一项的方法，其用于制备呈其与对甲苯磺酸形成的酸加成盐形式的式1化合物，其特征在于式4-Br化合物转化成呈其与对甲苯磺酸形成的酸加成盐形式的式1的脒通过下列方法进行：将4-Br化合物和对甲苯磺酸添加至含酸的醇中，随后添加氨水溶液。
7.权利要求6的方法，其特征在式4-Br化合物与含酸的醇的反应开始时加入全部量的对甲苯磺酸。
8.权利要求6或7的方法，其特征在于所述含酸的醇为含氢氯酸的乙醇。
9.式4-Br化合物
Figure A2008800039510003C2
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