WO2015027893A1

WO2015027893A1 - 达比加群酯的合成方法

Info

Publication number: WO2015027893A1
Application number: PCT/CN2014/085156
Authority: WO
Inventors: 陈新亮; 李国弢; 马亚平; 袁建成
Original assignee: 深圳翰宇药业股份有限公司
Priority date: 2013-08-26
Filing date: 2014-08-26
Publication date: 2015-03-05
Also published as: CN104418839A; CN104418839B

Abstract

本发明涉及一种达比加群酯的合成方法，该方法的特征在于采用2-(羟甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸为原料，这大大降低了合成苯并咪唑环所花费的原料和试剂费用，具有可观的经济价值和市场竞争力；反应过程中不排出大量的废酸，具有环境价值，为达比加群酯的工业大规模生产提供了一条优选的方案。

Description

达比加群酯的合成方法技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种新的合成达比加群酯的方法。背景技术

达比加群酯（ Dabigatran Etexilate; 商品名为 Pradaxa )是由德国勃林格殷格翰公一种新型抗凝血药物，其结构如下所示：

达比加群酯是达比加群（Dabigatran )的前体药物，属非肽类凝血酶抑制剂，其口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。

由于达比加群酯是继华法林之后 50年来上市的首个新类别的口服抗凝血药物，其受到了许多研究机构和药物公司的极大关注。目前，达比加群酯的合成方法大致分为以下二类：

( 1 )基于公开号为 WO 9837075 的国际专利申请的合成路线。

( 2 ) 基于公开号为 WO 2009153215、 WO 2007071743、 WO 2007071742、 WO 2006000353的国际专利申请的路线。

上述两种路线存在的主要问题是：这些路线均需要在较强脱水剂的作用下合成苯并咪唑环结构，而脱水剂的价格昂贵不利于降低成本；同时，成环后得到的中间体收率较低，而使用脱水剂又会引入大量的杂质，导致中间体纯度艮低，并最终导致产品达比加群酯的纯度也很低；另外，反应过程中产生大量的酸性废水，给环境带来巨大的压力。

在达比加群酯具有良好医药前景的展望下，需要开发一种适于工业生产且对环境污染小的达比加群酯的合成方法。发明内容针对现有技术的不足，申请人研究发现了一种无需构建苯并咪唑环结构来合成达比加群酯的方法。

因此，本发明的目的是提供一种合成结构如下的达比加群酯的新方法:

为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：一种达比加群酯的合成方法，包括以下步骤：

( 1 ) 以化合物 A为原料，在 1-(3-二曱氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI )缩合剂的作用下与化合物 B反应，生成化合物 C;

( 2 )化合物 C和化合物 D在 -30。C至 -78。C的温度下，在二曱基亚砜 (DMSO)为氧化剂和有机碱的作用下、在草酰氯的协同作用下进行

Swern 反应，生成化合物 D;

( 3 )化合物 D与化合物 E在酸的催化下生成亚胺中间体，然后未经处理在碘曱烷的作

( 4 )化合物 F在还原剂的作用下进行还原反应生成化合物 G;

本发明的达比加群酯的合成方法以化合物 A—— 2- (羟曱基) -1H-苯并咪唑 -5-羧酸——为原料（化合物 A的工业成本为大概 100元 /g ) , 大大降低了合成苯并咪唑环所花费的原料和试剂费用，具有可观的经济价值和市场竟争力；反应过程中不排出大量的废酸，具有环境价值；此外，本发明的合成方法收率较高，后处理方便，为达比加群酯的工业大规模生产提供了一条优选的方案。具体实施方式说明书和权利要求书中所使用英文缩写的含义列于下表中：

CH₂C1₂/DCM 二氯曱烷

EDCI l-(3-二曱氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

DMSO 二曱基亚砜

(CO)₂Cl₂ 草酰氯

Et₃N 三乙胺

HOBt 1-羟基苯并三唑

DIPEA 二异丙基乙胺

K₂C0₃ 碳酸钾

(NH₄)₂C0₃ 碳酸铵

AcOH 醋酸

Mel 碘曱烷

NaBH₄ 硼氢化钠

L1AIH4 氢化铝锂

EtOH 无水乙醇 DCM 二氯曱烷

THF 四氢吹喃

本发明提供一种达比加群酯的合成方法，包括以下步骤：

ΟΗ

Swern氧化反应，生成化合物 D;

( 3 )化合物 D与化合物 E在酸的催化下生成亚胺中间体，然后未经处理在碘曱烷的作用下进生成化合物 F;

2, Mel,石咸

( 4 )化合物 F在还原剂的作用下进行还原反应生成化合物 G;

步骤（ 1 )中优选还需要加入活化剂 HOBT和 1-2当量的碱 DIPEA, 反应在 DCM或 DMF溶剂中进行，优选 DCM。

化合物 C一 G的过程虽然可以采用将羟基溴代，然后再与 E进行取代的方法，但是在实际操作中溴代的收率偏低，只有 60%左右，溴代后再和对氰基苯胺取代的收率也偏低只有 60~70%, 而且溴代过程中需要用到大量的氢溴酸，会排出大量废酸，污染环境。因此，发明人采用 C-D-F-G 的合成策略，虽然步骤较多，但是收率高，且后处理方便，不会排出大量废酸。

步骤（2 ) 中的反应温度优选为 -45。C至 -78。C, 反应溶剂为 DCM; 有机碱可为三乙胺、 DIPEA等，优选三乙胺；草酰氯优选为新蒸的；整个反应优选在无水操作下进行；并且，有机碱：草酰氯： DMSO 的当量比为 2-3:1:1 , 优选为 2.5:1:1。

步骤（3 ) 为二步连续反应，其中第一步中所用的酸可为乙酸、对曱苯磺酸等，优选乙酸；所用的溶剂为醇类，例如曱醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇等，优选乙醇，在一个更优选的实施方案中，所用的乙醇为无水乙醇；在第二步的曱基化反应中，还需要加入碱，例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、钠氢等，优选碳酸钾；溶剂为 THF 或 DCM,优选 THF;所用的碱与碘曱烷的当量比为 1.1-1.5:1 ,优选 1.2:1。

步骤（4 )中所用的还原剂可为 NaBH₄、 LiAlH₄, 优选 NaBH₄; 反应溶剂可为醇类，例如曱醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇，或 THF, 优选乙醇。

在本发明合成达比加群酯的方法中，还包括以下的步骤（ 5 )和（ 6 ) , 步骤（5 )和（6 ) 为现有技术已知的方法，例如已知于 WO9837075:

( 5 )氰基化合物 G相继用氯化氢的饱和乙醇溶液和碳酸铵的乙醇溶液处理，制得脒类化合物 H;

( 6 )化合物 H与与氯曱酸正己酯 J在三乙胺的作用下制得达比加群酯。

实施例

为了进一步理解本发明，下面结合具体实施例对本发明进行详细说明 , 应理解，下述实施例意在说明，不对本发明构成限制。

在本说明书中使用的化合物 A购自（武汉凯威斯科技有限公司），化合物 B购自（韶远化学科技有限公司），

化合物 E购自（百灵威科技有限公司），

化合物 J购自（国药集团化学试剂有限公司），

其它溶剂和试剂为普通市售品。

实施例 1: 化合物 C—— ( 3-[( 2-羟曱基 -1H-苯并咪唑 -5-羰基) -吡啶 -2-亚胺] -丙酸乙酯）的合成

在氮气保护的条件下将化合物 A ( 0.075mmol, 14.5 g )加入到 250 mL的两颈瓶中，加入 200 mL干燥的 DCM, 控制反应温度在 0-5 °C之间，依次加入 HOBt ( 0.075 mol, 10.2g, leq ) , EDCI ( 0.075 mol, 14.4g, leq ) , DIPEA ( 0.083 mol, 10.7g, l.leq ) , 搅拌 15分钟，待原料全部溶解后慢慢加入化合物 B ( 0.75 mmol, 14.7 g ) , 再将反应体系慢慢恢复室温反应，用 TLC跟踪反应直到反应完毕。待反应完成后，减压除去溶剂，用适量的乙酸乙酯溶解，分别用 1 mol/L的盐酸，饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩即得到化合物 C的粗产品。经快速硅胶色谱纯化得到化合物 C的白色固体 24.3 g,收率 88% , [M+H+]=369.4。¹H-NMR( DMSO-d₆) δ : 0.86 ll( t, J =6. 8 Hz, 3H), 2.24 ( t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.92 (s, 1H), 3. 22 ( t, J = 5.6 Hz, 2H), 3. 78 ( q, J = 6. 8 Hz, 2H), 4. 38 ( s, 2H), 6. 24-6.26 ( m, 1H), 6. 29-6.31 ( m, 1H), 7. 18-7.22( m , 1H), 7. 36 ( d, J = 8.0 Hz, 1H), 7. 44 ( d, J = 8· 0 Hz, 1H), 7. 62-7.66 ( m, 1H), 7.72 (s. 1H)， 8.12 ( s, 1H), 8. 28-8.30( m, 1H)。实施例 2: 化合物 D—— 3-[( 2-曱酰基 -IH-苯并咪唑 -5-羰基) -吡啶 -2-亚胺] -丙酸乙酯）的合成

在氮气保护的条件下，向 500 mL的三颈瓶中首先加入重蒸草酰氯 ( 6.3 mL, 0.072 mol, 1.2 eq ) 的二氯曱烷（经干燥）溶液 60 mL, 用干冰 /丙酮浴将反应体系的温度控制在 -50°C , 'Ι"曼' I曼的滴加 DMSO ( 11.6 mL, 0.072 mmol, 1.2 eq ) 的二氯曱烷溶液 70 mL, 保持反应体系的温度在 -50°C以下， 5 min后 'f曼' I曼的滴加化合物 C ( 22.1g, 0.06 mol ) 的二氯曱烷溶液 120 mL, 继续保持反应在 -50°C以下， 20 min后慢慢加入三乙胺（30.6 mL, 0.22 mol, 3eq )的二氯曱烷溶液 50 mL,在 -50°C 以下反应 30 min, 然后 'Ι"曼' I曼回至室温继续反应至完全。反应完毕后用饱和的 NH₄C1水溶液淬灭反应，用二氯曱烷萃取 60 mLx3, 合并有机相，用饱和的食盐水洗涤 2遍，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物 D, 经快速硅胶色谱纯化得到淡黄色粘稠状液体 19.6 g,收率 89% , [M+H⁺]=367.4 o ^ NMRi DMSO-d₆) δ： 0.98 ( t, J =6. 8 Hz, 3H), 2.30 ( t, J = 5.6 Hz, 2H), 3. 32 ( t, J = 5.6 Hz, 2H), 3. 88 ( q, J = 6. 8 Hz, 2H), 6. 25-6.27 ( m, IH), 6. 33-6.34 ( m, IH), 7. 19-7.22( m, IH), 7. 37 ( d, J = 8.0 Hz, IH), 7. 42 ( d, J = 8. 0 Hz, IH), 7. 66-7.69 ( m, IH), 8.17 ( s, IH), 8. 31-8.34( m, IH), 9.52 (s, 1H)₀ 实施例 3: 化合物 F—— 3-({2-[( 4-氰基-苯亚氨) -次曱基] -1-亚曱基 -1H-苯并咪唑 -5-羰基 } -吡啶 -2-亚胺） -丙酸乙酯）的合成

将化合物 D ( llg, 0.03 mol ) 和化合物 E ( 3.9 g, 0.033 mol ) 的混合物溶解于 100 mL的无水乙醇中，加入 0.1 mL的 AcOH, 在 50°C 的条件下反应 2 小时。反应过程中有白色固体析出，反应完毕后冷却至室温、抽滤，依次用水、无水乙醇和无水乙醚洗涤、干燥，得到淡黄色的亚胺中间体，直接用于后面的反应。

将得到的淡黄色亚胺中间体溶解于 150 mL四氢呋喃（THF ) 中，依次加入 K₂C0₃(5 g, 0.036 mol, 1.2 eq)、 MeK 1.87 mL, 0.3 mol, 1 eq ) 室温搅拌反应，用 TLC跟踪反应直到反应完全。反应结束后过滤除去不溶物，减压浓缩，用无水乙醇重结晶得到 11.5 g化合物 F,收率 80% , [Μ+Η+]=481·3。 -匪！^ DMSO-d₆) δ: 1. 21( t, J =6. 8 Hz, 3H), 2. 72 ( t, J = 6. 8 Hz, 2H), 3. 78 ( s, 3H), 4.10 ( q, J = 6. 8 Hz, 2H), 4. 24 ( t, J = 6. 8 Hz, 2H), 6.42-6.46 (m, 2H)， 6.84-7.10 (m, 4H)， 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H)， 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H)， 7.48-7.52 (m, 2H)， 7.76-7.80 (m, 2H)， 8.22 (s, 1H). 实施例 4: 化合物 G—一（3-({2-[(4-氰基-苯亚氨) -亚曱基] -1-曱基 -1H-苯并咪唑 -5-羰基 } -吡啶 -2-亚胺) -丙酸乙酯）的合成

将化合物 G ( 9.6 g, 0.02 mol ) 溶解于 100 mL无水乙醇中，用冰浴将体系的温度控制在 0-5之间，慢慢的加入硼氢化钠（0.92 g, 0.025 mol ) , 继续反应 30 min, 然后慢慢回至室温， TLC跟踪反应至完全。反应完毕后先减压除去 50 mL的无水乙醇在冰浴冷却的条件下慢慢加入 0.05 mol/L的 AcOH淬灭反应，在用乙酸乙酯 50 mLx3萃取，合并有机相依次用饱和的食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到油状液体，用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶得到淡黄色的固体 7.5 g即化合物 G, 收率 78% , [M+H⁺] =483.6 ^ NMRi DMSO-d₆) δ： 1. ll( t, J =6. 8 Hz, 3H), 2. 68 ( t, J = 6. 8 Hz, 2H), 2.72 ( t, J = 5. 2 Hz, 2H), 3. 75 ( s, 3H), 3. 97 ( q , J = 6. 8 Hz, 2H), 4. 22 ( t, J = 6. 8 Hz, 2H), 4. 59 ( t, J = 5. 2 Hz, 2H), 6. 82 ( d, J = 8. 8 Hz, 1H),

6. 89 ( d, J = 8. 8 Hz, 1H), 7. 15-7.17( m, 2H), 7. 28-7.30 ( m, 1H),

7. 41 ( d, J = 8. 8 Hz, 2H), 7. 46 ( d, J = 8. 8 Hz, 2H), 7. 48-7.54 ( m, 1H), 8. 28-8.40( m, 1H)。实施例 5:化合物 H—— ( 3-({2-[4-脒基-苯亚氨) -亚曱基] 1-曱基 -1H- 苯并咪唑 -5-羰基 } -吡啶 -2-亚胺) -丙酸乙酯）的合成

将化合物 G( 0.012 mol, 5.7g)溶解于 90 mL 0°C的无水乙醇中，向溶液中连续 1 小时通入干燥的氯化氢气体，然后回至室温搅拌 5小时。反应完后减压除去溶剂，在往反应瓶中加入 90 mL无水乙醇和碳酸铵（（NH₄)₂C0₃, 0.015 mol, 1.2eq ) 室温反应搅拌过夜。反应结束后减压除去溶剂，经快速硅胶色谱柱纯化得到化合物 H, 产物为白色固体 3.6 g,产率 59%, [M+H+] =500.4。 ^ NMRi DMSO-d₆) δ:1.12 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.77 ( s, 3H), 3.97 ( q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.22 ( t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.64( d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.80-6.90(m, 3H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47( s, 1 H), 7.48-7.57( m, 1 H), 7.65( d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.28-8.42( m, 1 H), 8.67( s, 2 H), 8.85( s, 2 H)。实施例 6: 达比加群酯的合成

将 2.5 g (0.005 mol)化合物 H 溶于 70 mL THF 和 5 mL 水的混合溶剂中，加入碳酸钟 1.4 g( 0.01 mol), 室温搅拌 20 min。緩慢加入氯曱酸正己酯 (化合物 J)1.0g(0.006 mmol) , 滴加完毕继续室温反应至完全。经快速硅胶色谱柱纯化得无色固体 (化合物 T) 2.5 g,收率 81%, [Μ+Η+]=628·3。

DMSO-d₆) δ： 0.86( t, J = 7.2 Hz, 3 H) , 1.12(t, J = 7.2 Hz, 3 H) , 1.12-1.32( m, 6H), 1.50-1.64 ( m, 2H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.88-3.99 (m, 4H), 4.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.77(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.95 ( s, IH), 7.08-7.16(m, IH), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, IH), 7.40( d, J = 8.4 Hz, IH), 7.47( d, J = 0.8 Hz, IH, ), 7.53(td, J = 7.6, 2.0 Hz, IH), 7.80( d, J = 8. 8 Hz, 2H), 8.39( dd, J = 4· 8, 1.2 Hz, IH), 8.68-9.14(s, 2 H)。

虽然已参照特定实施方案对本发明进行了说明，但本领域技术人员应认识到的是，在不偏离本发明主旨和范围的情况下，可对所述实施方案进行改变或改进，本发明范围通过所附权利要求书限定。