ES2216992T3 - Procedimiento mejorado para la preparacion de aminotetralinas nitrogeno-substituidas. - Google Patents
Procedimiento mejorado para la preparacion de aminotetralinas nitrogeno-substituidas.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de un compuesto ópticamente activo o de un compuesto racémico de la siguiente fórmula general: en donde R1 es OA; R2 se elige del grupo consistente en H y OA; A es H o se elige del grupo consistente en radicales alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 3 átomos de carbono, en donde R5 se elige del grupo consistente en alquilo C1- C20, arilo C6-C10 y arilalquilo C7-C20; R3 se elige del grupo consistente en alcoxi, cicloalcoxi, fenilo opcionalmente substituido, 3-piridilo, 4-piridilo, en donde X es S, O o NH; R4 es una cadena alquilo sin ramificar que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; y n es un entero de 1 a 5, en donde el procedimiento comprende hacer reaccionar una 2-aminotetralina de fórmula: en donde R1, R2 y R4 se definen como anteriormente, con un reactante de fórmula: en donde R3 y n se definen como anteriormente y Z es un grupo saliente, en presencia de una base, en donde la base se elige del grupo consistente en carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos, y en donde la cantidad de la base es menor de un exceso molar de 1, 9 veces con respecto a la cantidad de la 2-aminotetralina.
Description
Procedimiento mejorado para la preparación de
aminotetralinas nitrógeno-substituidas.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar aminotetralinas
nitrógeno-substituidas. En particular, la invención
se refiere a la alquilación de 2-aminotetralinas en
donde la alquilación se lleva a cabo en presencia de una base
seleccionada del grupo consistente en carbonatos y bicarbonatos de
metales alcalinos, y en donde la cantidad de la base es menor de un
exceso molar de 1,9 veces con respecto al material de partida.
Se han utilizado diversos métodos de síntesis
convencionales para preparar 2-aminotetralinas
nitrógeno-substituidas incluidas en la siguiente
fórmula (I):
en donde R_{1} es OA; R_{2} se elige del
grupo consistente en H y OA; A es H o se elige del grupo
consistente en radicales hidrocarbilo que comprenden entre 1 y 3
átomos de carbono, así como uno de los siguientes
radicales
--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--R_{5},
\hskip0,5cm--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{\uelm{O}{}}}--NHR_{5},
\hskip0,5cm--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{\uelm{O}{}}}--N(R_{5})_{2}
\hskip0,5cmy
\hskip0,5cm--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{\uelm{O}{}}}--OR_{5}
en donde R_{5} se elige del grupo consistente
en residuos alquilo y residuos aromáticos que tienen de 1 a 20
átomos de carbono; R_{3} se elige del grupo consisstente en
alcoxi, cicloalcoxi fenilo opcionalmente substituido,
3-piridilo,
4-piridilo,
en donde X es S, O o NH; R_{4} es una cadena
alquilo sin ramificar que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; y n es
un entero de 1 a
5.
Por ejemplo, Horn, A.S., et al.,
Pharmaceutisch Weekblad Sci. Ed. 7:208-211
(1985) describen una aminación reductiva en donde se hacen
reaccionar
2-(N-n-propilamino)-5-metoxitetralina
y ácido 2-tiofenacético en presencia de borohidruro
de trimetilamina para producir
2-(N-n-propil-N-2-tioeniletilamino)-5-metoxitetralina.
El producto se hace reaccionar además con una solución de BBr_{3}
para producir
2-(N-n-propil-N-2-tieniletilamino)-5-hidroxitetralina.
El esquema de reacción puede representarse como sigue, en donde n
es 2, R_{4} es n-propilo y R_{3} es
tieni-
lo:
lo:
La Patente US No. 5.382.596 describe una reacción
de alquilación según el siguiente esquema en donde R_{4} es una
cadena alquilo sin ramificar que comprende de 1 a 3 átomos de
carbono o un radical ciclopropilmetilo y R_{6} es
-(CH_{2})_{n}-R_{3} en donde n es un entero de 1 a 4 y R_{3} es alcoxi, cicloalcoxi o un éter cíclico:
-(CH_{2})_{n}-R_{3} en donde n es un entero de 1 a 4 y R_{3} es alcoxi, cicloalcoxi o un éter cíclico:
La Patente US No. 4.410.519 describe la siguiente
reacción de alquilación, en donde R_{4} es alquilo de 1 a 4 átomos
de carbono, A es -(CH_{2})_{n}- en donde n es de 1 a 5 y
Z es un grupo saliente, preferentemente cloro, bromo, yodo,
alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi:
En la reacción anterior, la presencia de la base
es opcional y la misma puede ser, por ejemplo, una amina terciaria
o un carbonato o bicarbonato de metal alcalino.
Kanao, M. et al., J. Med. Chem. 25:
1358-63 (1982) describen métodos para la alquilación
de
1,2,3,4-tetrahidro-2-naftilaminas
N-substituidas.
Las reacciones de alquilación convencionales
producen subproductos ácidos a partir de los grupos salientes
dentro de los agentes alquilantes utilizados. Si dichos
subproductos ácidos no son neutralizados, el progreso de la reacción
resulta frecuentemente perjudicado por: (a) el material de partida,
es decir, la amina, que sirve como barredor de ácido y que
precipita de la solución, terminando con ello la reacción, o (b)
los subproductos ácidos que degradan el material de partida y/o el
agente alquilante, terminando con ello la reacción o produciendo
mayores cantidades de impurezas. Al objeto de evitar estos
problemas, dichas alquilaciones utilizan habitualmente un exceso
grande de base, normalmente mayor de un exceso molar de dos veces
con respecto al material de partida.
Los métodos de alquilación convencionales
descritos anteriormente padecen de rendimientos limitados de
producto como consecuencia de reacciones incompletas y de
procedimientos de purificación ineficaces requeridos para reducir
los niveles de impurezas. Las 2-aminotetralinas
nitrógeno-substituidas son de utilidad como agentes
farmacéuticos para el tratamiento de diversas enfermedades y, por
tanto, la pureza del producto constituye la mayor preocupación. Se
están efectuando intentos para mejorar los rendimientos y producir
de un modo eficiente productos más puros. Los problemas de
producción son particularmente agudos cuando se utilizan materiales
de partidas quirales muy costosos. Se puede apreciar fácilmente que
la consecución de mejoras incluso pequeñas en la eficiencia del
procedimiento dará lugar a beneficios económicos. Esto resulta
particularmente cierto cuando se lleva a cabo la preparación a mayor
escala de productos quiralmente puros. Por tanto, existe la
necesidad de disponer de procedimientos de síntesis que
proporcionen rendimientos mejorados, tiempos de reacción más cortos
y productos más puros.
Los carbonatos y bicarbonatos de metales
alcalinos se utilizan como barredores de ácido en reacciones de
alquilación que fijan substituyentes en el átomo de nitrógeno de
las 2-aminotetralinas. Se ha descubierto ahora que
la cantidad usada de carbonato o bicarbonato de metal alcalino en
dichas reacciones de alquilación es un factor críticamente
importante en el transcurso de la reacción. La entidad solicitante
ha comprobado que la cantidad de carbonato o bicarbonato de metal
alcalino deberá ser menor de un exceso molar de 1,9 veces con
respecto a la 2-aminotetralina usada como material
de partida.
Se ha descubierto que el uso de cantidades
limitadas de carbonato o bicarbonato de metal alcalino en estas
reacciones proporciona un procedimiento para la preparación de
2-aminotetralinas N-substituidas que
es más eficiente que los procedimientos del estado de la técnica
usados para preparar tales compuestos, permitiendo la producción de
productos más puros y, de este modo, evitando el uso de complicados
procedimientos de purificación. En consecuencia, la presente
invención proporciona un procedimiento para preparar
2-aminotetralinas de fórmula (I):
en donde R_{1} es OA; R_{2} se elige del
grupo consistente en H y OA; A es H o se elige del grupo
consistente en radicales alquilo de cadena lineal o ramificada que
tienen de 1 a 3 átomos de
carbono,
--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--R_{5},
\hskip0,5cm--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{\uelm{O}{}}}--NHR_{5},
\hskip0,5cm--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{\uelm{O}{}}}--N(R_{5})_{2}
\hskip0,5cmy
\hskip0,5cm--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{\uelm{O}{}}}--OR_{5}
en donde R_{5} se elige del grupo consistente
en alquilo C_{1}-C_{20}, arilo
C_{6}-C_{10} y arilalquilo
C_{7}-C_{20}; R_{3} se elige del grupo
consistente en alcoxi, cicloalcoxi, fenilo opcionalmente
substituido, 3-piridilo,
4-piridilo,
en donde X es S, O o NH; R_{4} es una cadena
alquilo sin ramificar que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; y n es
un entero de 1 a
5.
El procedimiento comprende hacer reaccionar una
2-aminotetralina de fórmula (II):
en donde R_{1}, R_{2} y R_{4} se definen
como anteriormente, con un reactante de fórmula
(III):
(III)Z-(CH_{2})_{n}-R_{3}
en donde R_{3} y n se definen como
anteriormente y Z es un grupo saliente, en presencia de una base,
en donde la base se elige del grupo consistente en carbonatos y
bicarbonatos de metales alcalinos, y en donde la cantidad de la
base es menor de un exceso molar de 1,9 veces con respecto a la
cantidad de la
2-aminotetralina.
Preferentemente, se emplea una relación molar de
0,2 a 1,8, más preferentemente una relación molar de 0,2 a 1,5, más
particularmente un relación molar de 0,3 a 1,3 de carbonato o
bicarbonato de metal alcalino con respecto a la
2-aminotetralina usada como material de partida.
Especialmente, como barredor de ácido, se emplea una relación molar
de 0,3 a 1,0, más especialmente una relación molar de 0,4 a 0,8,
concretamente un relación molar de 0,4 a 0,7 de carbonato o
bicarbonato de metal alcalino con respecto a la
2-aminotetralina usada como material de
partida.
Por otro lado, la presente invención proporciona
una mejora en un método de alquilación de
2-aminotetralina de fórmula (II), en donde R_{1},
R_{2} y R_{4} se definen como anteriormente, con un reactante
de fórmula (III), en donde R_{3} y n se definen como
anteriormente y Z es un grupo saliente, en presencia de una base,
comprendiendo la mejora el uso de una base seleccionada del grupo
consistente en carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos, en
donde la cantidad de la base es menor de un exceso molar de 1,9
veces con respecto a la cantidad de la
2-aminotetralina.
Otras modalidades y ventajas de la invención se
desprenderán en parte de la siguiente descripción y en parte
resultarán evidentes a partir de la descripción, o podrán ser
deducidas mediante la puesta en práctica de la invención. Las
modalidades y ventajas de la invención se pondrán de manifiesto y
se conseguirán por medio de los elementos y combinaciones que de un
modo particular se indican en las reivindicaciones adjuntas.
Ha de entenderse que tanto la descripción general
anterior como la siguiente descripción detallada son sólo de
carácter ejemplificativo y explicativo y no intentan limitar la
invención tal y como ésta es reivindicada.
La entidad solicitante comprobó que reduciendo la
cantidad de base en un procedimiento para la preparación de
2-aminotetralinas
nitrógeno-substituidas de fórmula (I), la cantidad
de subproductos descendió esencialmente y, de este modo, se
consiguieron productos más puros. Se ha descubierto que una cantidad
menor de un exceso molar de 1,9 veces de un carbonato o bicarbonato
de metal alcalino con respecto a la amina usada como material de
partida, constituye una cantidad ideal a utilizar como barredor de
ácido. Los productos de fórmula (I) pueden ser ópticamente activos
o racémicos.
El esquema de reacción del procedimiento según la
invención puede ser representado como sigue:
En las fórmulas anteriores, R_{1} es OA;
R_{2} se elige del grupo consistente en H y OA; A es H o se elige
del grupo consistente en radicales alquilo de cadena lineal o
ramificada que tienen de 1 a 3 átomos de carbono,
--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--R_{5},
\hskip0,5cm--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{\uelm{O}{}}}--NHR_{5},
\hskip0,5cm--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{\uelm{O}{}}}--N(R_{5})_{2}
\hskip0,5cmy
\hskip0,5cm--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{\uelm{O}{}}}--OR_{5}
en donde R_{5} se elige del grupo consistente
en alquilo C_{1}-C_{20}, arilo
C_{6}-C_{10} y arilalquilo
C_{7}-C_{20}; R_{3} se elige del grupo
consistente en alcoxi, cicloalcoxi, fenilo opcionalmente
substituido, 3-piridilo,
4-piridilo,
en donde X es S, O o NH; R_{4} es una cadena
alquilo sin ramificar que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; n es un
entero de 1 a 5; y Z es un grupo
saliente.
A es preferentemente H, CH_{3} o
-C(O)-R_{5}, más preferentemente
hidrógeno.
Con preferencia, R_{5} se elige del grupo
consistente en alquilo C_{1}-C_{12}, arilo
C_{6}-C_{10} y arilalquilo
C_{7}-C_{12}, tales como fenilo, metilo,
terc-butilo, metilfenilo, o-, m- o
p-metioxifenilo.
Preferentemente, R_{3} se elige del grupo
consistente en fenilo, hidroxifenilo, tienilo, especialmente
2-tienilo y 3-tienilo, y alcoxi. Con
preferencia, alcoxi se elige del grupo consistente en etoxi,
propoxi, ixopropoxi, butoxi, sec-butoxi, isobutoxi
y terc-butoxi.
En los compuestos más preferidos, R_{2} es H y
n es un entero de 1 a 3.
Con preferencia, Z representa cloro, bromo, yodo,
alquilsulfoniloxi, tal como trifluormetilsulfoniloxi, o
arilsulfoniloxi, tal como bencenosulfoniloxi o
toluenosulfoniloxi.
Alquilo significa alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono e incluye, por
ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo,
2-etilhexilo,
1,1,3,3-tetrametilbutilo, nonilo, decilo, dodecilo,
tetradecilo, hexadecilo, octadecilo y eicosilo.
Alcoxi significa alcoxi de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono e incluye, por
ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
iso-butoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi, pentiloxi e isopentiloxi.
Cicloalcoxi significa un grupo cicloalquilo con
un solo enlace covalente a un átomo de hidrógeno, en donde la mitad
cicloalquilo es un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos
de carbono.
Arilo significa fenilo o naftilo o fenilo
substituido o naftilo substituido los cuales son fenilo o naftilo
substituido por al menos un substituyente elegido del grupo
consistente en halógeno (cloro, bromo, flúor o yodo), amino, nitro,
hidroxi y alquilo.
Un compuesto preferido producido mediante el
procedimiento según la invención es
(-)-5-hidroxi-2-[N-n-propil-N-2-(2-tienil)etilamino]tetralina.
Preferentemente, se emplea una relación molar de
0,2 a 1,8, más preferentemente una relación molar de 0,2 a 1,5, más
particularmente un relación molar de 0,3 a 1,3 de carbonato o
bicarbonato de metal alcalino con respecto a la
2-aminotetralina usada como material de partida.
Especialmente, como barredor de ácido, se emplea una relación molar
de 0,3 a 1,0, más especialmente una relación molar de 0,4 a 0,8,
concretamente un relación molar de 0,4 a 0,7 de carbonato o
bicarbonato de metal alcalino con respecto a la
2-aminotetralina usada como material de
partida.
Preferentemente, el carbonato de metal alcalino
es carbonato sódico y el bicarbonato de metal alcalino es
bicarbonato sódico. Otras bases útiles incluyen carbonato potásico
y bicarbonato potásico.
Con preferencia, el reactante es
Z-(CH_{2})_{n}-R_{3} en donde Z, n y
R_{3} se definen como anteriormente. Reactantes útiles incluyen
2-(2-tienil)etanol bencenosulfonato y
2-(2-tienil)etanol toluenosulfonato.
Las menores cantidades de carbonato o bicarbonato
de metal alcalino en el procedimiento según la invención permiten la
producción de productos más puros sin necesidad de utilizar
complicados procedimientos de purificación. Además, este modo de
reducir al mínimo la producción de subproductos permite la adición
de más reactante alquilante con el fin de acelerar el término de la
reacción sin incurrir en una mezcla de productos inaceptablemente
compleja. Los ahorros resultantes en el tiempo de reacción
constituyen una ventaja importante cuando se utiliza una
instalación de producción a gran escala costosa.
La siguiente Tabla 1 muestra claramente que el
exceso grande tradicionalmente usado de carbonato o bicarbonato de
metal alcalino, es decir, mayor de un exceso molar de dos veces con
respecto al material de partida, da lugar a mezclas de reacción que
contienen cantidades indeseables de impurezas que complican los
intentos de aislar el producto. Además, el tiempo de reacción es
substancialmente más prolongado cuando se emplea un exceso grande de
la base.
El procedimiento de la invención puede ser
efectuado convenientemente a temperaturas de 90 a 180ºC, con
preferencia de 110 a 145ºC.
Los materiales de partida, por ejemplo, los
compuestos de fórmula (II) y (III), son conocidos o bien pueden ser
producidos de manera conocida o análogamente a los métodos aquí
descritos. Por ejemplo, los materiales de partida de 2-
aminotetralina se pueden preparar en la forma descrita en las
Patentes US Nos. 4.968.837 y 4.564.628. Se pueden producir
compuestos ópticamente activos usando materiales de partida
ópticamente activos.
La invención podrá entenderse mejor a través de
los siguientes ejemplos, los cuales deberán ser considerados como
puramente ejemplificativos de la invención.
Se mezclaron y se llevaron a reflujo, 700 mg (3,4
mmol) de
(--)-5-hidroxi-N-n-propil-2-aminotetralina,
preparada por el proceso descrito en la Patente US No. 5.382.596,
4,8 g (17 mmol) de 2-(2-tienil)etanol
toluenosulfonato, 216 mg (2 mmol) de carbonato sódico (relación
molar 0,6 Na_{2}CO_{3}/material de partida de amina) y 40 ml de
xilenos (mezcla, Aldrich Chemical Co.). La reacción se detuvo a las
24 horas y se elaboró del modo usual bien conocido para los
expertos en la materia, sin purificación cromatográfica, para
producir el producto
(--)-5-hidroxi-2-[N-n-propil-N-2-(2-tienil)etilamino]tetralina,
cuyo producto se convirtió a la forma de su sal hidrocloruro, con un
rendimiento de 1 g (84%).
Se mezclaron 13,1 kg (63,9 mol) de
(--)-5-hidroxi-N-n-propil-2-aminotetralina,
51,6 kg (182 mol) de 2-(2-tienil)etanol
toluenosulfonato y 4,1 kg (38,6 mol) de carbonato sódico (relación
molar 0,6 Na_{2}CO_{3}/material de partida de amina) en un
reactor bajo una atmósfera de nitrógeno usando xilenos (150 kg)
como disolvente, con agitación vigorosa, y se calentó a una
temperatura de 120 a 125º C durante un período de 32 horas. El
análisis HPLC de la mezcla de reacción reveló que permanecía menos
de 2% del material de partida y se detuvo la reacción. El producto,
(--)-5-hidroxi-2-[N-n-propil-N-2-(2-ienil)etilamino]tetralina,
fue aislado del modo usual bien conocido para los expertos en la
materia, sin purificación cromatográfica, para obtener un producto
que se convirtió a la forma de su sal hidrocloruro, con un
rendimiento de 13,2 kg (59%).
Se mezclaron y se llevaron a reflujo, 600 mg (3,0
mmol) de
(--)-5-hidroxi-N-n-propil-2-aminotetralina,
1,2 g (4,0 mmol) de 2-(2-tienil)etanol
toluenosulfonato, 3 g (28,3 mmol) de carbonato sódico (relación
molar 9,4 Na_{2}CO_{3}/mate-
rial de partida de amina) y 35 ml de xilenos. La reacción fue incompleta a las 24 horas y se continuó durante 48 horas. El análisis de la mezcla producto mostró una mayoría de productos secundarios y, como consecuencia del pobre rendimiento, se abandonó el aislamiento del producto deseado, (--)-5-hidroxi-2-[N-n-propil-N-2-(2-tienil)etilamino]tetralina.
rial de partida de amina) y 35 ml de xilenos. La reacción fue incompleta a las 24 horas y se continuó durante 48 horas. El análisis de la mezcla producto mostró una mayoría de productos secundarios y, como consecuencia del pobre rendimiento, se abandonó el aislamiento del producto deseado, (--)-5-hidroxi-2-[N-n-propil-N-2-(2-tienil)etilamino]tetralina.
Se mezclaron 388 g (1,89 mol) de
(--)-5-hidroxi-N-n-propil-2-aminotetralina,
582 g (2,17 mol) de 2-(2-tienil)etanol
toluenosulfonato, 622 g (5,86 mol) de carbonato sódico (relación
molar 3,1 Na_{2}CO_{3}/material de partida de amina) y 4 litros
de xilenos (mezcla de xilenos) en un reactor bajo una atmósfera de
nitrógeno, con agitación vigorosa, y se calentó a reflujo durante un
período de 48 horas. La reacción se detuvo y el producto en bruto
se aisló del modo usual. El producto en bruto se disolvió en una
cantidad mínima de acetato de etilo/hexano (1:1) y se cargó en una
columna cromatográfica de gel de sílice. La mezcla fue eluida
inicialmente con 40 litros de acetato de etilo/hexano (1:19) para
permitir que las impurezas lipófilas pasaran a través de la columna
(controlada mediante cromatografía de capa delgada). La columna fue
eluida entonces con 30 litros de acetato de etilo/hexano (1:9) para
eluir el producto deseado,
(--)-5-hidroxi-2-[N-n-propil-N-2-(2-tienil)etilamino]tetralina,
utilizándose análisis cromatográfico de capa delgada de las
fracciones para determinar que fracciones debían combinarse. Las
fracciones combinadas se concentraron entonces y el residuo se
convirtió a la forma de su sal hidrocloruro del modo usual, con un
rendimiento de 367 g (55%).
La siguiente Tabla 1 resume los resultados de los
Ejemplos 1 a 4. Los resultados de los Ejemplos 1 y 2 demuestran que
el uso de una cantidad menor de un exceso molar de 1,9 veces de
carbonato o bicarbonato de metal alcalino con resppecto a
2-aminotetralina usado como material de partida, se
traduce en un producto sorprendentemente puro y, de este modo, se
evita la realización de complicados procedimientos de purificación.
Estos hallazgos fueron demostrados en un intervalo grande de
escalas de reacción. Además, el uso de menores cantidades de
carbonato o bicarbonato de metal alcalino hace descender los tiempos
de reacción.
Los ejemplo 3 y 4 demuestran que el exceso
tradicionalmente usado de carbonato o bicarbonato de metal alcalino
empleado como barredor de ácido en reacciones de alquilación,
produce mezclas impuras que requieren laboriosos procedimientos de
purificación para aislar el producto.
| Ejemplo | Relación molar | Escala de reacción/gramos | Tiempo de | Necesidad de purificación |
| usada de Na_{2}CO_{3}* | de amina como material | reacción/h | extensiva (cromatografía) del producto | |
| de partida | ||||
| 1 | 0,6 | 0,7 | 24 | No |
| 2 | 0,6 | 13.100 | 32 | No |
| 3 | 9,4 | 0,6 | 48 | Sí |
| 4 | 3,1 | 388 | 48 | Sí |
| * Relación de Na_{2}CO_{3} a 2-aminotetralina como material de partida |
Claims (26)
1. Procedimiento para la preparación de un
compuesto ópticamente activo o de un compuesto racémico de la
siguiente fórmula general:
en donde R_{1} es OA; R_{2} se elige del
grupo consistente en H y OA; A es H o se elige del grupo
consistente en radicales alquilo de cadena lineal o ramificada que
tienen de 1 a 3 átomos de
carbono,
--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--R_{5},
\hskip0,5cm--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{\uelm{O}{}}}--NHR_{5},
\hskip0,5cm--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{\uelm{O}{}}}--N(R_{5})_{2}
\hskip0,5cmy
\hskip0,5cm--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{\uelm{O}{}}}--OR_{5}en donde R_{5} se elige del grupo consistente
en alquilo C_{1}-C_{20}, arilo
C_{6}-C_{10} y arilalquilo
C_{7}-C_{20}; R_{3} se elige del grupo
consistente en alcoxi, cicloalcoxi, fenilo opcionalmente
substituido, 3-piridilo,
4-piridilo,
en donde X es S, O o NH; R_{4} es una cadena
alquilo sin ramificar que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; y n es
un entero de 1 a 5, en donde el procedimiento comprende hacer
reaccionar una 2-aminotetralina de
fórmula:
en donde R_{1}, R_{2} y R_{4} se definen
como anteriormente, con un reactante de
fórmula:
Z-(CH_{2})_{n}-R_{3}
en donde R_{3} y n se definen como
anteriormente y Z es un grupo saliente, en presencia de una base,
en donde la base se elige del grupo consistente en carbonatos y
bicarbonatos de metales alcalinos, y en donde la cantidad de la
base es menor de un exceso molar de 1,9 veces con respecto a la
cantidad de la
2-aminotetralina.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde la cantidad de la base se encuentra en una relación molar de
0,2 a 1,8 con respecto a la 2-aminotetralina.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en
donde la cantidad de la base se encuentra en una relación molar de
0,2 a 1,5 con respecto a la 2-aminotetralina.
\newpage
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en
donde la cantidad de la base se encuentra en una relación molar de
0,3 a 1,3 con respecto a la 2-aminotetralina.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en
donde la cantidad de la base se encuentra en una relación molar de
0,3 a 1 con respecto a la 2-aminotetralina.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en
donde la cantidad de la base se encuentra en una relación molar de
0,4 a 0,8 con respecto a la 2- aminotetralina.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en
donde la cantidad de la base se encuentra en una relación molar de
0,4 a 0,7 con respecto a la 2- aminotetralina.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en
donde la cantidad de la base se encuentra en una relación molar de
0,6 con respecto a la 2-aminotetralina.
9. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde carbonato del metal alcalino es carbonato sódico.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el bicarbonato del metal alcalino es bicarbonato sódico.
11. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde R_{3} se elige el grupo consistente en alcoxi, fenilo y
tienilo.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en
donde el alcoxi se elige del grupo consistente en etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, isobutoxi y
terc-butoxi.
13. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el reactante es 2-(2-tienil)etanol
bencenosulfonato o 2-(2-tienil)etanol
toluenosulfonato.
14. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en donde A es H y R_{2} es H.
15. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el material de partida de 2-aminotetralina es
(-)-5-hidroxi-2-N-propilaminotetralina.
16. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el producto preparado es
(-)-5-hidroxi-2-[N-n-propil-N-2-(2-tienil)etilamino]tetralina.
17. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde A es H, CH_{3} o
-C(O)-R_{5}.
18. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde A es H.
19. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde R_{5} se elige del grupo consistente en alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo
C_{6}-C_{10} y arilalquilo
C_{7}-C_{12}.
20. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde R_{5} se elige del grupo consistente en fenilo, metilo,
terc-butilo, metilfenilo,
o-metoxifenilo, m-metoxifenilo y
p-metoxifenilo.
21. Procedimiento según la reivindicación 11, en
donde el tienilo se elige del grupo consistente
2-tienilo y 3-tienilo.
22. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde R_{2} es H y n es un entero de 1 a 3.
23. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde Z se elige del grupo consistente en cloro, bromo, yodo,
alquilsulfoniloxi y arilsulfoniloxi.
24. Procedimiento según la reivindicación 23, en
donde el alquilsulfoniloxi es trifluormetilsulfoniloxi.
25. Procedimiento según la reivindicación 23, en
donde el arilsulfoniloxi es bencenosulfoniloxi o
toluenosulfoniloxi.
26. Procedimiento según la reivindicación 16, en
donde la cantidad de base se encuentra en una reacción molar de 0,4
a 0,8 con respecto a la cantidad de
2-amonotetralina.
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