CN116425685A - 一种恶拉戈利钠杂质合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种恶拉戈利钠杂质合成方法，所述恶拉戈利钠杂质为杂质A时，以化合物1为起始原料，使用强碱拔氢，用N,N‑二甲基甲酰胺再取代成醛，加水淬灭之后继续反应生成杂质A；所述恶拉戈利钠杂质为杂质B时，以杂质A为原料与盐酸羟胺反应生成杂质B；所述恶拉戈利钠杂质为杂质C时，以化合物2为起始原料，经过卤代、取代、脱Boc后，母液经过硅胶柱层析得到杂质C。杂质A、杂质B、杂质C属于新发现的杂质，其合成方法中，合成路线短，工艺简单，收率高，产品纯度高。合成以上杂质便于及时分析化学成分，控制关键工段反应参数，避免以上杂质生成，它对于合成高纯度的噁拉戈利钠具有十分重要的意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种恶拉戈利钠杂质合成方法，属于医药技术领域。
背景技术
噁拉戈利钠(Elagolix Sodium)是一种促性腺激素释放激素拮抗剂，商品名为Orilissa。噁拉戈利是首个也是唯一一个口服非肽类小分子GnRH受体拮抗剂，用于治疗与EMs(子宫内膜异位症)相关的中度至重度疼痛，该药通过与脑垂体中的GnRH受体竞争性结合来抑制内源性GnRH信号传导，使性激素、雌二醇和黄体酮的血药浓度降低，从而达到EMs的缓解。
该化合物的化学名称为：4-[[(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-甲基-2,6-二氧嘧啶-1-基-1-苯乙基]氨基]丁酸钠，结构式如下：
专利US20200024239A1公开了噁拉戈利钠的一种合成路线：以3-氟三氟甲苯为起始原料，经过亲电取代、成肟、还原、关环、卤代，Suzuki，氨酯交换、脱Boc，取代、水解，得到噁拉戈利钠。
依据上述合成路线，本专利公开以下三个杂质的合成路线：2-(二甲胺基)-6-(三氟甲基)苯甲醛；2-(二甲胺基)-6-(氟甲基)苯甲醛肟；叔丁基(R)-(2-(5-(2-氟-3-甲氧基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-((3-(2-氟-6-三氟甲基)苄基)-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2,6-二氧-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸酯；
目前，国内外对此三个化合物均无文献报道。
式A所示的化合物，是由3-氟三氟甲苯上醛基反应生成的副产物，随后与盐酸羟胺反应生成式B所示的化合物，虽然在此路线下，两个杂质均可以在后面反应中去除，但是也会影响整体收率。
由嘧啶上卤代碘时生成的副产物，诱导至重要中间体(化合物1，结构式如式1所示)时生成化合物C(如式C所示的化合物)，此杂质在后续工段无去除性，最终会影响API的品质。
合成以上杂质便于我们及时分析化学成分，控制关键工段反应参数，避免以上杂质生成，它对于合成高纯度的噁拉戈利钠具有十分重要的意义。
发明内容
本发明针对现有技术存在的不足，提供了一种恶拉戈利钠杂质合成方法，具体技术方案如下：
一种恶拉戈利钠杂质合成方法，所述恶拉戈利钠杂质为如式A所示的杂质A、如式B所示的杂质B或如式C所示的杂质C；
所述恶拉戈利钠杂质为杂质A时，杂质A的合成方法为：
以化合物1(结构式如式1所示)为起始原料，使用强碱拔氢，用N,N-二甲基甲酰胺再取代成醛，加水淬灭之后继续反应生成杂质A；其中，化合物1为3-氟三氟甲苯；
所述恶拉戈利钠杂质为杂质B时，杂质B的合成方法为：
以杂质A为原料与盐酸羟胺反应生成杂质B；其中，杂质B为2-(二甲胺基)-6-(氟甲基)苯甲醛肟。
所述恶拉戈利钠杂质为杂质C时，杂质C的合成方法为：
以化合物2为起始原料，经过卤代、取代、脱Boc后，母液经过硅胶柱层析得到杂质C；其中，化合物2为N-[(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,6-二氢-4-甲基-2,6-二氧代-1(2H)-嘧啶基]-1-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯。杂质C为叔丁基(R)-(2-(5-(2-氟-3-甲氧基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-((3-(2-氟-6-三氟甲基)苄基)-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-2,6-二氧-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸酯，结构式如式C所示。化合物2为制备恶拉戈利钠的关键中间体。
更进一步的改进，在杂质A的合成方法中，反应使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或多种，优选四氢呋喃；使用的强碱为正丁基锂、二异丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种，优选正丁基锂。
更进一步的改进，在杂质A的合成方法中，所述化合物1、强碱、N,N-二甲基甲酰胺的当量比为1:(1～1.5):(1～1.6)，优选：1:1:1.1。其中，当量比是指摩尔比。
更进一步的改进，在杂质A的合成方法中，滴加强碱和N,N-二甲基甲酰胺的温度为：-30℃～-100℃，优选-50℃～-80℃，滴加水的温度为：-80℃～20℃，优选-80℃～20℃；加水淬灭之后继续反应温度为0～50℃，优选为0～25℃。
更进一步的改进，在杂质B的合成方法中，反应使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或多种，优选乙醇。
更进一步的改进，在杂质B的合成方法中，杂质A与盐酸羟胺的当量比为：1:(1.2～2.0)，优选为1:1.2。
更进一步的改进，在杂质B的合成方法中，杂质A与盐酸羟胺的反应温度为0～50℃，优选为0～25℃。
更进一步的改进，在杂质C的合成方法中，卤代所用的溶剂为甲醇、乙醇、氯仿、醋酸中的一种或多种，优选氯仿；卤代所用的试剂为氯化碘、I2、硫化镍中的一种或多种，优选氯化碘；取代所用的溶剂为乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选乙腈；脱Boc所用的酸试剂为甲磺酸或盐酸，优选盐酸，所用的碱试剂为碳酸钾或四甲基胍，优选四甲基胍。
更进一步的改进，在杂质C的合成方法中，化合物2、卤代所用的试剂的当量比为1:(2～4)，优选为1:4；化合物3、化合物4、碱试剂的当量比为1:(1.2～2):(1.5～2.5)，优选1:2:2；化合物3与酸试剂的当量比为1:3.1。
更进一步的改进，在杂质C的合成方法中，卤代(化合物3制备)的反应温度0～50℃，优选50℃；取代(杂质C的制备)的反应温度为50～80℃，优选80℃；脱Boc的反应温度为30～80℃，优选60℃。
本发明的有益效果：
1、杂质A、杂质B、杂质C属于新发现的杂质，其合成方法中，合成路线短，工艺简单，收率高，产品纯度高。
2、合成以上杂质便于及时分析化学成分，控制关键工段反应参数，避免以上杂质生成，它对于合成高纯度的噁拉戈利钠具有十分重要的意义。
附图说明
图1为杂质A的1HNMR图谱；
图2为杂质B的1HNMR图谱；
图3为杂质C的1HNMR图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
2-(二甲胺基)-6-(三氟甲基)苯甲醛(杂质A)的制备
在N2的氛围下向250mL三口瓶中投入13.2g(80.4mmol)化合物1，66mL四氢呋喃，2.1g二异丙胺，降温至-50℃下，滴加21.9g2.5M正丁基锂-正己烷溶液(n-BuLi，80.4mmol)，保温搅拌2h后，滴加6.6g(90.3mmol)N,N二甲基甲酰胺，然后保持-50℃以下反应2h，滴加66mL水淬灭，升至0～25℃后，反应过夜，静置分液，有机层浓缩至干，得到橙黄色油状物(杂质A)14.1g，收率：74.7％，纯度：96.2％。
其中，化合物1的结构式如式1所示，杂质A的结构式如式A所示，其余以此类推。
杂质A的鉴定结构数据如下：
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(1H)，7.38～7.66(3H)，2.86(6H)。
杂质A的1HNMR图谱见图1。
实施例2
2-(二甲胺基)-6-(氟甲基)苯甲醛肟(杂质B)的制备
向250mL三口瓶中投入10.2g(43.02mol)杂质A、3.3g(48.02mol)盐酸羟胺、40mL乙醇，20mL水，在0～25℃下搅拌6h，监测反应(TLCPE：EA＝4:1)结束在此温度下滴加80mL水，析晶2h，过滤，在60℃下干燥得到浅黄色固体(杂质B)8.2g，收率：76.0％，纯度：97.6％。
杂质B的鉴定结构数据如下：
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.41(1H)，8.21(1H)，7.44～7.56(3H)，2.73(6H)。
杂质B的1HNMR图谱见图2。
实施例3
化合物3的制备
向250mL三口瓶投入14.6g(22.61mmol)化合物2、73mL氯仿、14.7g(90.44mmol)氯化碘混合，加热至50℃，反应12h，跟踪监测(PE：EA＝1:1)，反应结束后加质量分数为1％的NaHSO3溶液淬灭，分液，有机层用水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，浓缩至无馏分，得到棕黄色油状物(化合物3)。
实施例4
杂质C的制备
向250mL三口瓶投入7.6g(9.85mmol)化合物3、38mL乙腈、6.0g(19.7mmol)化合物4混合，加热至80℃，反应12h，跟踪监测(PE：EA＝1:1)，反应结束后将溶剂浓缩至无馏分，加入45.6mL乙酸异丙酯、45.6mL质量分数为10％的磷酸溶液洗涤，分液，有机层加入3.0g37％盐酸(30.4mmol)，加热至60℃反应3h，反应结束后加入质量分数为27％的碳酸钾溶液调为pH＝7～8，分液，有机层浓缩至无馏分，再使用硅胶柱层析得到浅黄色固体(杂质C)3.1g，总收率：16.1％，纯度：97.5％。
杂质C的鉴定结构数据如下：
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48～7.67(5H)，7.19～7.24(3H)，6.77(1H)，5.40(2H)，5.32(2H)，5.21(1H)，4.98(2H)，4.06(1H)，3.82～3.87(5H)，2.13(3H)；
MS:846.2[M+H]+。
杂质C的1HNMR图谱见图3。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种恶拉戈利钠杂质合成方法，其特征在于：所述恶拉戈利钠杂质为如式A所示的杂质A、如式B所示的杂质B或如式C所示的杂质C；
所述恶拉戈利钠杂质为杂质A时，杂质A的合成方法为：
以化合物1为起始原料，使用强碱拔氢，用N,N-二甲基甲酰胺再取代成醛，加水淬灭之后继续反应生成杂质A；其中，化合物1为3-氟三氟甲苯；
所述恶拉戈利钠杂质为杂质B时，杂质B的合成方法为：
以杂质A为原料与盐酸羟胺反应生成杂质B；
所述恶拉戈利钠杂质为杂质C时，杂质C的合成方法为：
以化合物2为起始原料，经过卤代、取代、脱Boc后，母液经过硅胶柱层析得到杂质C；其中，化合物2为N-[(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,6-二氢-4-甲基-2,6-二氧代-1(2H)-嘧啶基]-1-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的一种恶拉戈利钠杂质合成方法，其特征在于：在杂质A的合成方法中，反应使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或多种；使用的强碱为正丁基锂、二异丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种恶拉戈利钠杂质合成方法，其特征在于：在杂质A的合成方法中，所述化合物1、强碱、N,N-二甲基甲酰胺的当量比为1:(1～1.5):(1～1.6)。
4.根据权利要求1所述的一种恶拉戈利钠杂质合成方法，其特征在于：在杂质A的合成方法中，滴加强碱和N,N-二甲基甲酰胺的温度为-30℃～-100℃，滴加水的温度为-80℃～20℃，加水淬灭之后继续反应温度为0～50℃。
5.根据权利要求1所述的一种恶拉戈利钠杂质合成方法，其特征在于：在杂质B的合成方法中，反应使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种恶拉戈利钠杂质合成方法，其特征在于：在杂质B的合成方法中，杂质A与盐酸羟胺的当量比为1:(1.2～2.0)。
7.根据权利要求1所述的一种恶拉戈利钠杂质合成方法，其特征在于：在杂质B的合成方法中，杂质A与盐酸羟胺的反应温度为0～50℃。
8.根据权利要求1所述的一种恶拉戈利钠杂质合成方法，其特征在于：在杂质C的合成方法中，卤代所用的溶剂为甲醇、乙醇、氯仿、醋酸中的一种或多种，卤代所用的试剂为氯化碘、I2、硫化镍中的一种或多种，取代所用的溶剂为乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，脱Boc所用的酸试剂为甲磺酸或盐酸，所用的碱试剂为碳酸钾或四甲基胍。
9.根据权利要求1所述的一种恶拉戈利钠杂质合成方法，其特征在于：在杂质C的合成方法中，化合物2、卤代所用的试剂的当量比为1:(2～4)，化合物3、化合物4、碱试剂的当量比为1:(1.2～2):(1.5～2.5)，化合物3与酸试剂的当量比为1:3.1。
10.根据权利要求1所述的一种恶拉戈利钠杂质合成方法，其特征在于：在杂质C的合成方法中，卤代的反应温度0～50℃，取代的反应温度为50～80℃，脱Boc的反应温度为30～80℃。
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