PL202805B1 - Sposób otrzymywania aminotetralin podstawionych azotem - Google Patents
Sposób otrzymywania aminotetralin podstawionych azotemInfo
- Publication number
- PL202805B1 PL202805B1 PL355607A PL35560700A PL202805B1 PL 202805 B1 PL202805 B1 PL 202805B1 PL 355607 A PL355607 A PL 355607A PL 35560700 A PL35560700 A PL 35560700A PL 202805 B1 PL202805 B1 PL 202805B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- amount
- aminotetralin
- base
- respect
- Prior art date
Links
- -1 nitrogen−substituted aminotetralins Chemical class 0.000 title claims abstract description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 63
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 31
- LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical class C1=CC=C2CC(N)CCC2=C1 LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- QHLSXCDINPVROV-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethyl phenylmethanesulfonate Chemical group C=1C=CSC=1CCOS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 QHLSXCDINPVROV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- KFQYTPMOWPVWEJ-UHFFFAOYSA-N 6-{propyl[2-(thiophen-2-yl)ethyl]amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical compound C1CC2=C(O)C=CC=C2CC1N(CCC)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical group [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- SXYFRONLEKYUEC-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethyl benzenesulfonate Chemical group C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)OCCC1=CC=CS1 SXYFRONLEKYUEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 101100516554 Caenorhabditis elegans nhr-5 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CS1 SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KURZCZMGELAPSV-UHFFFAOYSA-N [Br].[I] Chemical compound [Br].[I] KURZCZMGELAPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical group 0.000 description 1
- 238000005202 decontamination Methods 0.000 description 1
- 230000003588 decontaminative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RMCDUNHIVVEEDD-UHFFFAOYSA-N methylcyclopropane Chemical compound [CH2]C1CC1 RMCDUNHIVVEEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania aminotetralin podstawionych azotem. Dokładniej, wynalazek dotyczy alkilowania 2-aminotetralin.
Stosuje się wiele konwencjonalnych metod otrzymywania 2-aminotetralin podstawionych azotem o następującym wzorze (I):
w którym R1 oznacza OA; R2 wybrany jest z grupy obejmującej H i OA; A oznacza H lub wybrany jest z grupy obejmują cej prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy zawierające pomiędzy 1 i 3 atomów węgla, jak również jeden z następujących rodników ο ο ο ο
II II U . II
-C—Re, -C—NHR5, -C—N(R5)2 1 -c—ORS w których R5 wybrany jest z grupy obejmującej pozostałość alkilową lub aromatyczną, zawierającą od 1 do 20 atomów wę gla, najkorzystniej (C1-C12) alkil, fenyl, lub naftyl; R3 wybrany jest z grupy obejmującej alkoksyl, cykloalkoksyl, najkorzystniej (C1-C5) alkoksyl, (C3-C6) cykloalkoksyl, ewentualnie fenyl, podstawiony fenyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl,
gdzie X oznacza S, O lub NH; R4 oznacza nierozgałęziony łańcuch alkilowy zawierający od 1 do 3 atomów węgla; i n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5.
Przykładowo, Horn, A.S., i in., Pharmaceutisch Weekblad Sci. Ed. 7:208-211(1985) ujawnia aminowanie redukcyjne, gdzie 2-(N-n-propyloamino)-5-metoksytetralinę i kwas 2-tiofeneoctowy poddaje się reakcji w obecności trimetyloaminoborowodorku do otrzymania 2-(N-n-propylo-N-2-tienyloetyloamino)-5-metoksyl tetraliny. Następnie produkt poddaje się reakcji z roztworem BBr3 otrzymując 2-(N-n-propylo-N-2-tienyloetyloamino)-5-hydroksytetralinę. Schemat reakcji można przedstawić w następujący sposób, gdzie n oznacza 2, R4 oznacza n-propyl i R3 oznacza tienyl:
PL 202 805 B1
Amerykański opis patentowy o nr 5,382,596 ujawnia reakcję alkilowania według następującego schematu, gdzie R4 oznacza nierozgałęziony łańcuch alkilowy zawierający od 1 do 3 atomów węgla, lub rodnik cyklopropylometylowy i R6 oznacza -(CH2)n-R3, w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4 i R3 oznacza alkoksyl, cykloalkoksyl lub cykliczny eter:
Amerykański opis patentowy o nr 4,410,519 ujawnia następującą reakcję alkilowania, gdzie R4 oznacza alkil o 1 do 4 atomów węgla, A oznacza -(CH2)n-, w którym n oznacza 1 do 5 i Z oznacza grupę opuszczającą, korzystnie chlor, brom, jod, alkilosulfonyloksyl lub arylosulfonyloksy:
W powyż szej reakcji, zasada moż e być obecna opcjonalnie i moż e nią być np. trzeciorzę dowa amina albo węglany lub diwęglany metali alkalicznych.
W wyniku konwencjonalnych reakcji alkilowania otrzymuje się kwasowe produkty uboczne z grup opuszczających spoś ród zastosowanych środków alkilujących. W przypadku nie dokonania neutralizacji produktów ubocznych, postęp reakcji jest często zaburzony przez: (a) materiał wyjściowy, np. aminę, służącą jako związek neutralizujący kwasy, który wytrąca się z roztworu, w ten sposób kończąc reakcję, lub (b) kwasowe produkty uboczne, które rozkładają materiał wyjściowy i/lub środek alkilujący, w ten sposób kończąc reakcję lub wytwarzając zwiększone ilości zanieczyszczeń. W celu uniknięcia takich problemów, w alkilacjach tego typu zazwyczaj stosuje się nadmiar zasady, zwyczajowo więcej niż dwukrotny nadmiar molowy w stosunku do materiału wyjściowego.
Niedogodnością konwencjonalnych sposobów wyżej opisanych alkilacji są ograniczone wydajności produktu, powstałe w wyniku niekompletnych reakcji i niewystarczających procedur usuwających zanieczyszczenia wymaganych do zmniejszenia poziomów zanieczyszczeń. 2-Aminotetraliny podstawione azotem przydatne są jako środki farmaceutyczne do leczenia wielu schorzeń, tak więc ilość występujących zanieczyszczeń jest bardzo ważna. Próbowano zwiększyć wydajność oraz efektywnie otrzymywać czyściejsze produkty. Problemy produkcyjne są zwłaszcza duże w przypadku stosowania bardzo drogich chiralnych materiałów wyjściowych. Jak widać, nawet niewielkie ulepszenia wydajności sposobu mają korzystne znaczenie ekonomiczne. Ma to ogromne znaczenie zwłaszcza przy produkcji chiralnie czystych produktów. W związku z powyższym istnieje zapotrzebowanie na sposoby syntezy o ulepszonych wydajnościach, krótszych czasach reakcji i czystszych produktach.
Węglany metali alkalicznych i diwęglany metali alkalicznych stosuje się jako związki neutralizujące kwasy w reakcjach alkilowania, które przyłączają podstawniki na atomie azotu w 2-aminotetralinach. Obecnie odkryto, że ilość zastosowanego w reakcjach alkilowania węglanu metali alkalicznych lub diwęglanu metali alkalicznych ma istotne znaczenie w przebiegu reakcji. W wyniku badań autorzy wynalazku stwierdzili, że ilość węglanu metali alkalicznych lub diwęglanu metali alkalicznych powinna wynosić mniej niż około 1,9-krotny nadmiar molowy w stosunku do materiału wyjściowego 2-aminotetraliny. Stwierdzono, iż zastosowanie ograniczonych ilości węglanu metali alkalicznych lub diwęglanu metali alkalicznych w takich reakcjach wpływa na skuteczność sposobu otrzymywania N-podstawionych 2-aminotetralin, w porównaniu z procesami znanymi ze stanu techniki stosowanymi do otrzymania takich zwią zków, umożliwiając otrzymywanie czystszych produktów oraz w ten sposób pozwalając na pominięcie stosowania nadmiernie rozbudowanych procedur oczyszczania. W związku z tym obecny wynalazek dostarcza nowego sposobu otrzymywania 2-aminotetralin podstawionych azotem.
PL 202 805 B1
Sposób otrzymywania aminotetralin podstawionych azotem, o wzorze ogólnym (I):
w którym R1 oznacza OA; R2 wybrany jest z grupy obejmującej H i OA; gdzie A oznacza H lub wybrany jest z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy zawierający od 1 do 3 atomów węgla, ο ο ο ο
II II U . II
-C—Re, -C—NHR5, -C—N(R5)2 1 -c—ORS w którym R5 wybrany jest z grupy obejmują cej (C1-C12)alkil, fenyl, lub naftyl; R3 wybrany jest z grupy obejmującej (C1-C5)alkoksyl, (C3-C6)cykloalkoksyl, fenyl, ewentualnie fenyl podstawiony przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, amino, nitro, hydroksy i alkil,
gdzie X oznacza O, S lub NH; R4 oznacza nierozgałęziony łańcuch alkilowy zawierający od 1 do 3 atomów węgla; i n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5, według wynalazku charakteryzuje się tym, że przeprowadza się reakcję 2-aminotetraliny o wzorze (II):
Z-(CH2)n-R3 (III) w których to wzorach R1 - R4 oraz n mają znaczenie jak zdefiniowano powyżej, a Z jest grupą opuszczającą, w obecności zasady, gdzie zasada wybrana jest z grupy obejmującej węglan metali alkalicznych i diwęglan metali alkalicznych, i gdzie ilość zasady stanowi nie większy niż 1,9-krotny nadmiar molowy w stosunku do ilości 2-aminotetraliny.
Dla sposobu według wynalazku korzystne jest, gdy ilość zasady wynosi od 0,2 do 1,8 w proporcji molowej w stosunku do 2-aminotetraliny, bardziej korzystne gdy ilość zasady wynosi od 0,2 do 1,5, jeszcze korzystniej gdy ilość zasady wynosi od 0,3 do 1,3, a jeszcze korzystniej gdy ilość zasady wynosi od 0,3 do 1, szczególnie korzystnie gdy ilość zasady wynosi od 0,4 do 0,8, a zwłaszcza gdy ilość zasady wynosi od 0,4 do 0,7, a najkorzystniej gdy ilość zasady wynosi 0,6, w proporcji molowej zasady w stosunku do 2-aminotetraliny.
PL 202 805 B1
Dla sposobu według wynalazku korzystne jest, gdy węglanem metali alkalicznych jest węglan sodu, a zwłaszcza jest nim diwęglan sodu. Innymi przydatnymi zasadami mogą być takie jak węglan potasu i diwęglan potasu.
Dla sposobu według wynalazku korzystne jest też, gdy R3 oznaczający (C1-C5)alkoksyl, wybrany jest z grupy obejmującej etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, butoksyl, drugorzędowy butoksyl, izobutoksyl i trzeciorzędowy butoksyl, a odczynnikiem o wzorze Z-(CH2)n-R3 jest benzenosulfonian 2-(2-tienylo)etanolu lub toluenosulfonian 2-(2-tienylo)etanolu, oraz A oznacza H, a R2 oznacza H.
Dla sposobu według wynalazku najkorzystniej jest, gdy materiałem wyjściowym 2-aminotetraliną jest (-)-5-hydroksy-2-N-propyloaminotetralina, i gdy otrzymanym produktem jest (-)-5-hydroksy-2-[N-n-propylo-N-2-(2-tienylo)etyloamino]tetralina, a ilość zasady wynosi od 0,4 do 0,8 w proporcji molowej w stosunku do iloś ci 2-aminotetraliny.
Dla sposobu według wynalazku korzystne jest też, gdy A oznacza H, CH3 lub -C(O)-R5, a szczególnie gdy A oznacza H, oraz gdy R5 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, metyl, i trzeciorzędowy butyl, natomiast R3 oznaczający tienyl jest wybrany z grupy obejmującej 2-tienyl i 3-tienyl, a R2 oznacza H, a n jest liczbą cał kowitą z przedział u 1-3, oraz gdy Z jest wybrany z grupy obejmuj ą cej chlor, brom jod, oraz alkilosulfonylooksyl, korzystnie trifluorometylosulfonylooksyl, i arylosulfonylooksyl, korzystnie benzenosulfonylooksyl lub toluenosulfonylooksyl.
Jedną z głównych zalet wynalazku jest to, że poprzez redukcję ilości zasady w sposobie otrzymywania podstawionych azotem 2-aminotetralin o wzorze (I), zasadniczo zmniejszyła się ilość produktów ubocznych i w ten sposób otrzymano więcej czystego produktu. Stwierdzono, że mniej niż około 1,9-krotny nadmiar molowy węglanu metali alkalicznych lub diwęglanu metali alkalicznych w stosunku do materiału wyjściowego aminy jest idealną ilością, którą można stosować. Produkty o wzorze (I) mogą być optycznie aktywne lub racemiczne.
Poniżej przedstawiono szczegółowy opis sposobu według wynalazku.
Schemat reakcji sposobu według wynalazku można przedstawić w następujący sposób:
Na powyższym schemacie R1 oznacza OA; R2 wybrany jest z grupy obejmującej H i OA; A oznacza H lub wybrany jest z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy zawierający od 1 do 3 atomów węgla, ο ο ο ο
II II II . II
-C—R$, -c—NHR5, -C—N(R5)2 1 -C—ORS w którym R5 wybrany jest z grupy obejmującej (C1-C12)alkil, fenyl lub naftyl; R3 wybrany jest z grupy obejmującej (C1-C5)alkoksyl, (C3-C6)cykloalkoksyl, ewentualnie podstawiony fenyl, takimi grupami jak: chlorowiec, amino, nitro, hydroksyl, alkil, 3-pirydyl, 4-pirydyl,
PL 202 805 B1
w którym X oznacza S, O lub NH; R1 oznacza nierozgałęziony ł a ń cuch alkilowy zawierają cy od 1 do 3 atomów węgla; n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5; i Z oznacza grupę opuszczającą.
A jest korzystnie H, CH3 lub -C(O)-R5, a zwłaszcza wodorem.
R5 może być wybrany z grupy obejmującej C1-C12alkil, korzystnie metyl, trzeciorzędowy butyl, fenyl lub naftyl.
R3 może być wybrany z grupy obejmującej fenyl, hydroksyfenyl, tienyl, a zwłaszcza 2-tienyl i 3-tienyl oraz (C1-C5)alkoksyl. Korzystnie, (C1-C5)alkoksyl wybrany jest z grupy obejmującej etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, butoksyl, drugorzędowy butoksyl, izobutoksyl, i trzeciorzędowy butoksyl.
Z korzystnie oznacza chlor, brom, jod, alkilosulfonyloksyl, taki jak trifluorometylosulfonyloksyl, lub arylosulfonyloksyl, taki jak benzenosulfonyloksyl lub toluenosulfonyloksyl.
Alkil oznacza prosty lub rozgałęziony węglowodór alkilowy zawierający 1 do 12 atomów węgla i obejmuje przykładowo, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, drugorzędowy butyl, trzeciorzędowy butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, heksyl, heptyl, oktyl, 2-etyloheksyl, 1,1,3,3-tetrametylobutyl, nonyl, decyl, dodecyl.
Alkoksyl oznacza alkoksyl o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierający 1 do 5 atomów węgla i obejmuje przykładowo, metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, butoksyl, izobutoksyl, drugorzędowy butoksyl, trzeciorzędowy butoksyl, pentyloksyl i izopentyloksyl.
Cykloalkoksyl oznacza grupę cykloalkilową z pojedynczym wiązaniem kowalencyjnym do atomu tlenu, grupa cykloalkilową jest cykliczną grupą alkilową zawierającą 3 do 6 atomów węgla.
Aryl oznacza fenyl lub naftyl lub podstawiony fenyl lub podstawiony naftyl, którymi są fenyl lub naftyl podstawione przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej chlorowiec (chlor, brom, fluor, lub jod), amino, nitro, hydroksyl i alkil.
Zmniejszone ilości węglanu metali alkalicznych lub diwęglanu metali alkalicznych w sposobie według wynalazku umożliwiają otrzymanie czystszych produktów, bez potrzeby stosowania rozległych procedur oczyszczających. Ponadto, zmniejszone w ten sposób ilości wytworzonych produktów ubocznych umożliwiają wprowadzanie dodatkowych odczynników alkilujących w celu przyspieszenia zakończenia reakcji, przez co unika się otrzymywania złożonej, niekorzystnej mieszaniny produktu. Wynikłe stąd oszczędności są znaczną zaletą, zwłaszcza w przypadku stosowania wysoce kosztownego wyposażenia produkcyjnego.
W przedstawionej poniżej tabeli 1 jasno pokazano, że konwencjonalnie stosowany nadmiar węglanu lub diwęglanu metali alkalicznych, np. większy niż dwukrotny nadmiar w stosunku do materiał wyjściowego, powoduje otrzymanie mieszany reakcyjnej zawierającej niepożądane ilości zanieczyszczeń, które utrudniają wyizolowanie produktu. Ponadto, w przypadku zastosowania dużego nadmiaru zasady czas reakcji jest zasadniczo wydłużony.
Sposób według wynalazku można przeprowadzać w temperaturach od 90°C do 180°C, korzystnie od 110°C do 145°C.
Materiały wyjściowe, np., związki o wzorze (II) i (III), są znane, można je otrzymać w znany sposób lub też analogicznie do sposobu tu przedstawionego. Przykładowo, materiał wyjściowy 2-aminotetralinę można otrzymać jak ujawniono w amerykańskich opisach patentowych nr 4,968,837 i nr 4,564,628. Optycznie aktywne zwią zki można otrzymać z optycznie aktywnych materiałów wyjściowych.
Wynalazek zostanie bliżej objaśniony w niżej przedstawionych przykładach, które są jedynie przykładami wykonania wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Zmieszano i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną 700 mg (3,4 mmoli) (-)-5-hydroksy-N-n-propylo-2-aminotetraliny otrzymanej według sposobu ujawnionego w opisie patentowym US nr 5, 382, 596, 4, 8 g (17 mmoli) toluenosulfonianu 2-(2-tienylo)etanolu, 216 mg (2 mmoli) wę glanu sodu (0,6 proporcja molowa Na2CO3/amina jako materiał wyjściowy) i 40 ml ksylenów (mieszanina, Aldrich Chemical Co.). Po 24 godzinach reakcję zatrzymano i kontynuowano obróbkę w zwykły sposób znany fachowcom dziedziny, bez oczyszczania chromatograficznego, otrzymując produkt (-)-5-hydroksy-2-[N-n-propyloPL 202 805 B1
-N-2-(2-tienylo)etyloamino]tetralinę, który przetworzono do soli w postaci chlorowodorku, otrzymując 1 g (84%) produktu.
P r z y k ł a d 2
13,1 kg (63,9 moli) (-)-5-hydroksy-N-n-propylo-2-aminotetraliny, 51,6 kg (182 moli) toluenosulfonianu 2-(2-tienylo)etanolu i 4,1 kg (38,6 moli) węglanu sodu (0,6 proporcja molowa Na2CO3/amina jako materiał wyjściowy) zmieszano w reaktorze w atmosferze azotu, przy użyciu ksylenów (150 kg) jako rozpuszczalnika, z silnym mieszaniem i ogrzewano do temperatury 120°C - 125°C przez okres 32 godzin. Analiza HPLC mieszaniny reakcyjnej wykazała mniej niż 2% pozostałego materiału wyjściowego, tak wiec reakcję zatrzymano. Produkt, (-)-5-hydroksy-2-[N-n-propylo-N-2-(2-tienylo)etyloamino]tetralinę, wyizolowano w zwykły sposób znany fachowcom dziedziny, bez oczyszczania chromatograficznego, otrzymując produkt, który przetworzono do soli w postaci chlorowodorku, otrzymując 13,2 kg (59%) produktu.
P r z y k ł a d 3
600 mg (3,0 mmoli) (-)-5-hydroksy-N-n-propylo-2-aminotetraliny, 1,2 g (4,0 mmoli) toluenosulfonianu 2-(2-tienylo)etanolu, 3 g (28,3 mmoli) węglanu sodu (9,4 proporcja molowa Na2CO3/amina jako materiał wyjściowy) i 35 ml ksylenów zmieszano i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną. Reakcja nie zakończyła się po 24 godzinach, tak więc kontynuowano ją przez 48 godzin. Analiza mieszaniny produktu wykazała większość produktów ubocznych, w związku z tym zaniechano izolację pożądanego produktu (-)-5-hydroksy-2-[N-n-propylo-N-2-(2-tienylo)etyloamino]tetraliny, w związku z niską wydajnością.
P r z y k ł a d 4
388 g (1,89 moli) (-)-5-hydroksy-N-n-propylo-2-aminotetraliny, 582 g (2,17 moli) benzenosulfonianu 2-(2-tienylo)etanolu, 622 g (5,86 moli) węglanu sodu (3,1 proporcja molowa Na2CO3/amina jako materiał wyjściowy) i 4 l ksylenów (mieszanina ksylenów) mieszano w reaktorze w atmosferze azotu ze spontanicznym mieszaniem i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez okres 48 godzin. Reakcję zatrzymano i wyizolowano surowy produkt w zwykły sposób. Surowy produkt rozpuszczono w minimalnej ilości roztworu octan etylu/heksan (1:1) i umieszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym. Mieszaninę eluowano początkowo przy użyciu 40 l roztworu octan etylu/heksan (1:19) w celu umożliwienia przejścia przez kolumnę lipofilowych zanieczyszczeń (monitorowano przez chromatografię cienkowarstwową). Kolumnę następnie eluowano 30 l roztworu octan etylu/heksan (1:9) w celu wyeluowania pożądanego produktu, (-)-5-hydroksy-2-[N-n-propylo-N-2-(2-tienylo)etyloamino]tetraliny. Stosowano cienkowarstwową analizę chromatograficzną frakcji, w celu oznaczenia frakcji przeznaczonych do połączenia. Połączone frakcje zatężono i pozostałość przetworzono do postaci soli chlorowodorkowej w znany sposób, otrzymując wydajność 367 g (55%)
Tabela 1 poniżej podsumowuje wyniki z przykładów 1 do 4. Wyniki z przykładów 1 i 2 wykazują, iż zastosowanie mniej niż około 1,9-krotnego nadmiaru molowego węglanu metali alkalicznych lub diwęglanu metali alkalicznych w stosunku do materiału wyjściowego 2-aminotetraliny wpływa na otrzymanie nieoczekiwanie czystego produktu, tak więc w ten sposób można uniknąć stosowania rozległych procedur oczyszczających. Te fakty zostały potwierdzone i przedstawione w szerokim zakresie przeprowadzonych reakcji. Ponadto, zastosowanie zmniejszonych ilości węglanu metali alkalicznych lub diwęglanu metali alkalicznych skraca czas reakcji.
Przykłady 3 i 4 wykazują, że przy konwencjonalnym zastosowaniu nadmiaru węglanu lub diwęglanu metali alkalicznych wykorzystywanych jako związki neutralizujące kwasy w reakcjach alkilowania, otrzymuje się zanieczyszczone mieszaniny wymagające pracochłonnych procedur oczyszczających w celu wyizolowania produktu.
T a b e l a 1
Porównanie wyników z przykładów 1 do 4
| Przykład | Stosunek molowy użytego Na2CO3* | Skala reakcji/gramy aminy jako materiału wyjściowego | Czas reakcji/godz. | Rozległe oczyszczanie (Chromatografia) pożądanego produktu |
| 1 | 0,6 | 0,7 | 24 | Nie |
| 2 | 0,6 | 13100 | 32 | Nie |
| 3 | 9,4 | 0,6 | 48 | Tak |
| 4 | 3,1 | 388 | 48 | Tak |
*Stosunek Na2CO3 do 2-aminotetraliny jako materiału wyjściowego.
PL 202 805 B1
Znawcy w dziedzinie z łatwością zauważą, że oprócz przedstawionych wykonań, możliwe są różne modyfikacje i zmiany w realizacji sposobu według wynalazku, bez odchodzenia od jego obecnego zakresu.
Claims (22)
1. Sposób otrzymywania aminotetralin podstawionych azotem, o wzorze ogólnym (I) w którym R1 oznacza OA; R2 wybrany jest z grupy obejmującej H i OA; gdzie A oznacza H lub wybrany jest z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy zawierający od 1 do 3 atomów węgla, ο ο ο ο
II II 11 . II
-C—Re, -C—NHR5, -C—N(R5)2 1 -c—ORS w którym R5 wybrany jest z grupy obejmują cej (C1-C12)alkil, fenyl, lub naftyl; R3 wybrany jest z grupy obejmującej (C1-C5)alkoksyl, (C3-C6)cykloalkoksyl, fenyl, ewentualnie fenyl podstawiony przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, amino, nitro, hydroksy i alkil, gdzie X oznacza O, S lub NH; R4 oznacza nierozgałęziony łańcuch alkilowy zawierający od 1 do 3 atomów węgla; i n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5, znamienny tym, że przeprowadza się reakcję 2-aminotetraliny o wzorze (II)
Z-(CH2)n-R3 (III) w których to wzorach R1 - R4 oraz n mają znaczenie jak zdefiniowano powyżej, a Z jest grupą opuszczającą, w obecności zasady, gdzie zasada wybrana jest z grupy obejmującej węglan metali alkalicznych i diwęglan metali alkalicznych, i gdzie ilość zasady stanowi nie większy niż 1,9-krotny nadmiar molowy w stosunku do ilości 2-aminotetraliny.
PL 202 805 B1
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ilość zasady wynosi od 0,2 do 1,8 w proporcji molowej w stosunku do 2-aminotetraliny.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że ilość zasady wynosi od 0,2 do 1,5 w proporcji molowej w stosunku do 2-aminotetraliny.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że ilość zasady wynosi od 0,3 do 1,3 w proporcji molowej w stosunku do ilości 2-aminotetraliny.
5. Sposób wedł ug zastrz. 4, znamienny tym, ż e ilość zasady wynosi od 0,3 do 1 w proporcji molowej w stosunku do 2-aminotetraliny.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że ilość zasady wynosi od 0,4 do 0,8 w proporcji molowej w stosunku do 2-aminotetraliny.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że ilość zasady wynosi od 0,4 do 0,7 w proporcji molowej w stosunku do ilości 2-aminotetraliny.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, ż e ilość zasady wynosi 0,6 w proporcji molowej w stosunku do 2-aminotetraliny.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że węglanem metali alkalicznych jest węglan sodu.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że diwęglanem metali alkalicznych jest diwęglan sodu.
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R3 oznaczający (C1-C5)alkoksyl, wybrany jest z grupy obejmującej etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, butoksyl, drugorzędowy butoksyl, izobutoksyl i trzeciorzędowy butoksyl.
12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że odczynnikiem o wzorze Z-(CH2)n-R3 jest benzenosulfonian 2-(2-tienylo)etanolu lub toluenosulfonian 2-(2-tienylo)etanolu.
13. Sposób według jednego z zastrz. 1 do 12, znamienny tym, że A oznacza H, a R2 oznacza H.
14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że materiałem wyjściowym 2-aminotetraliną jest (-)-5-hydroksy-2-N-propyloaminotetralina.
15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że otrzymanym produktem jest (-)-5-hydroksy-2-[N-n-propylo-N-2-(2-tienylo)etyloamino]tetralina.
16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że ilość zasady wynosi od 0,4 do 0,8 w proporcji molowej w stosunku do ilości 2-aminotetraliny.
17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że A oznacza H, CH3 lub -C(O)-R5.
18. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że A oznacza H.
19. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R5 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, metyl, i trzeciorzędowy butyl.
20. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R3 oznaczający tienyl jest wybrany z grupy obejmującej 2-tienyl i 3-tienyl.
21. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R2 oznacza H, a n jest liczbą całkowitą z przedział u 1-3.
22. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że Z jest wybrany z grupy obejmującej chlor, brom jod, oraz alkilosulfonylooksyl, korzystnie trifluorometylosulfonylooksyl, i arylosulfonylooksyl, korzystnie benzenosulfonylooksyl lub toluenosulfonylooksyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16700999P | 1999-11-23 | 1999-11-23 | |
| PCT/US2000/031415 WO2001038321A1 (en) | 1999-11-23 | 2000-11-16 | Improved process for preparing nitrogen-substituted aminotetralins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL355607A1 PL355607A1 (pl) | 2004-05-04 |
| PL202805B1 true PL202805B1 (pl) | 2009-07-31 |
Family
ID=22605581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL355607A PL202805B1 (pl) | 1999-11-23 | 2000-11-16 | Sposób otrzymywania aminotetralin podstawionych azotem |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6372920B1 (pl) |
| EP (1) | EP1232152B1 (pl) |
| CN (1) | CN1185225C (pl) |
| AR (1) | AR026505A1 (pl) |
| AT (1) | ATE258927T1 (pl) |
| AU (1) | AU1613101A (pl) |
| CA (1) | CA2392563C (pl) |
| DE (1) | DE60008136T2 (pl) |
| DK (1) | DK1232152T3 (pl) |
| ES (1) | ES2216992T3 (pl) |
| HK (2) | HK1049156B (pl) |
| PL (1) | PL202805B1 (pl) |
| PT (1) | PT1232152E (pl) |
| TR (1) | TR200400401T4 (pl) |
| WO (1) | WO2001038321A1 (pl) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19814084B4 (de) * | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE10041478A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| DE10041479A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923 |
| US20030027793A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal treatment of parkinson's disease |
| US20030026830A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
| US8246980B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system |
| DE10234673B4 (de) * | 2002-07-30 | 2007-08-16 | Schwarz Pharma Ag | Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren |
| US8211462B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-07-03 | Ucb Pharma Gmbh | Hot-melt TTS for administering rotigotine |
| US8246979B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system for the administration of rotigotine |
| DE10261696A1 (de) | 2002-12-30 | 2004-07-15 | Schwarz Pharma Ag | Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base |
| DE10334188B4 (de) * | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
| DE10359528A1 (de) * | 2003-12-18 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum |
| DE10361258A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson |
| US20050197385A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Schwarz Pharma Ag | Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss |
| DE102004014841B4 (de) * | 2004-03-24 | 2006-07-06 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms |
| TWI392670B (zh) * | 2006-06-22 | 2013-04-11 | Ucb Pharma Gmbh | 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途 |
| EP1987815A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Schwarz Pharma Ag | Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders |
| WO2008146284A2 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-04 | Chemagis Ltd. | Crystalline rotigotine base and preparation process therefor |
| WO2009053697A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Polymorphic forms of ( s ) -rotigotine hydrochloride |
| WO2009056791A1 (en) * | 2007-11-02 | 2009-05-07 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Processes for preparing pharmaceutical compounds |
| EA017836B1 (ru) | 2007-11-28 | 2013-03-29 | ЮСиБи ФАРМА ГМБХ | Новая полиморфная форма ротиготина и способ ее получения |
| US20090202647A1 (en) * | 2008-02-11 | 2009-08-13 | Mayur Devjibhai Khunt | Solid form of racemic rotigotine |
| IT1392387B1 (it) * | 2008-09-26 | 2012-03-02 | Solmag S P A Ora Fidia Farmaceutici S P A | Processo per la preparazione di rotigotina |
| EP2376470B1 (en) * | 2008-12-09 | 2013-04-10 | Interquim, S.A | Process for the preparation of (6s)-(-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propyl-(2-thienyl)ethyl]amino-1-naphthol (rotigotine) |
| WO2010073124A2 (en) | 2008-12-26 | 2010-07-01 | Actavis Group Ptc Ehf | Processes for preparing highly pure rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| EP2281559A1 (en) | 2009-06-26 | 2011-02-09 | UCB Pharma GmbH | Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis |
| CN102010400B (zh) | 2009-09-07 | 2015-02-04 | 药源药物化学（上海）有限公司 | S-5-取代-n-2'-(噻吩-2-基-)乙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐和用于制备罗替戈汀 |
| EP2490673A2 (en) | 2009-10-19 | 2012-08-29 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous rotigotine co-precipitates |
| DE102009052972A1 (de) | 2009-11-12 | 2011-09-15 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Verfahren zur Verhinderung der Kristallisation von Arzneistoffen in einem Polymerfilm |
| CN104189912A (zh) | 2009-12-22 | 2014-12-10 | 优时比制药有限公司 | 用于使非结晶形式的罗替戈汀的固体分散体稳定化的聚乙烯吡咯烷酮 |
| IN2012DN06562A (pl) | 2010-02-05 | 2015-10-23 | Ucb Pharma Gmbh | |
| JP5748848B2 (ja) | 2010-06-25 | 2015-07-15 | ウーツェーベー ファルマ ゲーエムベーハーＵｃｂ Ｐｈａｒｍａ Ｇｍｂｈ | 窒素置換（ｓ）−５−アルコキシ−２−アミノテトラリン誘導体の分割方法 |
| KR101478597B1 (ko) | 2011-06-27 | 2015-01-02 | 산동 루예 파마슈티칼 컴파니 리미티드 | 질소 치환 아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프톨의 공업화 제조방법 |
| CN103768043B (zh) * | 2012-10-22 | 2015-12-09 | 苏州药明康德新药开发股份有限公司 | 采用羟丙基-β-环糊精配制四氢化萘类化合物均一稳定溶液的方法 |
| US10611749B2 (en) | 2018-02-15 | 2020-04-07 | Solara Active Pharma Sciences Limited | Process for preparation of Rotigotine and intermediates thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3062971D1 (en) | 1979-09-14 | 1983-06-09 | Sandoz Ag | Derivatives of tetraline, their preparation and medicaments containing these compounds |
| US4564628A (en) | 1983-01-03 | 1986-01-14 | Nelson Research & Development Co. | Substituted 2-aminotetralins |
| US4968837A (en) | 1989-07-28 | 1990-11-06 | Ethyl Corporation | Resolution of racemic mixtures |
| US5382596A (en) * | 1993-08-05 | 1995-01-17 | Whitby Research, Inc. | Substituted 2-aminotetralins |
-
2000
- 2000-11-16 AR ARP000106056A patent/AR026505A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-16 PT PT00978699T patent/PT1232152E/pt unknown
- 2000-11-16 DK DK00978699T patent/DK1232152T3/da active
- 2000-11-16 HK HK03100524.2A patent/HK1049156B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-16 TR TR2004/00401T patent/TR200400401T4/xx unknown
- 2000-11-16 AU AU16131/01A patent/AU1613101A/en not_active Abandoned
- 2000-11-16 CA CA2392563A patent/CA2392563C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 HK HK03104901.7A patent/HK1052514A1/zh unknown
- 2000-11-16 WO PCT/US2000/031415 patent/WO2001038321A1/en not_active Ceased
- 2000-11-16 CN CNB008160945A patent/CN1185225C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 PL PL355607A patent/PL202805B1/pl unknown
- 2000-11-16 DE DE60008136T patent/DE60008136T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 AT AT00978699T patent/ATE258927T1/de active
- 2000-11-16 ES ES00978699T patent/ES2216992T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 US US09/713,308 patent/US6372920B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 EP EP00978699A patent/EP1232152B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2392563C (en) | 2011-02-15 |
| HK1049156A1 (en) | 2003-05-02 |
| ATE258927T1 (de) | 2004-02-15 |
| CN1185225C (zh) | 2005-01-19 |
| DE60008136D1 (de) | 2004-03-11 |
| AR026505A1 (es) | 2003-02-12 |
| PT1232152E (pt) | 2004-06-30 |
| WO2001038321A1 (en) | 2001-05-31 |
| CA2392563A1 (en) | 2001-05-31 |
| TR200400401T4 (tr) | 2004-03-22 |
| HK1049156B (en) | 2004-12-10 |
| EP1232152A1 (en) | 2002-08-21 |
| HK1052514A1 (zh) | 2003-09-19 |
| CN1391569A (zh) | 2003-01-15 |
| PL355607A1 (pl) | 2004-05-04 |
| DK1232152T3 (da) | 2004-04-05 |
| US6372920B1 (en) | 2002-04-16 |
| DE60008136T2 (de) | 2004-09-09 |
| EP1232152B1 (en) | 2004-02-04 |
| AU1613101A (en) | 2001-06-04 |
| ES2216992T3 (es) | 2004-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL202805B1 (pl) | Sposób otrzymywania aminotetralin podstawionych azotem | |
| KR102266680B1 (ko) | 벨리노스테트의 다형태 및 이의 제조 방법 | |
| JPH05213838A (ja) | フルオキセチンの製法 | |
| CN108129513A (zh) | 一种合成布格替尼中间体的方法 | |
| EP1026163B1 (en) | Process for producing substituted alkylamines or salts thereof | |
| JPS6047255B2 (ja) | ２−アミノ−５−スルフアモイル−安息香酸アミドの製法 | |
| WO2004039785A1 (en) | Process for the preparation of pyrrolidinyl ethylamine compounds via a copper-mediated aryl amination | |
| GB2230526A (en) | Preparation of substituted ethenes | |
| US20040199002A1 (en) | Process for producing(2-nitrophenyl)acetonitrile derivative and intermediate therefor | |
| CN1315781C (zh) | 制备4－氨基－1－萘酚醚类化合物的方法 | |
| KR100850558B1 (ko) | 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법 | |
| JP2659587B2 (ja) | ４―アジリジニルピリミジン誘導体及びその製造法 | |
| PL164340B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazyny PL PL | |
| EP0713865A1 (fr) | Dérivés d'acide 2-aminobenzènesulfonique et de chlorure de 2-aminobenzènesulfonyle, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse | |
| EP0079740B1 (en) | Anthraniloyloxyalkanoates | |
| CA1207796A (en) | Intermediates for the preparation of 4-phenyl-1,3- benzodiazepins and methods for preparing the intermediates | |
| EP0186275A2 (en) | 2-Substituted amino-4(1H)-pyrimidone derivatives, their production, and medical compositions containing them | |
| EP0357192A1 (en) | Process for preparing substituted guanylthioureas | |
| US5550288A (en) | Process for the preparation of α-aminoacylanilides | |
| US5637720A (en) | Intermediate for (E)-4-[[3-[2-(4-cycloalkyl-2-thiazolyl)ethenyl]phenyl]amino-2,2-alkyldiyl-4-oxobutanoic acids | |
| WO2019098551A1 (ko) | 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법 | |
| HU194160B (en) | Process for producing 9-carbamoyl-fluorene derivatives | |
| JPH03112966A (ja) | ３―アルキル―２，６―ジアミノピリジンの製造法 | |
| JP2000154188A (ja) | ２−ベンゾイルアミノ−１−メチル−６−フェニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体、及び該誘導体を使用した２−アミノ−１−メチル−６−フェニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成法 | |
| EP0976735A1 (en) | Process for producing piperidinecarboxylic acid amides |