WO2019019795A1 - 一种沙库必曲中间体的制备方法 - Google Patents

一种沙库必曲中间体的制备方法 Download PDF

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WO2019019795A1
WO2019019795A1 PCT/CN2018/089113 CN2018089113W WO2019019795A1 WO 2019019795 A1 WO2019019795 A1 WO 2019019795A1 CN 2018089113 W CN2018089113 W CN 2018089113W WO 2019019795 A1 WO2019019795 A1 WO 2019019795A1
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薛谊
吴四清
徐强
黄双
李维思
杨健
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江苏中邦制药有限公司
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    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups

Definitions

  • the invention belongs to the field of chemical pharmacy, and particularly relates to a preparation process of a key component of Shakubiqu intermediate in a combination medicine for anti-heart failure medicine Shakubi and valsartan sodium.
  • Shakubiqu / valsartan sodium (English name: Entresto, formerly known as: LCZ696) is a chronic heart failure drug developed by Swiss pharmaceutical giant Novartis. It is used to treat patients with NYHA class II-IV heart failure and acts on the neuroendocrine system of the heart in a variety of ways. This drug is a great breakthrough in the field of heart failure treatment in the past 25 years and is expected to successfully shake the unmodified heart in the past 10 years. The overall framework of aging treatment. Entresto was approved by the FDA on July 23, 2015. Entresto is currently being reviewed by health authorities around the world, including Canada, Switzerland and the European Union. Once approved by the Global Health Authority for the treatment of heart failure with reduced ejection fraction, Entresto's sales are expected to exceed $5 billion. Its structural formula is as follows:
  • the synthetic step of the route is cumbersome.
  • the first step reaction involves a format reaction. During the amplification process, the reaction is triggered suddenly, which makes the reaction intense and prone to the risk of punching.
  • the second step uses triphenylphosphine, and the reaction is completed. There is a large amount of triphenylphosphine oxide formed, which is difficult to remove, affecting the measurement of the next step, so that the amount of Boc in the amino protection is difficult to determine, resulting in residual unreacted Boc anhydride in the product, and the product quality is poor.
  • the specific synthetic route is as follows:
  • the invention overcomes the deficiencies of the prior art, and adopts a "one-pot method" to shorten the reaction route, simplifies the post-treatment, has a high total yield, and obtains excellent product quality, and solves the above method cannot be completely used.
  • Another object of the present invention is to provide a process for preparing (R)-tert-butyl(1-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-hydroxypropan-2-yl)carbamic acid
  • a new route for esters the process of which includes the following steps:
  • the chiral catalyst is an R-2-amino-2'-hydroxy-1,1'-binaphthyl compound represented by Formula V;
  • the basic condition is one selected from the group consisting of sodium metal, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, potassium t-butoxide and sodium t-butoxide.
  • the polar solvent is one selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, 1,4-dioxane, and tetrahydrofuran.
  • R1 is one of hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl
  • the molar ratio of the chiral catalyst to the compound of the formula II is from 0.3% to 0.7%.
  • the acid treatment is selected from the group consisting of hydrochloric acid (or gas), hydrobromic acid (or gas), and sulfuric acid for acid treatment, preferably hydrochloric acid.
  • the reducing agent is one of sodium borohydride, potassium borohydride and lithium aluminum hydride.
  • the strong protonic acid is one selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid.
  • the temperature of the reaction of the compound of the formula IV with di-tert-butyl dicarbonate is -10-10 ° C, preferably -5 to 5 ° C.
  • the temperature of the reaction of the compound of the formula IV with di-tert-butyl dicarbonate is -5 to 5 °C.
  • the invention provides the Shakubic intermediate (R)-tert-butyl (1-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-hydroxypropan-2-yl)carbamate
  • the synthesis method the required raw materials and reagents are easy to obtain, the cost is relatively low, the reaction steps are few, the reaction conditions are mild, the salt formation is refined twice, the post-treatment operation is simple, and the product quality is reliable and stable.
  • the present invention has the advantages that chiral substitution using glycine and 4-bromomethylbiphenyl via a chiral catalyst, followed by reduction, the intermediate (R)-3-([1, 1'-biphenyl]-4-yl)2-aminopropan-1-ol hydrochloride; high conversion, total yield of 70%-80%, avoiding cumbersome operation due to excessive route, low yield;
  • the obtained intermediate is passed through a salt-forming refining method, and the target product having stable quality can be obtained without further purification, and is very suitable for industrial production of Shakubit.
  • Figure 1 is the nuclear magnetic spectrum of compound I
  • Figure 3 is a map of the substance related to compound I
  • the layers were separated, the methylene chloride layer was separated, and the aqueous layer was extracted once again with 100 g of dichloromethane.
  • the organic layer was distilled off under reduced pressure of 100 g, 100 g of n-heptane was added, stirred and crystallized at 0 ° C, suction filtered, and the filter cake was rinsed with n-heptane, and dried to give 45.7 g of white solid, ee: 99.7%, HPLC ⁇ 99.0%, The yield was 93.1%.
  • the layers were separated, the methylene chloride layer was separated, and the aqueous layer was extracted once again with 70 g of dichloromethane.
  • the organic layer was distilled off under reduced pressure of 70 g, 70 g of n-heptane was added, stirred and crystallized at 0 ° C, and filtered with suction.
  • the filter cake was rinsed with n-heptane and dried to give 30.3 g of a white solid, ee: 99.7%, HPLC ⁇ 99.0%, The yield was 92.5%.

Abstract

本发明公开了一种沙库必曲中间体的合成方法，属于化学制药领域，包括以下步骤：在碱性条件下起始原料甘氨酸与二碳酸二叔丁酯反应，进行脱氢和氨基保护，后在手性催化剂作用下通过"一锅法"与式Ⅱ的化合物进行取代、脱保护、成盐得到具有手性的中间体式Ⅲ的化合物。式Ⅲ的化合物还原，精制成盐得到式Ⅳ的化合物，式Ⅳ化合物与二碳酸二叔丁酯进行氨基保护生成式Ⅰ的目标产物(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯。本发明提供的沙库必曲中间体的合成方法所需原料及试剂易得，反应条件温和，总收率高，成本低，两次成盐即为精制过程，后处理操作简单，产品质量可靠稳定，整个工艺非常适合工业化生产。

Description

一种沙库必曲中间体的制备方法 技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种抗心衰药物沙库比曲缬沙坦钠组合药物中关键部分沙库比曲中间体的制备工艺。
背景技术
沙库比曲/缬沙坦钠(英文名：Entresto，前称：LCZ696)是瑞士制药巨头诺华研制开发的一种慢性心衰药物。用于治疗NYHA Ⅱ—Ⅳ级心衰患者，以多种方式作用于心脏的神经内分泌系统，该药是过去25年内心衰治疗领域的一个伟大突破，有望成功动摇过去10年未被修改的心衰治疗整体框架。Entresto已于2015年7月23日获FDA批准。目前包括加拿大、瑞士和欧盟在内的全球各地的卫生管理机构正在对Entresto进行审评。一旦被全球卫生管理机构批准用于治疗射血分数降低的心衰，预计Entresto的销售额将有望突破50亿美元。其结构式如下：
Figure PCTCN2018089113-appb-000001
沙库比曲的制备工艺中涉及到的关键中间体(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的合成专利主要包括：专利WO2014032627和专利EP1903027。对于专利WO2014032627和专利EP1903027中公开的(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的合成方法，主要是以4-溴联苯为起始原料，先将其制备成格式试剂，后和原料(S)-环氧氯丙烷或(S)-环氧-叔丁基醚进行缩合反应，得到相应的羟基化合物；羟基缩合物和丁二酰亚 胺在偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦作用发生光延反应(Mitsunobu)进行构型反转，得到吡咯烷-2,5-二酮中间体；该中间体进而在浓酸下脱氨基保护基，接着在碱性条件下发生亲核取代得到(R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)2-氨基丙-1-醇盐酸盐；最后该盐与Boc酸酐进行氨基保护得到关键中间体(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯。该路线合成步骤繁琐，第一步反应中涉及到格式反应，放大过程中由于突然引发反应，使得反应剧烈，易发生冲料危险；此外，第二步用到三苯基膦，反应结束后体系中有大量三苯基氧磷生成，难以除净，影响下步的计量，使得氨基保护时Boc用量难以确定，导致产物中残留部分未反应的Boc酸酐，产物质量差。具体合成路线如下：
Figure PCTCN2018089113-appb-000002
发明内容
本发明克服了现有技术的不足，通过新的工艺，采用“一锅法”缩短了反应路线，简化了后处理，总收率高，得到的产品质量优，解决了上述方法不能完全用于产业化的问题。
本发明的另一个目的在于提供了一种制备(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的新路线，其工艺包括如下步骤：
Figure PCTCN2018089113-appb-000003
(1)在碱性条件下起始原料甘氨酸与二碳酸二叔丁酯反应，进行脱氢和氨基保护，后在手性催化剂作用下通过“一锅法”与式Ⅱ的化合物取代，再经酸处理脱保护得到具有手性的中间体式Ⅲ的化合物；
(2)式Ⅲ的化合物在还原剂作用下还原，后在质子酸作用下精制成盐得到式Ⅳ的化合物；
(3)式Ⅳ化合物与二碳酸二叔丁酯在低温下进行氨基保护生成目标产物[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。
Figure PCTCN2018089113-appb-000004
(1)在碱性条件下，起始原料甘氨酸与二碳酸二叔丁酯于极性溶剂中反应，进行脱氢和氨基保护，后在手性催化剂作用下通过“一锅法”与如式Ⅱ所示的化合物发生取代反应，取代后在酸性条件下脱保护成盐得到如式Ⅲ所示的化合物；
所述的手性催化剂如式V所示的R-2-氨基-2'-羟基-1,1'-联萘化合物；
Figure PCTCN2018089113-appb-000005
(2)如式Ⅲ所示的化合物在还原剂作用下还原，后在强质子酸下精制成盐得到如式Ⅳ所示的化合物；
(3)如式Ⅳ所示的化合物与二碳酸二叔丁酯在低温下进行氨基保护生成目标产物[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。
所述步骤(1)中，碱性条件是选自金属钠，氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠，氢化钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠中的一种。
所述步骤(1)中，极性溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，1,4-二氧六环，四氢呋喃中的一种。
所述步骤(1)中，R1为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基中的一种；
所述步骤(1)中，手性催化剂与如式Ⅱ所示的化合物摩尔比为0.3％-0.7％。
所述步骤(1)中，酸处理选自盐酸(或气体)，氢溴酸(或气体)，硫酸中的一种进行酸处理，优选盐酸。
所述步骤(2)中，还原剂为硼氢化钠，硼氢化钾，四氢化铝锂中的一种。
所述步骤(2)中，强质子酸选自盐酸，氢溴酸，硫酸中的一种。
所述步骤(3)中，如式Ⅳ所示化合物与二碳酸二叔丁酯反应的温度为-10-10℃，优选-5-5℃。
所述步骤(3)中，如式Ⅳ所示化合物与二碳酸二叔丁酯反应的温度为-5-5℃。
有益效果：
本发明提供的沙库必曲中间体(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的合成方法，所需原料及试剂易得，成本相对较低，反应步骤少，反应条件温和，两次成盐即精制，后处理操作简单，产品质量可靠稳定。与现有技术相比，本发明的优点在于，使用甘氨酸和4-溴甲基联苯经手性催化剂手性取代，后还原，两步即可得到中间体(R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)2-氨基丙-1-醇盐酸盐；转化率高，总收率为70％-80％，避免路线过长导致的操作繁琐，收率低；得到的中间体通过成盐精制方法，无需再经过精制即可质量稳定的目标产物，非常适合沙库必曲工业化生产。
附图说明
图1为化合物Ⅰ的核磁图谱
图2为化合物Ⅰ质谱图
图3为化合物Ⅰ有关物质图谱
具体实施方式
实施例1
(R)-3-([1,1’-联苯])-2-氨基丙酸盐酸盐(Ⅲ)的制备
3L反应瓶中加入1000g甲醇，40.0g(1.0mol)氢氧化钠，室温搅拌溶清，后加入37.6g(0.5mol)甘氨酸和109.2g(0.5mol)二碳酸二叔丁酯，体系加热到65～75℃回流反应3h。反应毕，体系降温至室温，往体系中加入0.43g(1.5mmol)(R)-(-)-2-氨基-2’-羟基-1,1’-联萘，搅拌下滴加123.6g(0.5mol)4-溴甲基联苯和500g甲醇配成的溶液。滴毕，室温搅拌2h，TLC中控，原料反应完全。体系过滤，滤液装入干净的反应瓶中，搅拌下往体系中通入HCl气体至体系pH为1.0～2.0，停止通入盐酸气体，室温继续搅拌1-2h，过滤，虑饼烘干，得到121.2g类白色固体，ee:99.1％，HPLC≥99.0％，摩尔收率87.3％。
(R)-3-([1,1’-联苯])-2-氨基丙醇盐酸盐(Ⅳ)的制备
3L反应瓶中加入55.6g(0.2mol)(R)-3-([1,1’-联苯])-2-氨基丙酸盐酸盐，2L四氢呋喃，体系室温下滴加20.3g(0.2mol)三乙胺，搅拌至固体完全溶清后降温至0℃，搅拌30min后过滤，氮气保护下滤液再次降温至0℃，待温度稳定后分批加入11.4g(0.3mol)四氢化铝锂，加毕，体系升温至回流，保温反应24h，TLC中控，原料反应完全。体系再次降温至0℃，待温度稳定后滴加加入4g氢氧化钠和10g水配成的溶液，滴毕，再次加入10g水，体系升温至室温搅拌1h后过滤，滤液减压旋蒸至干，往体系中加入浓盐酸调pH至1～2，5-10℃搅拌2～4h后过滤，虑饼用少量乙酸乙酯润洗，烘干，得到46.7g白色固体，HPLC≥99.0％，产率为88.5％。
N-Noc-(R)-3-([1,1’-联苯])-2-氨基丙醇(Ⅰ)的制备
1L反应瓶中加入39.6g(0.15mol)(R)-3-([1,1’-联苯])-2-氨基丙醇盐酸盐，9.0g(0.23mol)氢氧化钠和100g水配成的溶液，搅拌至固体为白色絮状物，大约搅拌25min，降温。0～5℃滴加36.0g(0.17mol)二碳酸二叔丁酯和100g二氯甲烷溶液配成的溶液。滴毕，室温反应4h，TLC检测反应完全。分液，分出二氯甲烷层，水层用100g二氯甲烷再萃取一次，合并有机层。有机层减压蒸除100g，加入100g正庚烷，0℃搅拌析晶，抽滤，滤饼用正庚烷润洗，烘干得45.7g白色固体，ee:99.7％，HPLC≥99.0％，产率为93.1％。
实施例2
(R)-3-([1,1’-联苯])-2-氨基丙酸盐酸盐(Ⅲ)的制备
2L反应瓶中加入500g乙醇，34.0g(0.5mol)乙醇钠，室温搅拌下加入18.8g(0.25mol)甘氨酸和54.6g(0.25mol)二碳酸二叔丁酯，体系加热到75～85℃回流反应3h。反应毕，体系降温至室温，往体系中加入0.37g(1.25mmol)(R)-(-)-2-氨甲基-2’-羟基-1,1’-联萘，搅拌下滴加61.8g(0.25mol)4-溴甲基联苯和200g乙醇配成的溶液。滴毕，室温搅拌2h，TLC中控，原料反应完全。体系过滤，滤液装入干净的反应瓶中，搅拌下往体系中加入浓盐酸，调pH为1.0～2.0，室温继续搅拌1-2h，过滤，虑饼烘干，得到62.8g类白色固体，ee:99.2％，HPLC≥99.0％，摩尔收率：90.5％。
(R)-3-([1,1’-联苯])-2-氨基丙醇硫酸盐(Ⅳ)的制备
2L反应瓶中加入41.7g(0.15mol)(R)-3-([1,1’-联苯])-2-氨基丙酸盐酸盐，1.5L四氢呋喃，体系室温下滴加15.2g(0.15mol)三乙胺，搅拌至固体完全溶清后降温至0℃，搅拌30min后过滤，氮气保护下滤液再次降温至0℃，待温度稳定后分批加入8.5g(0.23mol)四氢化铝锂，加毕，体系升温至回流，保温反应24h，TLC中控，原料反应完全。体系再次降温至0℃，待温度稳定后滴加3.0g氢氧化钠和8g水配成的溶液，滴毕，再次加入8g水，体系升温至室温搅拌1h后过滤，滤液减压旋蒸至干，往体系中滴加50％硫酸溶液，调pH至1～2，5-10℃搅拌2～4h后过滤，虑饼先用100g水洗打浆，过滤后再用少量乙酸乙酯润洗，烘干，得到45.5g白色固体，HPLC≥99.0％，产率为93.2％。
N-Noc-(R)-3-([1,1’-联苯])-2-氨基丙醇(Ⅰ)的制备
1L反应瓶中加入32.5g(0.1mol)(R)-3-([1,1’-联苯])-2-氨基丙醇硫酸盐，6.0g(0.15mol)氢氧化钠和70g水配成的溶液，搅拌至固体为白色絮状物，大约搅拌25min，降温。0～5℃滴加24.0g(0.11mol)二碳酸二叔丁酯和70g二氯甲烷溶液配成的溶液。滴毕，室温反应4h，TLC检测反应完全。分液，分出二氯甲烷层，水层用70g二氯甲烷再萃取一次，合并有机层。有机层减压蒸除70g，加入70g正庚烷，0℃搅拌析晶，抽滤，滤饼用正庚烷润洗，烘干得30.3g白色固体，ee:99.7％，HPLC≥99.0％，产率为92.5％。
实施例3
(R)-3-([1,1’-联苯])-2-氨基丙酸硫酸盐(Ⅲ)的制备
2L反应瓶中加入600g无水处理过的四氢呋喃，36.0g(0.38mol)叔丁醇钠，室温搅拌下加入18.8g(0.25mol)甘氨酸和54.6g(0.25mol)二碳酸二叔丁酯，体系加热到65～75回流反应1.5h。反应毕，体系降温至室温，往体系中加入0.5g(1.75mmol)(R)-(-)-2-氨基-2’-羟基-1,1’-联萘，搅拌下滴加61.8g(0.25mol)4-溴甲基联苯和200g乙醇配成的溶液。滴毕，室温搅拌1.5h，TLC中控，原料反应完全。体系过滤，滤液装入干净的反应瓶中，搅拌下往体系中滴加50％的硫酸溶液至体系pH为1.0～2.0，停止滴加，室温继续搅拌1-2h，过滤，虑饼烘干，得到79.9g类白色固体，ee:99.5％，HPLC≥99.0％，摩尔收率：94.1％。
(R)-3-([1,1’-联苯])-2-氨基丙醇溴酸盐(Ⅳ)的制备
2L反应瓶中加入50.9g(0.15mol)(R)-3-([1,1’-联苯])-2-氨基丙酸盐酸盐，1.5L四氢呋喃，体系室温下滴加15.2g(0.15mol)三乙胺，搅拌至固体完全溶清后降温至0℃，搅拌30min后过滤，氮气保护下滤液再次降温至0℃，待温度稳定后分批加入12.4g(0.23mol)硼氢化钾，加毕，体系升温至回流，保温反应24h，TLC中控，原料反应完全。体系再次降温至0℃，待温度稳定后滴加3.0g(0.08mol)氢氧化钠和8g水配成的溶液，滴毕，再次加入8g水，体系升温至室温搅拌1h后过滤，滤液减压旋蒸至干，往体系中通入溴化氢气体，调pH至1～2，5-10℃搅拌2～4h后过滤，虑饼用少量乙酸乙酯润洗，烘干，得到43.1g淡黄色固体，HPLC≥99.0％，产率为93.2％。
N-Noc-(R)-3-([1,1’-联苯])-2-氨基丙醇(Ⅰ)的制备
1L反应瓶中加入30.8g(0.1mol)(R)-3-([1,1’-联苯])-2-氨基丙醇溴酸盐，6.0g(0.15mol)氢氧化钠和70g水配成的溶液，搅拌至固体为米白色絮状物，大约搅拌25min，降温。0～5℃滴加24.0g(0.11mol)二碳酸二叔丁酯和70g二氯甲烷溶液配成的溶液。滴毕，室温反应4h，TLC检测反应完全。分液，分出二氯甲烷层，水层用70g二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗，干燥，过滤后有机层减压蒸除70g溶剂，后加入70g正庚烷，0℃搅拌析晶，抽滤，滤饼用正庚烷润洗，烘干得29.3g白色固体，ee:99.8％，HPLC≥99.0％，产率为89.5％。

Claims (10)

  1. 一种沙库必曲中间体的制备方法，其特征在于：其步骤如下，
    Figure PCTCN2018089113-appb-100001
    (1)在碱性条件下，起始原料甘氨酸与二碳酸二叔丁酯于极性溶剂中反应，进行脱氢和氨基保护，后在手性催化剂作用下通过“一锅法”与如式Ⅱ所示的化合物发生取代反应，取代后在酸性条件下脱保护成盐得到如式Ⅲ所示的化合物；
    所述的手性催化剂如式V所示的R 1-2-氨基-2'-羟基-1,1'-联萘化合物，R 1为H或C1-C3的烷烃
    Figure PCTCN2018089113-appb-100002
    (2)如式Ⅲ所示的化合物在还原剂作用下还原，后在强质子酸下精制成盐得到如式Ⅳ所示的化合物；
    (3)如式Ⅳ所示的化合物与二碳酸二叔丁酯在低温下进行氨基保护生成目标产物[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。
  2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，碱性条件是选自金属钠，氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠，氢化钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠中的一种。
  3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，极性溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，1,4-二氧六环，四氢呋喃中的一种。
  4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，R 1为氢， 甲基，乙基，丙基，异丙基中的一种。
  5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，手性催化剂与如式Ⅱ所示的化合物摩尔比为0.3％-0.7％。
  6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，酸处理选自盐酸，氢溴酸，硫酸中的一种进行酸处理。
  7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，还原剂为硼氢化钠，硼氢化钾，四氢化铝锂中的一种。
  8. 根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，强质子酸选自盐酸，氢溴酸，硫酸中的一种。
  9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，如式Ⅳ所示化合物与二碳酸二叔丁酯反应的温度为-10-10℃。
  10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，如式Ⅳ所示化合物与二碳酸二叔丁酯反应的温度为-5-5℃。
PCT/CN2018/089113 2017-07-27 2018-05-31 一种沙库必曲中间体的制备方法 WO2019019795A1 (zh)

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